„Pay for Performance”-Programm für Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung: Innovatives oder unseriöses Angebot?

Bevacizumab (Avastin^®), ein humanisierter, gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichteter monoklonaler Antikörper, wurde nach seiner Zulassung in Kombination mit Zytostatika oder Zytokinen für die Erstlinientherapie verschiedener fortgeschrittener solider Tumore vom Hersteller Roche Pharma AG rasch als „Pan-Tumor-Medikament” angepriesen. Inzwischen hat dieser Antikörper vermutlich den Zenit der weltweit Milliarden-hohen Umsätze (in den USA 2009: 3,0 Mrd. US$; 1; weltweit 2010: 5,1 Mrd. €; 2) überschritten. Er wird seine Rolle als führender Blockbuster unter den onkologischen Arzneimitteln aufgrund der eher enttäuschenden Ergebnisse zur Wirksamkeit bzw. Sicherheit in klinischen Studien sowohl bei Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen als auch in der adjuvanten Therapie einbüßen (3-8).

Bereits im Jahr 2008 hatte Roche in Deutschland im Rahmen einer auch unter Onkologen umstrittenen Indikationsausweitung für Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel (Taxol^® u.a., Generika) zur Erstlinientherapie von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eine „Cost-Sharing-Initiative” in Form einer nicht-interventionellen Studie gestartet. Sie wurde von uns ebenso wie von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sehr kritisch bewertet (9, 10). Aktuelle Studienergebnisse beim metastasierten Mammakarzinom konnten das Ausmaß der bisher angenommenen positiven Effekte auf das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht bestätigen und sprechen für ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bevacizumab (3, 11, 12). Ein Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat deshalb am 29. Juni 2011 einstimmig empfohlen, die Zulassung von Bevacizumab für diese Indikation zu widerrufen (11).

Aktuell wurde jetzt von Roche bei Krankenkassen sowie bei der Verwaltungsleitung und Apothekern in Krankenhäusern für ein „Pay for Performance” (P₄P)-Modell für Avastin^® geworben (13). Was verbirgt sich hinter diesem P₄P-Modell? Im Unterschied zu den heute häufig vereinbarten Rabattverträgen im Generikasektor werden Direktverträge, z.B. in Form von „Cost-Sharing-Initiativen” bzw. „Risk-Share-Verträgen”, „P₄P”-, „Pay-for-Care” (P₄C)- und Mehrwertverträgen, eher selten abgeschlossen. Wesentliche Voraussetzung für die Sicherung der Qualität derartiger Vertragskonzepte ist eine medizinisch fundierte Begründung unter Rückgriff auf Ergebnisse der Evidenz-basierten Medizin und ggf. der Versorgungsforschung. Unterschieden wird zwischen input-, prozess- und outcomeorientierten Vertragsmodellen. Während sich inputorientierte Vertragsmodelle (z.B. Rabattverträge und „Cost-Sharing-Initiativen”) auf das Produkt (Arzneimittel oder Medizinprodukt) und prozessorientierte (z.B. P₄P) auch auf flankierende supportive, die onkologische Behandlung optimierende Maßnahmen konzentrieren, werden outcomeorientierte Vertragsmodelle (z.B. „Risk-Sharing-”, P₄C- und Mehrwertverträge) vor allem dann abgeschlossen, wenn auf Seiten der Krankenkassen Zweifel an der tatsächlichen Wirksamkeit oder Überlegenheit eines neu zugelassenen Arzneimittels bestehen und eine Preisreduktion bei Misserfolg der Behandlung erzielt werden soll (14).

Das von Roche kürzlich Krankenhäusern und Krankenkassen angebotene P₄P-Modell für Bevacizumab erstreckt sich auf die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen (vgl. 18), Mamma- und nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen mit Standardchemotherapie und zusätzlicher Gabe von Bevacizumab bzw. Kombination von Bevacizumab mit Interferon alfa-2a beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (vgl. 19). Begründet wird das P₄P-Modell für Bevacizumab in einer Stellungnahme von Roche damit, dass für Bevacizumab in den genannten Indikationen erhebliche Therapiekosten anfallen, obwohl im Versorgungsalltag die volle Wirkung des Arzneimittels mitunter nicht erreicht werden kann und dann aus der Gabe von Bevacizumab letztlich kein signifikant wahrnehmbarer patientenindividueller Nutzen resultiert (13). Laut Roche soll durch dieses „innovative Angebot” Verantwortung für einen patientenindividuellen Nutzen von Bevacizumab übernommen werden. Angeboten wird eine Rückerstattung der Kosten für die Gabe von Bevacizumab bei Fortschreiten der Krebserkrankung, wobei als Bezugsgröße für die Indikationen kolorektale, Mamma- und Nierenzellkarzinome der Zeitraum von fünf Monaten und für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom der Zeitraum bis zum Ende des dritten Monats nach Beginn der Behandlung mit Bevacizumab gilt. Für Patienten, die erheblich von der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab profitieren und deren Krankheit längere Zeit keinen Progress zeigt, wird die innerhalb eines Jahres applizierte und 10 g überschreitende Menge ebenfalls von Roche zurückerstattet. Anders als ein klassisches P₄P-Vertragsmodell, dass sich auf die Erfüllung von Vorgaben zur medizinischen oder versorgungsspezifischen Prozessqualität bezieht, handelt es sich bei diesem Angebot eher um die Kombination einer „Cost-Sharing-Initiative” mit einem „Risk-Share-Vertrag”. Dabei werden jedoch klinische, bildgebende oder Laborparameter, an denen der Erfolg der Therapie gemessen werden soll, nicht eindeutig definiert und Faktoren, die das Ansprechen auf Bevacizumab plus Chemotherapie beeinflussen können (z.B. prognostische Faktoren, Art der Chemotherapie, Komedikation, patientenspezifische Charakteristika) nicht adäquat berücksichtigt. Als Grundlage der Kostenerstattung soll eine kurzgefasste, einseitige, retrospektive Dokumentation der Behandlung dienen, die vom behandelnden Arzt im stationären oder ambulanten Bereich des Krankenhauses bzw. in der Praxis ausgefüllt werden soll. Parallel mit diesem Angebot wurde Krankenhäusern und Krankenkassen ein im Auftrag von Roche erstattetes Gutachten der Rechtsanwälte Dierks + Bohle (Berlin) zugesandt, dass zu der Einschätzung kam, dass „die im Rahmen der P₄P-Kooperation rückerstatteten Kosten des Arzneimittels Avastin^® sowohl im Rahmen der stationären als auch der ambulanten Versorgung beim Krankenhaus verbleiben und nicht an die Krankenkassen durchgereicht werden müssen” (15). Es überrascht nicht, dass sich Krankenkassen dieser juristischen Einschätzung nicht anschließen können, sondern im Gegenteil in dem vom Roche angebotenen P₄P-Vertrag ein gesetzwidriges Vorgehen sehen, dass eindeutig gegen Paragraphen im Sozialgesetzbuch fünftes Buch (SGB V) und im Krankenhausfinanzierungsgesetz (KHG) verstößt (16).

Das Angebot einer P₄P-Kooperation muss im Zusammenhang mit kritischen Artikeln, die auf mehr Fragen als Antworten zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei Krebserkrankungen hinweisen, und mit negativen Studienergebnissen, z.B. bei Magen-, Pankreas- und Prostatakarzinom gesehen werden (4-6, 11, 17). Die für die verschiedenen Indikationen von Bevacizumab im Rahmen der Zulassung durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) der Phase III haben nur für das kolorektale Karzinom eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens um 4,7 Monate ergeben (4). Bei den anderen Indikationen wurde lediglich eine Verlängerung des PFS, einem weiterhin umstrittenen und für Patienten mitunter irrelevanten Surrogatendpunkt (4, 11), je nach RCT um 0,4 bis maximal 5,9 Monate gezeigt (4). Ein Ansprechen auf die zusätzliche Gabe von Bevacizumab fand sich in der Regel bei deutlich weniger als 50% der behandelten Patienten. Ein Biomarker, mit dessen Hilfe die von der Therapie profitierenden Patienten bereits vor Behandlungsbeginn identifiziert werden können, steht für Bevacizumab nicht zur Verfügung. Darüber hinaus haben Metaanalysen auf schwerwiegende, z.T. sogar tödlich verlaufene unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Bevacizumab hingewiesen, wie Bluthochdruck, Hämorrhagien, thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Perforationen im Gastrointestinaltrakt (7, 8, vgl. auch 20).

Fazit: Das von Roche angebotene P₄P-Modell für die Verordnung von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie bzw. Zytokinen bei verschiedenen soliden Tumoren halten wir für unseriös, da es falsche (finanzielle) Anreize setzt, Mengen- und evtl. auch Indikationsausweitungen, zumindest in Krankenhäusern, fördert und keine der dringend benötigten wissenschaftlichen Erkenntnisse zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen ergibt. Anstelle derartiger, in erster Linie am Umsatz orientierten Angebote sind kontrollierte klinische Studien und Register erforderlich, die einen Zusatznutzen von Bevacizumab für Patienten überzeugend belegen und Biomarker für den gezielten klinischen Einsatz identifizieren (6, 11, 17).

Literatur

1. Aggarwal, S.: Nat.Rev. Drug Discov. 2010, 9, 427.
2. Scrip 2011, Nr. 3534, 8.
3. D’Agostino, R.B.: N.Engl. J. Med. 2011, 365, e2.
4. Ocaña, A., et al.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,254.
5. Hayes, D.F.: JAMA2011, 305, 506.
6. Hensley, M.L.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,1230.
7. Ranpura, V., et al.: JAMA2011, 305, 487 . Erratum: JAMA 2011, 305,2294.
8. Hapani, S., et al.:Lancet Oncol. 2009, 10, 559.
9. AMB 2008, 42,57.
10. Ludwig, W.-D., und Walter, S.: Vertragsstrategien ausSicht der Ärzteschaft. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.): Handbuch Direktverträge.Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 109.
11. Jones, A., und Ellis, P.: BMJ 2011, 343, d4946.
12. http://www.pei.de/…  
13. Roche Pharma AG: „Pay for Performance”-Vereinbarungzwischen dem Krankenhaus/Träger der Krankenhausapotheke und Roche Pharma AG(undatiert).
14. Ecker, T., und Preuß, K.-J.: Klassifikation undCharakterisierung der Vertragsarten. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.) HandbuchDirektverträge. Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 27.
15. DIERKS + BOHLE: Gutachten zum „Verbleib derRückerstattungsbeträge im Rahmen der Kooperation „Pay for Performance” mitKrankenhäusern”, Berlin, 07. Juli 2011.
16. Heeke, A.: AOK Nordwest, persönliche Mitteilung, 21.Oktober 2011.
17. Burstein, H.J.: J. Clin.Oncol. 2011, 29, 1232.
18. AMB 2005, 39, 01 und AMB2007, 41, 01.
19. AMB 2009, 43,17.
20. AMB 2006, 40, 38b.

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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„Pay for Performance”-Programm für Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung: Innovatives oder unseriöses Angebot?

Bevacizumab (Avastin^®), ein humanisierter, gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichteter monoklonaler Antikörper, wurde nach seiner Zulassung in Kombination mit Zytostatika oder Zytokinen für die Erstlinientherapie verschiedener fortgeschrittener solider Tumore vom Hersteller Roche Pharma AG rasch als „Pan-Tumor-Medikament” angepriesen. Inzwischen hat dieser Antikörper vermutlich den Zenit der weltweit Milliarden-hohen Umsätze (in den USA 2009: 3,0 Mrd. US$; 1; weltweit 2010: 5,1 Mrd. €; 2) überschritten. Er wird seine Rolle als führender Blockbuster unter den onkologischen Arzneimitteln aufgrund der eher enttäuschenden Ergebnisse zur Wirksamkeit bzw. Sicherheit in klinischen Studien sowohl bei Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen als auch in der adjuvanten Therapie einbüßen (3-8).

Bereits im Jahr 2008 hatte Roche in Deutschland im Rahmen einer auch unter Onkologen umstrittenen Indikationsausweitung für Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel (Taxol^® u.a., Generika) zur Erstlinientherapie von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eine „Cost-Sharing-Initiative” in Form einer nicht-interventionellen Studie gestartet. Sie wurde von uns ebenso wie von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sehr kritisch bewertet (9, 10). Aktuelle Studienergebnisse beim metastasierten Mammakarzinom konnten das Ausmaß der bisher angenommenen positiven Effekte auf das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht bestätigen und sprechen für ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bevacizumab (3, 11, 12). Ein Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat deshalb am 29. Juni 2011 einstimmig empfohlen, die Zulassung von Bevacizumab für diese Indikation zu widerrufen (11).

Aktuell wurde jetzt von Roche bei Krankenkassen sowie bei der Verwaltungsleitung und Apothekern in Krankenhäusern für ein „Pay for Performance” (P₄P)-Modell für Avastin^®geworben (13). Was verbirgt sich hinter diesem P₄P-Modell? Im Unterschied zu den heute häufig vereinbarten Rabattverträgen im Generikasektor werden Direktverträge, z.B. in Form von „Cost-Sharing-Initiativen” bzw. „Risk-Share-Verträgen”, „P₄P”-, „Pay-for-Care” (P₄C)- und Mehrwertverträgen, eher selten abgeschlossen. Wesentliche Voraussetzung für die Sicherung der Qualität derartiger Vertragskonzepte ist eine medizinisch fundierte Begründung unter Rückgriff auf Ergebnisse der Evidenz-basierten Medizin und ggf. der Versorgungsforschung. Unterschieden wird zwischen input-, prozess- und outcomeorientierten Vertragsmodellen. Während sich inputorientierte Vertragsmodelle (z.B. Rabattverträge und „Cost-Sharing-Initiativen”) auf das Produkt (Arzneimittel oder Medizinprodukt) und prozessorientierte (z.B. P₄P) auch auf flankierende supportive, die onkologische Behandlung optimierende Maßnahmen konzentrieren, werden outcomeorientierte Vertragsmodelle (z.B. „Risk-Sharing-”, P₄C- und Mehrwertverträge) vor allem dann abgeschlossen, wenn auf Seiten der Krankenkassen Zweifel an der tatsächlichen Wirksamkeit oder Überlegenheit eines neu zugelassenen Arzneimittels bestehen und eine Preisreduktion bei Misserfolg der Behandlung erzielt werden soll (14).

Das von Roche kürzlich Krankenhäusern und Krankenkassen angebotene P₄P-Modell für Bevacizumab erstreckt sich auf die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen (vgl. 18), Mamma- und nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen mit Standardchemotherapie und zusätzlicher Gabe von Bevacizumab bzw. Kombination von Bevacizumab mit Interferon alfa-2a beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (vgl. 19). Begründet wird das P₄P-Modell für Bevacizumab in einer Stellungnahme von Roche damit, dass für Bevacizumab in den genannten Indikationen erhebliche Therapiekosten anfallen, obwohl im Versorgungsalltag die volle Wirkung des Arzneimittels mitunter nicht erreicht werden kann und dann aus der Gabe von Bevacizumab letztlich kein signifikant wahrnehmbarer patientenindividueller Nutzen resultiert (13). Laut Roche soll durch dieses „innovative Angebot” Verantwortung für einen patientenindividuellen Nutzen von Bevacizumab übernommen werden. Angeboten wird eine Rückerstattung der Kosten für die Gabe von Bevacizumab bei Fortschreiten der Krebserkrankung, wobei als Bezugsgröße für die Indikationen kolorektale, Mamma- und Nierenzellkarzinome der Zeitraum von fünf Monaten und für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom der Zeitraum bis zum Ende des dritten Monats nach Beginn der Behandlung mit Bevacizumab gilt. Für Patienten, die erheblich von der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab profitieren und deren Krankheit längere Zeit keinen Progress zeigt, wird die innerhalb eines Jahres applizierte und 10 g überschreitende Menge ebenfalls von Roche zurückerstattet. Anders als ein klassisches P₄P-Vertragsmodell, dass sich auf die Erfüllung von Vorgaben zur medizinischen oder versorgungsspezifischen Prozessqualität bezieht, handelt es sich bei diesem Angebot eher um die Kombination einer „Cost-Sharing-Initiative” mit einem „Risk-Share-Vertrag”. Dabei werden jedoch klinische, bildgebende oder Laborparameter, an denen der Erfolg der Therapie gemessen werden soll, nicht eindeutig definiert und Faktoren, die das Ansprechen auf Bevacizumab plus Chemotherapie beeinflussen können (z.B. prognostische Faktoren, Art der Chemotherapie, Komedikation, patientenspezifische Charakteristika) nicht adäquat berücksichtigt. Als Grundlage der Kostenerstattung soll eine kurzgefasste, einseitige, retrospektive Dokumentation der Behandlung dienen, die vom behandelnden Arzt im stationären oder ambulanten Bereich des Krankenhauses bzw. in der Praxis ausgefüllt werden soll. Parallel mit diesem Angebot wurde Krankenhäusern und Krankenkassen ein im Auftrag von Roche erstattetes Gutachten der Rechtsanwälte Dierks + Bohle (Berlin) zugesandt, dass zu der Einschätzung kam, dass „die im Rahmen der P₄P-Kooperation rückerstatteten Kosten des Arzneimittels Avastin^® sowohl im Rahmen der stationären als auch der ambulanten Versorgung beim Krankenhaus verbleiben und nicht an die Krankenkassen durchgereicht werden müssen” (15). Es überrascht nicht, dass sich Krankenkassen dieser juristischen Einschätzung nicht anschließen können, sondern im Gegenteil in dem vom Roche angebotenen P₄P-Vertrag ein gesetzwidriges Vorgehen sehen, dass eindeutig gegen Paragraphen im Sozialgesetzbuch fünftes Buch (SGB V) und im Krankenhausfinanzierungsgesetz (KHG) verstößt (16).

Das Angebot einer P₄P-Kooperation muss im Zusammenhang mit kritischen Artikeln, die auf mehr Fragen als Antworten zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei Krebserkrankungen hinweisen, und mit negativen Studienergebnissen, z.B. bei Magen-, Pankreas- und Prostatakarzinom gesehen werden (4-6, 11, 17). Die für die verschiedenen Indikationen von Bevacizumab im Rahmen der Zulassung durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) der Phase III haben nur für das kolorektale Karzinom eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens um 4,7 Monate ergeben (4). Bei den anderen Indikationen wurde lediglich eine Verlängerung des PFS, einem weiterhin umstrittenen und für Patienten mitunter irrelevanten Surrogatendpunkt (4, 11), je nach RCT um 0,4 bis maximal 5,9 Monate gezeigt (4). Ein Ansprechen auf die zusätzliche Gabe von Bevacizumab fand sich in der Regel bei deutlich weniger als 50% der behandelten Patienten. Ein Biomarker, mit dessen Hilfe die von der Therapie profitierenden Patienten bereits vor Behandlungsbeginn identifiziert werden können, steht für Bevacizumab nicht zur Verfügung. Darüber hinaus haben Metaanalysen auf schwerwiegende, z.T. sogar tödlich verlaufene unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Bevacizumab hingewiesen, wie Bluthochdruck, Hämorrhagien, thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Perforationen im Gastrointestinaltrakt (7, 8, vgl. auch 20).

Fazit: Das von Roche angebotene P₄P-Modell für die Verordnung von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie bzw. Zytokinen bei verschiedenen soliden Tumoren halten wir für unseriös, da es falsche (finanzielle) Anreize setzt, Mengen- und evtl. auch Indikationsausweitungen, zumindest in Krankenhäusern, fördert und keine der dringend benötigten wissenschaftlichen Erkenntnisse zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen ergibt. Anstelle derartiger, in erster Linie am Umsatz orientierten Angebote sind kontrollierte klinische Studien und Register erforderlich, die einen Zusatznutzen von Bevacizumab für Patienten überzeugend belegen und Biomarker für den gezielten klinischen Einsatz identifizieren (6, 11, 17).

Literatur

1. Aggarwal, S.: Nat.Rev. Drug Discov. 2010, 9, 427. 
2. Scrip 2011, Nr. 3534, 8. 
3. D’Agostino, R.B.: N.Engl. J. Med. 2011, 365, e2. 
4. Ocaña, A., et al.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,254. 
5. Hayes, D.F.: JAMA2011, 305, 506. 
6. Hensley, M.L.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,1230. 
7. Ranpura, V., et al.: JAMA2011, 305, 487  . Erratum: JAMA 2011, 305,2294.
8. Hapani, S., et al.:Lancet Oncol. 2009, 10, 559. 
9. AMB 2008, 42,57. 
10. Ludwig, W.-D., und Walter, S.: Vertragsstrategien ausSicht der Ärzteschaft. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.): Handbuch Direktverträge.Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 109.
11. Jones, A., und Ellis, P.: BMJ 2011, 343, d4946. 
12. http://www.pei.de/…  
13. Roche Pharma AG: „Pay for Performance”-Vereinbarungzwischen dem Krankenhaus/Träger der Krankenhausapotheke und Roche Pharma AG(undatiert).
14. Ecker, T., und Preuß, K.-J.: Klassifikation undCharakterisierung der Vertragsarten. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.) HandbuchDirektverträge. Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 27.
15. DIERKS + BOHLE: Gutachten zum „Verbleib derRückerstattungsbeträge im Rahmen der Kooperation „Pay for Performance” mitKrankenhäusern”, Berlin, 07. Juli 2011.
16. Heeke, A.: AOK Nordwest, persönliche Mitteilung, 21.Oktober 2011.
17. Burstein, H.J.: J. Clin.Oncol. 2011, 29, 1232. 
18. AMB 2005, 39, 01  und AMB2007, 41, 01. 
19. AMB 2009, 43,17. 
20. AMB 2006, 40, 38b. 

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Arzneimittel, Bevacizumab, Bronchialkarzinom, Brustkrebs, Cost-Sharing-Initiativen, Kliniken, Kolonkarzinom, Krankenhaus, Krankenhäuser, Krankenkassen, Mammakarzinom,
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Antwort: >> Die zitierte Arbeit war ein Meilenstein der Pharmakovigilanz in Deutschland. Nach wie vor sind aber unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) ein häufig verkannter Grund für Symptome, die zur Aufnahme ins Krankenhaus führen. Die Medikamente, die am häufigsten dafür verantwortlich sind, sind vielleicht andere. In Deutschland waren es damals Digitalis-Präparate, heute sind es Antikoagulanzien und Thrombozyten-Aggregationshemmer. Die Arbeit von Schneeweis, S., et al., die wir zitiert haben (Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002, 58, 285), konnte jetzt die Häufigkeit der UAW auf die Zahl der Verordnungen beziehen und auch die Kosten der Krankenhausbehandlungen darstellen. Das Anliegen solcher Veröffentlichungen früher und heute ist aber tatsächlich gleich geblieben: Die Kollegen sollen immer wieder sensibilisiert werden, UAW zu erkennen und zu melden, und sie sollen damit das Risiko einer Pharmakotherapie dokumentieren. <<

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Aus Australien und den USA gibt es ähnliche Zahlen. In Australien waren 2,4-3,6% der Krankenhausaufnahmen durch UAW bedingt. Auch hier war die Häufigkeit altersabhängig. Die ”gefährlichsten” Medikamentengruppen waren in absteigender Reihenfolge: Zytostatika, kardiovaskulär wirksame Substanzen, Antihypertensiva, Antikoagulanzien und nicht-steroidale Antirheumatika (2).

Die amerikanischen Zahlen sind erstaunlich ähnlich (3): 6,7% ernster UAW wurden im Krankenhaus gezählt. Bei dieser Aufstellung sind nicht nur die Patienten berücksichtigt, die wegen UAW aufgenommen wurden, sondern auch diejenigen, die UAW bei einer Therapie im Krankenhaus hatten. Nicht gezählt wurden UAW, die durch falsche Medikamentenausgabe oder durch bewußt oder unbewußt fehlerhafte Medikamenteneinnahme ausgelöst waren, und solche, die nicht wahrscheinlich, sondern nur möglicherweise als UAW angesehen werden konnten. Die Letalität war hier 0,3%. Die Autoren berechneten daraus, daß im Jahr 1994 in den USA 106000 Menschen an UAW gestorben sind. Es handelt sich hierbei um die vierthäufigste Todesursache in den USA.

UAW im Krankenhaus sind häufig. Man tut gut daran, bei allen unklaren Befunden an diese pathogenetische Möglichkeit zu denken und sie, wenn möglich, auszuschließen. Das wirkliche Risiko der Therapie wird durch die Häufigkeit bei Krankenhauspatienten aber nicht richtig abgebildet. Es werden ja nur die Patienten gezählt, die ins Krankenhaus kommen, nicht diejenigen, deren UAW nicht bedrohlich genug sind oder die außerhalb des Krankenhauses sterben. Der Neurochirurg z.B. überschätzt die Gefährlichkeit der Antikoagulation, denn ein hoher prozentualer Anteil der Hirnblutungen, die er sieht, hat sich bei antikoagulierten Patienten ereignet. Der Gastroenterologe überschätzt die Gefährlichkeit von Azetylsalizylsäure aus dem selben Grunde. Um das Risiko einer Therapie richtig zu erkennen, muß die Rate der UAW auf die Anzahl der insgesamt behandelten Patienten bezogen werden.

Solche Zahlen wurden jetzt aus Deutschland vorgelegt (4). Prospektiv wurden in Jena und Rostock systematisch alle Notfallaufnahmen in der Inneren Medizin oder Notfallmedizin von klinischen Pharmakologen analysiert. Solche, bei denen UAW sicher oder wahrscheinlich der Aufnahmegrund waren, wurden gezählt. Bei unklaren Fällen wurde eine von der Mehrheit getragene Entscheidung getroffen.

Mit einem sehr aufwendigen System wurde die Einwohnerzahl definiert, die von dem entsprechenden Krankenhaus versorgt wurde. Von den Krankenkassen konnten die Verordnungszahlen für diese Bevölkerungsgruppe beigezogen werden. Auf diese Weise war es möglich, die Inzidenz nicht nur auf die Patientenzahl im Krankenhaus zu beziehen – wie in den oben zitierten Studien – sondern auch auf die Zahl der insgesamt behandelten Patienten. Damit kann erstmals die Gefährlichkeit von Medikamenten in der täglichen Praxis quantitativ benannt werden. Natürlich sind diese Zahlen zuverlässiger als die durch Spontanerfassung ermittelten. So werden z.B. UAW von Medikamenten, die schon lange auf dem Markt sind, im System der Spontanerfassung zu selten gemeldet.

In Rostock und Jena war die Inzidenz der UAW im Krankenhaus 2,4% (Letalität bei diesen UAW: 1,7%) und damit im Bereich der internationalen Zahlen. Auch hier war die Rate der UAW deutlich altersabhängig. Die häufigsten Verursacher waren Phenprocoumon, Thrombozytenaggregationshemmer, Analgetika und Antirheumatika, kardiovaskulär wirksame Medikamente sowie Antidiabetika. Im einzelnen waren die Häufigkeiten bezogen auf 10000 behandelte Patienten wie folgt: Antithrombotika 30, orale Antidiabetika 5, Insulin 10-15, nichtsteroidale Antirheumatika etwa 6, kardiovaskuläre Medikamente um 5. Die Sensitivität des Systems zeigte sich dadurch, daß ein Anstieg der Rate von Digitalisintoxikationen von 1997-1999 von 2 pro 10000 auf 15 pro 10000 registriert werden konnte. Der Hauptlieferant von Digitoxin hatte den Herstellungsprozeß des Arzneimittels geändert.

Die mittlere Liegezeit der wegen UAW aufgenommenen Patienten war 14 Tage. Für die Krankenhausbehandlung fallen daher Kosten von im Mittel 3700 Euro/Patient an, in der untersuchten Region also 4 Mio. Euro für den Untersuchungszeitraum von 30 Monaten. Daraus errechnen sich 400 Mio. Euro pro Jahr in Deutschland, wenn man davon ausgeht, daß 4,5 Mio. Menschen in Abteilungen für Innere Medizin behandelt werden. Es lohnt sich also durchaus, auch unter Kostengesichtspunkten, auf diese oft vermeidbare Krankheitsursache vermehrt und systematisch zu achten.

Spontanerfassungssysteme können Signale aufnehmen, die vor allem bei neu zugelassenen Medikamenten auf mögliche UAW hinweisen, die in den Zulassungsstudien in ihrer Bedeutung übersehen worden sind. Häufigkeiten der UAW können sie nicht beschreiben Dazu werden große, randomisierte Studien oder aufwendige Register benötigt, wie dieses in Rostock und Jena. Es wurde zu Recht unterstützt vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, der Deutschen Forschungsgemeinschaft und der Harvard University School of Public Health. Eine beispielhafte Sponsorengruppe! Pharmokovigilanz muß von unabhängigen, staatlichen Forschungsinstituten unterstützt werden. Drittmittel von der Industrie wird man nicht erwarten können wie übrigens auch nicht für andere industriefernere Therapierichtungen (z.B. Diätetik, Gymnastik, Sportmedizin).

Literatur

1. Pouyanne, P., et al.: Brit. Med. J. 2000, 320, 1036.
2. Roughead, E.E., et al.: Med. J. Aust. 1998, 168, 405.
3. Lazarou, J., et al.: JAMA 1998, 279, 1200.
4. Schneeweiss, S., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002, 58, 285.

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