Jede 200. Schwangere leidet unter Epilepsie bzw. wird mit Antiepileptika behandelt. Verschiedene Aspekte sind in diesem Zusammenhang wichtig:

· Alle klassischen Antiepileptika haben ein embryotoxisches Potential.

· Ursprünglich wurde auch der Epilepsie selbst eine teratogene Wirkung zugeschrieben. Dies konnte jedoch weder für die Grunderkrankung noch für einzelne Krampfanfälle bestätigt werden.

· Sexualhormone können bei entsprechender Disposition krampffördernd (Östrogene) oder antikonvulsiv (Gestagene) wirken. Dies spielt z.B. bei zyklusabhängigen Krampfanfällen eine Rolle.

· Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Topiramat können über die Induktion des Zytochrom-P450-Enzymsystems zum Versagen oraler Kontrazeptiva (OK) und damit zu unerwünschten Schwangerschaften führen.

· Epilepsie und Antiepileptika können die Fertilität herabsetzen. Beispielsweise wird das mit anovulatorisch bedingter Fertilitätsminderung einhergehende polyzystische Ovar-Syndrom im Zusammenhang mit einer Temporallappen-Epilepsie und mit Valproat-Therapie diskutiert.

· Während der Schwangerschaft können häufiger Anfälle auftreten, weil der Wirkspiegel von Antiepileptika u.a. durch schlechtere Compliance und erhöhte Clearance sinkt.

Die wichtigsten Antiepileptika-assoziierten großen Fehlbildungen sind:

· Herzfehler (Häufigkeit 1,8%; 35),

· Lippen- und Gaumenspalten (Häufigkeit 1,7%; 35),

· Harnwegsanomalien, insbesondere Hypospadien,

· Skelettanomalien, z.B. Klumpfuß,

· Neuralrohrdefekte (Häufigkeit 1%-2% bei Carbamazepin und Valproat).

Zu den kleinen Anomalien bzw. Dysmorphien, dem sogenannten fetalen Antiepileptika-Syndrom, gehören:

· Mittelgesichtshypoplasie (kurze Nase, tiefliegender, breiter Nasenrücken bzw. Hypertelorismus, Epikanthus, lange Oberlippe),

· Auffälligkeiten der distalen Phalangen (kleine Nägel, kurze Finger-Endglieder, fingerähnlicher Daumen),

· Wachstumsrückstand,

· Mikrozephalie (insbesondere bei Phenytoin und Kombinationstherapie),

· Mentale Entwicklungsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten sowie Hinweise auf Autismus-artige Symptome bei Valproinsäure.

Mentale Entwicklungsstörungen scheinen eher bei Kindern mit Mittelgesichtshypoplasie vorzukommen; die Angaben zur Häufigkeit bewegen sich im zweistelligen Prozentbereich (11, 24, 27, 28).

Als teratogene Mechanismen der klassischen Antiepileptika werden u.a. diskutiert:

· Folsäure-Antagonismus (z.B. 10),

· Mangel des für die Verstoffwechslung notwendigen Enzyms Epoxidhydrolase (29, 30),

· Hypoxie mit darauf folgender Reoxygenierung (3),

· Mangel an genetisch determinierter Expression von Retinsäure-Rezeptoren (8).

Zuerst wurden von Phenytoin Details zum Schädigungsmechanismus beschrieben: Zytochrom-P450-Enzyme metabolisieren Phenytoin zu reaktiven Arenoxiden, die sich im Embryo mit DNA oder Proteinen verknüpfen (39). Tierexperimentell konnte gezeigt werden, daß eine Phenytoin-Exposition die mRNA-Expression mehrerer Wachstumsfaktoren (z.B. TGFbeta, NT3 und WNT1) herabsetzt (26). Dass nur ein Teil der exponierten Kinder die typischen Anomalien zeigt, lässt sich wahrscheinlich mit dem disponierenden, genetisch determinierten Mangel an Epoxidhydrolase bei der Mutter und beim Embryo erklären, einem Enzym, das entwicklungstoxische Arenoxid-Metaboliten entgiftet. Dieses „eco-genetische” Zusammenspiel konnte schon vor über 20 Jahren am Beispiel eines dizygoten Zwillingpaares gezeigt werden: ein Zwilling war gesund, der andere zeigte die typischen Phenytoinauffälligkeiten – trotz gleichen intrauterinen Milieus.

Valproinsäure: Kinder mit dem sogenannten Valproinsäure-Syndrom unterscheiden sich vom einleitend beschriebenen Antiepileptika-Syndrom u.a. durch die Schädelform mit schmaler Stirn und durch die sich überkreuzenden schmalen Finger und Zehen und hyperkonvexen Nägel (19). An großen Fehlbildungen sind vor allem Neuralrohrdefekte typisch (20-40fach erhöhtes Risiko) sowie präaxiale Extremitätendefekte (31). Auch eine Kraniosynostose wurde im Zusammenhang mit Valproinsäure diskutiert (37). In neueren Studien werden mentale Entwicklungseinschränkungen durch Valproinsäure beschrieben und Häufigkeiten bis 20% angegeben. Verhaltensauffälligkeiten wie Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivität und autistische Symptome werden auch von anderen Autoren beschrieben (24, 40). Übererregbarkeit und andere neurologische Auffälligkeiten korrelieren laut einer weiteren Untersuchung mit der Valproinsäure-Konzentration bei der Geburt (18). Von einigen Autoren werden eine Schwellendosis von 1000 mg/d und eine Schwellenkonzentration im Serum von 70 µg/ml postuliert, unter der das teratogene Risiko erheblich geringer sei (17).

Der Verschluß des Neuralrohrs um Woche 6 herum ist ein komplexer Vorgang, zu dem u.a. die ungestörte Einwirkung verschiedener Wachstumsfaktoren Voraussetzung ist.

Tierexperimentelle Ergebnisse zeigten, dass teratogene Konzentrationen der Valproinsäure artspezifische Veränderungen der Genexpression bewirken, die wichtig für die normale Embryonalentwicklung sind. Dies betrifft u.a. Zellzyklus- und Apoptose-Gene. Außerdem wurden Veränderungen an Wachstumsfaktor-Genen wie z.B. BDGF (brain-derived growth factor), NGF (nerve growth factor) und den entsprechenden Rezeptoren beobachtet. Diese durch Valproinsäure induzierten Veränderungen der Genexpression werden möglicherweise durch relativen Folsäuremangel begünstigt bzw. durch entsprechende Zufuhr vermieden.

Der postulierte Zusammenhang von Valproinsäure und Autismus wird unterstützt durch Beobachtungen, daß Allelvarianten des HoxA1-Gens bei autistischen Personen gefunden wurden (30) und Valproinsäure in der Lage ist, die Expression von HoxA1 beim Embryo zu verändern. Auch unter Thalidomid waren autistische Symptome vermehrt gesehen worden und zwar dann, wenn der Embryo zum Zeitpunkt des Neuralrohr-Schlusses exponiert war.

Carbamazepin: Das ursprünglich als Carbamazepin-Syndrom beschriebene Bild (15) ist nicht eindeutig vom eingangs beschriebenen Antiepileptika-Syndrom zu unterscheiden. Jedoch muss bei Carbamazepin mit einem 10-20fach erhöhten Risiko für Neuralrohr-Defekte, insbesondere Spina bifida, gerechnet werden, d.h. ein bis zwei von 100 exponierten Kindern sind betroffen. Außerdem wurden gehäuft Hypospadien und Mikrozephalie beschrieben. Die teratogene Wirksamkeit von Carbamazepin scheint assoziiert zu sein mit einer deutlich erniedrigten Aktivität des Enzyms Epoxidhydrolase. Andererseits diskutieren einzelne Autoren eine protektive Wirksamkeit von Folsäure hinsichtlich des erhöhten Risikos für Neuralrohr-Defekte (9). Diese konnte jedoch weder bei Carbamazepin noch Valproinsäure eindeutig belegt werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass Carbamazepin ähnlich wie Phenytoin einen Vitamin-K-Mangel mit resultierender Gerinnungsstörung beim Neugeborenen induzieren kann (12). Daher sollten Neugeborene zusätzlich zu den bei den Vorsorgeuntersuchungen üblichen Dosen in den ersten beiden Lebenswochen alle drei Tage 1 mg Vitamin K oral erhalten oder die erste Dosis direkt nach der Geburt i.m. zur verlässlicheren Resorption. Die Wirksamkeit einer Vitamin-K-Prophylaxe vor der Geburt bei der Mutter ist umstritten.

Phenobarbital und Primidon: In einer Gruppe von 46 Neugeborenen wurden bei 15% der Kinder auch für andere klassische Antiepileptika typische Gesichtsdysmorphien wie Epikanthus, Hypertelorismus, flache Nasenwurzel, aufwärtsgerichtete Nasenspitze etc. diagnostiziert (14). Außerdem hatten 24% der Kinder hypoplastische Fingernägel und drei von 16 nachuntersuchten Kindern Entwicklungsverzögerungen. Einige Untersucher betonen, daß Mischpräparate von Phenobarbital und Koffein das Fehlbildungsrisiko zusätzlich erhöhen (z.B. 33). Eine Störung des Steroid-, Vitamin-D- und Vitamin-K-Metabolismus wurde erörtert mit daraus resultierender Gerinnungsstörung und Blutungsneigung (12) sowie Hypokalziämie beim Neugeborenen. Andererseits wurde vermutet, daß eine unmittelbar präpartale Verabreichung, insbesondere bei Frühgeborenen, das Hirnblutungsrisiko senkt. Dies ließ sich aber nicht sicher belegen. Phenobarbital führt besonders in der Perinatalphase zu einer Aktivitätssteigerung der fetalen Leberenzyme. Das betrifft auch die glukuronidierenden Enzyme, die für Kopplung und Ausscheidung des Bilirubins verantwortlich sind. Wie bei Carbamazepin sollte das Neugeborene eine erweiterte Vitamin-K-Prophylaxe erhalten. Hyperirritabilität und Tremor können als Entzugssymptome in den Tagen nach der Geburt auftreten, wenn die Mütter in den letzten Monaten der Schwangerschaft täglich 60-300 mg Phenobarbital eingenommen haben. Zur Therapie mit Primidon in der Schwangerschaft liegen weit weniger dokumentierte Erfahrungen vor. Es sind jedoch ähnliche Effekte wie beim Phenobarbital zu erwarten.

Im Gegensatz zur langfristigen antikonvulsiven Anwendung sind Einzeldosen von Barbituraten (auch anderen als Phenobarbital) in (nicht zu empfehlenden) Schmerzmitteln oder im Rahmen einer Narkose wahrscheinlich nicht teratogen.

Phenytoin: Das teratogene Potential von Phenytoin ist seit 1964 bekannt (13). Ursprünglich wurden die im Zusammenhang mit Phenytoin beobachteten Anomalien als „fetales Hydantoin-Syndrom” bezeichnet (Übersicht bei 35). Nach heutiger Ansicht unterscheidet es sich jedoch nicht signifikant vom eingangs beschriebenen Antiepileptika-Syndrom. Einschränkungen der kognitiven Entwicklung wurden auch nach intrauteriner Phenytoin-Exposition gehäuft beobachtet (36, 38). Konflikte bei der späteren geschlechtsspezifischen Identitätsentwicklung werden an anderer Stelle diskutiert (5); sie sind jedoch bisher nicht von anderen Untersuchern bestätigt.

Einige Veröffentlichungen beschäftigten sich mit dem möglichen Risiko einer transplazentaren Karzinogenese durch Phenytoin. Zwölf pränatal exponierte Kinder mit neuroektodermalen Tumoren wurden beschrieben, sechs davon mit Neuroblastomen (Übersicht in 1). Die Fallzahlen sind jedoch zu klein, um einen kausalen Zusammenhang als wahrscheinlich anzunehmen.

Bei Neugeborenen kann es nach Phenytoin-Exposition ähnlich wie nach Barbituraten zu Gerinnungsstörungen durch Vitamin-K-Mangel kommen (Übersicht bei 1). Wie bei Carbamazepin beschrieben, sollte das Neugeborene eine erweiterte Vitamin-K-Prophylaxe erhalten.

Diazepam und Clonazepam: Frühere Veröffentlichungen haben ein erhöhtes Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten unter Diazepam beschrieben. Dies wurde von anderen Autoren nicht bestätigt (32). Gleiches gilt für andere Fehlbildungen, wie z.B. Inguinalhernien. In einer Fallserie mit acht Kindern, deren Mütter während der gesamten Schwangerschaft Arzneimittelabusus mit täglich mindestens 30 mg Diazepam und mindestens 75 mg Oxazepam betrieben hatten, hatten alle Kinder Gesichtsdysmorphien, einige außerdem eine Mikrozephalie sowie postpartal toxische Symptome (Apnoe) und Entzugserscheinungen (21). Später wurden unterschiedlich ausgeprägte mentale Retardierungen, Konzentrationsstörungen und Hyperkinesien beobachtet. Den Autoren dieser Falldarstellungen wurde jedoch vorgehalten, Art und Umfang der Exposition nicht ausreichend recherchiert und Differenzialdiagnosen, wie z.B. ein Zellweger-Syndrom, nicht ausgeschlossen zu haben. In Nachfolgeuntersuchungen wurde bei den dann etwa 18 Monate alten Kindern eine Besserung der Symptome festgestellt (20). Eine Metaanalyse aller verwertbaren Kohortenstudien zur Benzodiazepin-Exposition erbrachte keine Auffälligkeiten. Die in derselben Publikation analysierten Fall-Kontroll-Studien fehlgebildeter Kinder ergab hingegen ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko, z.B. für isolierte Mundspalten (7).

Alle bis heute vorliegenden Daten zusammengefasst scheint kein den klassischen Antiepileptika vergleichbares teratogenes Risiko vorzuliegen. Gesichert sind hingegen die funktionellen Störungen beim Neugeborenen, wenn unter der Geburt Benzodiazepine hochdosiert verabreicht wurden oder wenn über längere Zeiträume, das letzte Schwangerschaftsdrittel inbegriffen, regelmäßig 15-20 mg und mehr Diazepam oder analoge Mengen anderer Benzodiazepine eingenommen wurden. Einerseits muss nach hohen Dosen sub partu mit Atemdepression gerechnet werden, andererseits kann nach andauernder Exposition eine Entzugssymptomatik mit Unruhe, Tremor, Muskelhypertonus, Erbrechen und Durchfall auftreten wie nach Opiaten. Auch zerebrale Krampfanfälle in der Neonatalphase sind möglich und ein Wochen bis Monate anhaltendes „Floppy-infant-Syndrom” mit Muskelschlaffheit, Lethargie, Störungen der Temperaturregulation und Trinkschwäche (Übersicht bei 1). Durch Akkumulation im Feten können im Einzelfall bereits tägliche Dosen von 6 mg Diazepam beim Neugeborenen zu klinischen Symptomen führen. Benzodiazepine können – unter der Geburt verabreicht – Bilirubin aus der Albuminbindung verdrängen und zumindest theoretisch einen Icterus neonatorum verstärken.

Clonazepam ähnelt chemisch-strukturell dem Diazepam. Zur intrauterinen Exposition liegen kleinere Fallzahlen vor, u.a. eine Kohortenstudie mit etwa 50 Schwangeren (22). Ein erhebliches teratogenes Risiko ließ sich ebenso wenig nachweisen wie bei anderen Benzodiazepinen. Neonatal ist mit den gleichen Symptomen wie bei Diazepam zu rechnen.

Neuere Antiepileptika: Zu den neueren Antiepileptika zählen Felbamat, Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Tiagabin, Topiramat, Vigabatrin, Zonisamid. Zu Lamotrigin liegen mit etwa 1000 die meisten prospektiven Verlaufsbeobachtungen zu einer Monotherapie vor (Lamotrigine Pregnancy Registry – GlaxoSmithKline, 2004; New AEDs in Pregnancy-UK Register Belfast; Pharmakovigilanzzentrum Embryonaltoxikologie Berlin). Diese deuten bislang nicht auf spezifische teratogene Effekte hin, so dass – vorsichtig ausgedrückt – möglicherweise ein geringeres Risiko als bei den klassischen Antiepileptika besteht. Tab. 1 gibt einen Überblick zu den Größenordnungen an prospektiv nachverfolgten Schwangerschaften unter Monotherapie sowie den Erkenntnissen zur experimentellen Teratogenität der neueren Antiepileptika.

Empfehlungen zur antiepileptischen Therapie in der Schwangerschaft:

· Besteht jahrelang Anfallsfreiheit, sollte vor Planung einer Schwangerschaft die Beendigung der antiepileptischen Behandlung erörtert werden.

· Aufgrund des im Vergleich zu den anderen Antiepileptika hohen teratogenen Risikos von Valproinsäure sollte diese bei Planung einer Schwangerschaft oder besser im gesamten reproduktionsfähigen Alter bei Frauen nur noch dann verordnet werden, wenn andere Antiepileptika unzureichend wirken. Valproinsäure sollte nicht für andere Indikationen, z.B. als Phasenprophylaktikum bei bipolaren Erkrankungen, verwendet werden, weil hierfür besser verträgliche Psychopharmaka zur Verfügung stehen (34).

· Eine Monotherapie ist anzustreben. Die Tagesdosis des Antiepileptikums sollte auf 3-4 Einzeldosen verteilt und Retardpräparate bevorzugt werden.

· Eine Folsäure-Prophylaxe mit 5 mg/d sollte ab Planung der Schwangerschaft bis Woche 10 erfolgen.

· Eine Untersuchung mit hochauflösendem Ultraschall sollte zur Bestätigung der normalen fetalen Entwicklung angeboten werden.

· Bei Antiepileptika mit Vitamin-K-antagonistischer Wirkung sollte das Neugeborene in den ersten beiden Lebenswochen oral alle 3 Tage 1 mg Vitamin K erhalten oder die erste Dosis direkt nach der Geburt i.m. zur verlässlicheren Resorption.

· Monatliche Konzentrationsbestimmungen im mütterlichen Serum, insbesondere bei Antiepileptika mit hoher Eiweißbindung, ermöglichen eine adäquate Dosisanpassung in der Schwangerschaft.

Literatur

1. Briggs, G.G., et al.: Drugs in Pregnancy and Lactation. 6th edition. Williams and Wilkins, Baltimore 2002.
2. Canger, R., et al.: Epilepsia 1999, 40, 1231.
3. Danielsson, B.R., et al.: Teratology 1997, 56, 271.
4. Dean, J.C., et al.: J. Med. Genet. 2002, 39, 251.
5. Dessens, A.B., et al.: Arch. Sex. Behav. 1999, 28, 31.
6. Diav-Citrin, O., et al.: Neurology 2001, 57, 321.
7. Dolovich, L.R., et al.: Brit. Med. J. 1998, 317, 839.
8. Gelineau-van Waes, J., et al.: Teratology 1999, 59, 23.
9. Hernandez-Diaz, S., et al.: Am. J. Epidemiol. 2001, 153, 961.
10. Hernandez-Diaz, S., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1608.
11. Holmes, L.B., et al.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1132.
12. Howe, A.M., et al.: Epilepsia 1999, 40, 980.
13. Janz, D., et al.: German Med. Monogr. 1964, 9, 201964, 9, 20.
14. Hanson, J.W., und Smith, D.W.: J. Pediatr. 1975, 87, 285.
15. Jones, K.L., et al.: N. Engl. J. Med. 1989, 320, 1661.
16. Kaaja, E., et al.: Neurology 2003, 60, 575.
17. Kaneko, S., et al.: Epilepsy Res. 1999, 33,145.
18. Koch, S., et al.: Acta Paediatr. 1996, 85, 739.
19. Kozma, C.: Am. J. Med. Genet. 2001, 98, 168.
20. Laegreid, L., et al.: Neuropediatrics 1992, 23, 60.
21. Laegreid, L., et al.: J. Pediatr. 1989, 114, 126.
22. Lin, A.E., et al.: Birth Defects Research, Part A Clin. Mol. Teratol. 2004, 70, 534.
23. Matalon, S., et al.: Reprod. Toxicol. 2002, 16, 9.
24. Moore, S.J., et al.: J. Med. Genet. 2000, 37, 489.
25. Morrow, J.I., und Craig, J.J.: Expert Opin. Pharmacother. 2003, 4, 445.
26. Musselman, A.C., et al.: Reprod. Toxicol. 1994, 8, 383.
27. Ornoy, A., und Cohen, E.: Arch. Dis. Child. 1996, 75, 517.
28. Orup, H.I. Jr., et al.: Orthod. Craniofac. Res. 2003, 6, 2.
29. Raymond, G.V., et al.: Teratology 1995, 51, 55.
30. Rodier, P.M.: Neuroteratology of autism. In: Slikker, W., und Chang, L. (Hrsg.): Handbook of developmental neurotoxicology. Academic Press, New York 1998. S. 661.
31. Rodriguez-Pinilla, E., et al.: Am. J. Med. Genet. 2000, 90, 376.
32. Rosenberg, L., et al.: N. Engl. J. Med. 1983, 309, 1282.
33. Samren, E.B., et al.: Ann. Neurol. 1999, 46, 739.
34. Schaefer, C., et al.: Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit. 6. Aufl., Urban & Fischer, München 2001.
35. Schardein, J.L.: Chemically Induced Birth Defects. 3. Aufl., Marcel Dekker, New York 2000.
36. Scolnik, D., et al.: JAMA 1994, 271, 767.
37. Shepard, T.H., et al.: Teratology 2002, 65, 153.
38. Vanoverloop, D., et al.: Neurotoxicol. Teratol. 1992, 14, 329.
39. Wells, P.G., et al.: Reactive intermediates. In: Kavlock, R.J., und Daston, G.P. (Hrsg.): Drug toxicity in embryonic development. Vol. 1, Handbook of experimental pharmacology. Vol. 124/I. Springer, Heidelberg 1997. S. 451.
40. Williams, G., et al.: Dev. Med. Child. Neurol. 2001, 43, 202.

The post Antiepileptika und Epilepsie in der Schwangerschaft appeared first on Der Arzneimittelbrief.

In der Übersicht wird erwähnt, daß es ein allgemein anerkanntes erweitertes WHO-Stufenschema gebe. Eine Erweiterung über die allgemein bekannten 3 Stufen existiert jedoch nicht. In der ersten Auflage der Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft wurde zwar ein solcher Versuch unternommen – der Stufe 3 folgte eine 4. Stufe („Spinales Opioid oder subkutane Opioidinfusion“) – doch wurde diese Erweiterung in der 2., aktualisierten Auflage wieder fallengelassen (1, 2). Ebenso findet man ein erweitertes Stufenschema nicht in den Publikationen der WHO (13, 14). In diesem Zusammenhang von einem „allgemein anerkannten erweiterten WHO-Stufenschema“ zu sprechen, ist falsch und irreführend.

Die Autoren beschreiben in ihrem Artikel verschiedene Koanalgetika und bewerten diese hinsichtlich ihrer Indikationen und ihres Stellenwerts in der Schmerztherapie. Diese Wertung ist jedoch in einigen Punkten durchaus diskussionsbedüftig. So ist z.B. der Stellenwert von Lamotrigin (es wird als häufig verwendetes Koanalgetikum bezeichnet) nicht unumstritten. Es liegen zu dieser Substanz hauptsächlich Einzelfallberichte vor. Die wenigen randomisierten kontrollierten Studien sind hinsichtlich der Effektivität bei verschiedenen Schmerzsyndromen widersprüchlich (5, 7, 11). Dies gilt auch für Substanzen wie Mexitil und Ketamin. Der Einsatz von NMDA-Antagonisten wie Ketamin ist darüber hinaus durch zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen, wie Sedierung und Halluzinationen, deutlich limitiert. Auch die in dem Artikel angegebene Reihenfolge des Einsatzes von Koanalgetika bei neuropathischen Schmerzen ist nicht unumstritten. Die Number needed to treat (NNT) für Mexitil in der Behandlung der schmerzhaften Polyneuropathie liegt bei 38, wohingegen die NNT für trizyklische Antidepressiva (TZA) bei 2,6, für selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer bei 6,7, für Carbamazepin bei 2,5 und für Gabapentin bei 4,1 liegt (10).

Die Darstellung von Koanalgetika in der Therapie von chronischen Schmerzen im ARZNEIMITTELBRIEF ist jedoch wichtig, da der Stellenwert, die Indikationen und die daraus resultierenden Möglichkeiten einer Therapieoptimierung noch weitgehend unbekannt sind bzw. nicht im ausreichenden Maße angewandt werden. <<

Literatur

1. Arzneimittelkominission der Deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen. 1996, 1. Auflage.
2. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen. 2000, 2. Auflage.
3. Dellemijn, P.L.I, et al.: J. Pain Symptom Manage. 1998, 16, 220.
4. Dellemijn, P.L.I, und Vanneste, J.A.L.: Lancet 1997, 349, 753.
5. Eisenberg, E., et al.: Neurology 2001, 57, 505.
6. Grond, S., et al.: Pain 1999, 79, 15.
7. McCleane, G.: Pain, 1999, 83, 105.
8. Rowbotham, M.C., et al.: Neurology 1991, 41, 1024.
9. Schulzeck, S., et al.: Anaesthesist 1993, 42, 545.
10. Sindrup, S.H., und Jensen, T.S.: Neurology 2000, 55, 915.
11. Vestergaard, K., et al.: Neurology 2001, 56, 184.
12. Watson, C.P., und Babul, N.: Neurology1998, 50, 1837.
13. World Health Organisation: Cancer Pain Relief. 1986.
14. World Health Organisation: Cancer Pain Relief: with a guide to opioid availability. 1996, 2. Auflage.
15. Zenz, M., et al.: J. Pain Symptom Manage. 1992, 7, 69.
16. Insbesondere betrifft dies die Frage der Opioidsensibilität neuropathischer Schmerzen. Bis vor wenigen Jahren hallte noch das Diktum von R.G. Twycross nach: „Nociceptive pain is opioidresponsive and neuropathic pain is not“ (1). R.K. Portenoy hat später einschränkend darauf hingewiesen, daß „Opioid-therapy cannot be withheld … in neuropathic pain“ (2). Eine neuere Metaanalyse (3) versuchte, die auswertbaren Opioid-Studien mit den Koanalgetika zusammenzustellen. Hier zeigten sich bei Opioiden (Tramadol, Oxycodon) NNT-Werte, die zwar schlechter als für TZA, Phenytoin und Carbamazepin waren, jedoch vergleichsweise besser als für andere Koanalgetika (z.B. Gabapentin). Leider sind die meisten Studien zu diesem Thema „Titrationsstudien“, wie auch die angesprochene Publikation im Lancet (4) mit nur 5 Stunden Beobachtungszeit. In der Nachbeobachtung (5) reduzierte sich die Zahl der „Opioidresponder“ von 30 Patienten nach 12 Wochen auf 13 nach 30 Wochen und auf 9 nach 2 Jahren von ursprünglich 53 eingeschlossenen Patienten, was einer NNT von 5 entsprechen würde. Die andere als Beispiel angeführte Studie (6) hatte eine Beobachtungszeit von 4 Wochen („Drop-out“-Rate > 25%). Zudem konnten einige, meist retrospektive Studien zeigen, daß bei Tumorpatienten Opioide immer dann weniger wirksam waren, wenn eine neuropathische Schmerzkomponente vorlag (Übersicht bei 7). Angesichts dieser Literaturlage erscheint es gerechtfertigt, einerseits davon zu sprechen, daß „Opioide generell bei starken chronischen Schmerzen die wirksamsten Analgetika sind“ und es „keinen prinzipiell opioidresistenten Schmerz gibt“, daß andererseits Opioide aber bei bestimmten Schmerzarten – als relative Bewertung – „besonders häufig versagen“, so daß dann eine Indikation für Koanalgetika besteht.
17. Wir beziehen uns wegen des überwiegend deutschen Leserkreises auf einen Ausdruck, der im Lehrbuch der Schmerztherapie von Zenz (in Deutschland als Standardwerk geltend) verwendet wird. Um Mißverständnissen vorzubeugen, sei hier noch einmal betont, daß es sich nicht um ein von der WHO erweitertes Stufenschema handelt, sondern um eine dem Lehrbuch entnommene Formulierung (8). Es handelt sich damit vielleicht nicht um eine allgemein in Deutschland anerkannte, aber zumindest bekannte Erweiterung des WHO-Stufenschemas. Aus didaktischen Gründen halten wir diese Erweiterung für außerordentlich nützlich, um den Stellenwert der medikamentösen im Kontext mit der invasiven Schmerztherapie deutlich zu machen.
18. Es ist richtig, daß der Stellenwert von Lamotrigin nicht unumstritten ist. Im Text wird explizit darauf hingewiesen, daß Lamotrigin wahrscheinlich keinen analgetischen Effekt hat. Daß es sich um ein „häufig verwendetes Koanalgetikum“ – wie durch die Tabellenüberschrift suggeriert – handelt, wurde allerdings nicht aus objektiven Verordnungszahlen, sondern aufgrund anekdotischer Kenntnisse geschlossen. Hinsichtlich Mexiletin wurde ausdrücklich erwähnt, daß nur die genannte spezielle Indikation („kardial gesunder Tumorpatient mit attackenförmigem neuropathischem Schmerz, wie z.B. bei lumbosakraler Plexopathie“) geeignet scheint. In der bereits weiter oben erwähnten Metaanalyse (3) war die NNT, bezogen auf neuropathische Schmerzen, allgemein 10.
19. In einer ausführlichen Übersicht ist es nach unserer Ansicht gestattet, auch solche seltenen Therapieoptionen vorzustellen, da dies die Überweisung „therapieresistenter“ Schmerzpatienten an spezialisierte Schmerztherapeuten motivieren könnte.
20. 2 Mexiletin und TZA falsch gesetzt wurden: die TZA müssen hier als Koanalgetika der dritten Wahl angesehen werden. Die sonstige Reihenfolge ist selbstverständlich nur als Anhalt zu sehen und diskussionswürdig, da keine Evaluation existiert. Die von Sindrup, S.H. genannten NNT beziehen sich auf spezifische Krankheitsbilder (z.B. Polyneuropathie oder postzosterische Neuralgie), so daß eine direkte Übertragung auf die im Text verwendete symptomorientierte Einteilung der Koanalgetika nicht in vollem Umfange möglich wäre. <<
21. Twycross, R.G.: Cancer Surv. 1988, 7, 29.
22. Portenoy, R.K.: J. Pain Symptom Manage. 1996, 11, 203.
23. Sindrup, S.H., et al.: Pain 1999, 83, 389.
24. Dellemijn, P.L.I., und Vanneste, J.A.L.: Lancet 1997, 349, 753.
25. Dellemijn, P.L.I., et al.: J. Pain Symptom Manage. 1998, 16, 220.
26. Watson, C.P., und Babul, N.: Neurology 1998, 50, 1837.
27. Mercadante, S., und Protenoy, R.K.: J. Pain Symptom Manage. 2001, 21, 144.
28. Strumpf, M., und Zenz, M.: Erweitertes Stufenschema. In: Lehrbuch der Schmerztherapie. Hrsg.: Zenz, M., und Jurna, I. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001. 2. Aufl., S. 485-486.

The post Leserbrief: Nochmals: Koanalgetika bei chronischen Schmerzen appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Ein wichtiger Vorteil der Opioide ist die bei korrekter und auch bei langer Anwendung gute subjektive Verträglichkeit bei geringer Organtoxizität. Ob Schmerzen auf die Gabe von Opioiden reagieren, ist individuell nicht vorherzusagen. Deshalb muß ihre Wirksamkeit empirisch herausgefunden werden. Bei fehlender oder unzureichender Schmerzlinderung ist ein Versuch bzw. eine Erweiterung der Therapie mit Nicht-Opioid-Analgetika und/oder Koanalgetika indiziert.

Schmerzarten: Koanalgetika werden nicht nach der Krankheit bzw. dem Syndrom, sondern besser nach dem Mechanismus und der Qualität des Schmerzes ausgewählt (2). Drei Hauptschmerzarten können unterschieden werden:

1. Nach Irritationen oder Traumen von Geweben, die keine Läsionen peripherer und zentraler neuronaler Strukturen gesetzt haben, entstehen somatische (lokalisierbare, helle, ziehende) oder viszerale (diffuse, tiefe, drückende) Nozizeptor-Schmerzen, wie z.B. ossäre Tumorschmerzen oder Schmerzen nach abdominalchirurgischen Eingriffen.
2. Schmerzen, die nach Schädigung neuronaler Strukturen (durch fehlerhafte lmpulstransmission) entstehen, sind die neuropathischen Schmerzen. Sie sprechen oft schlecht auf Opioide an und zwingen daher zu einem differenzierten Einsatz von Koanalgetika. Der neuropathische Schmerz ist entweder kontinuierlich-brennend oder attackenförmig-einschießend, z.B. als Folge einer Kompression von Nerven oder polyneuropathischer Veränderungen. Die dabei häufig vorhandenen Dysästhesien können vom Patienten oft nur schwer beschrieben werden.
3. Beim sympathisch unterhaltenen Schmerz finden sich neben brennenden Ruheschmerzen auch gelegentlich Ödeme und andere Zeichen der sympathischen Dysregulation.

Charakteristika von Koanalgetika: Bei der Therapie mit Koanalgetika müssen ihre inter- und intraindividuell stark unterschiedlichen Wirkungen bedacht werden. Daher ist ein solcher Therapieversuch nur dann als adäquat anzusehen, wenn die einzelnen als Koanalgetika verwendeten Substanzen (s. Tab. 1) in ausreichend hoher Dosierung über einen angemessenen Zeitraum eingesetzt worden sind. Bei den wenigen therapeutischen Alternativen müssen die klinisch und pharmakologisch gut evaluierten Pharmaka im Hinblick auf ihre koanalgetische Wirksamkeit und auf mögliche intolerable unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) geduldig getestet werden, bevor eventuell im Einzelfall konstatiert werden muß, daß sie erfolglos sind. Vor bzw. parallel einer Behandlung mit Koanalgetika sind selbstverständlich immer Indikationen für eine Radio-, Chemo- oder komplementäre Therapie sowie physiotherapeutische und psychologische Therapieansätze zu bedenken. Bei intensiver individueller Austestung der Koanalgetika sind invasive, z.B. neurodestruktive oder rückenmarknahe Formen der Schmerztherapie nur selten erforderlich.

Koanalgetika bei somatischen und viszeralen Nozizeptor-Schmerzen: Leider gibt es keine neuen spezifischeren Koanalgetika zur Behandlung somatischer und viszeraler Nozizeptor-Schmerzen. Die Wirksamkeit der schon länger als „Muskelrelaxanzien“ eingeführten Substanzen, wie Tetrazepam oder andere Benzodiazepine, zur adjuvanten Therapie chronischer Schmerzen muß aufgrund der bis heute mangelhaften Daten eher kritisch gesehen werden. Nach einer neueren Metaanalyse ist mangels intrinsischer analgetischer Potenz auch der Einsatz von Neuroleptika nicht gerechtfertigt (3).

Bei ossären Schmerzen sind die neueren Bisphosphonate von großem Interesse. Bisphosphonate sind Analoga der natürlichen Pyrophosphate (s.a. Übersicht AMB 1998, 32, 41 und 49). Sie binden an Kalziumphosphat-Kristalle und hemmen aufgrund der ihnen eigenen Resistenz gegen hydrolytische Spaltung die Knochenresorption. Durch den festen Einbau in die mineralisierte Knochenmatrix verlängert sich ihre eigentlich kurze Eliminations-Halbwertzeit auf ein Vielfaches entsprechend der jeweiligen Umbaurate des Skeletts. Die Inzidenz osteolytisch bedingter Hyperkalziämien (4) und pathologischer Frakturen (nicht bei allen Tumoren) nimmt ebenso wie der Analgetikabedarf ab. Die Analgesie wird wahrscheinlich durch Hemmung der Osteoblasten und Osteoklasten vermittelt. Pamidronsäure (Aredia), ein Bisphosphonat der zweiten Generation, das länger als Clodronsäure (Bonefos, Ostac) wirkt, scheint auch eine intensivere und dosisabhängige analgetische Wirkung zu haben. In größeren, plazebokontrollierten Studien (5-8), sowie in einer Literaturanalyse (9) wurde bei Patient(inn)en mit Mamma-Karzinom oder mit Plasmozytom eine signifikante Abnahme der Schmerzen gefunden (s. AMB 1996, 30, 52 und 1997, 31, 22b). Die analgetische Wirkung bei Tumoren der Lunge, der Prostata und des Gastrointestinaltrakts ist weniger gut belegt (10). Wegen gelegentlicher gastrointestinaler Unverträglichkeit (11) und der sehr geringen oralen Bioverfügbarkeit (nur 0,3%) wird die i.v. Applikation bevorzugt. Manche Patienten berichten über passagere grippeähnliche Symptome als UAW.

Calcitonin ist ein Polypeptid aus der Nebenschilddrüse, das an der Regulation des Kalziummetabolismus beteiligt ist und eine schnelle und kurze Hemmung der Osteoklasten bewirkt. Zusätzlich wird ein zentral-analgetischer Effekt diskutiert, denn Calcitonin fungiert im ZNS als Neurotransmitter durch Aktivierung serotoninerger absteigender Hemmsysteme und durch Interaktion mit Beta-Endorphin-Opioid-Rezeptoren. Die letztgenannten Effekte korrelieren nicht mit dem Grad der Osteoklastenhemmung und sind auch nicht unter Naloxon reversibel (12). In der neueren Literatur wird Calcitoninen zusammenfassend nur ein mäßiger analgetischer Effekt bescheinigt (13). Zur Indikation Phantomschmerz ist keine neuere Arbeit publiziert worden (14). Die UAW von Calcitonin (z.B. allergische Reaktionen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) nehmen bei längerer Behandlung zu, während die analgetische Wirkung nachläßt.

Radioisotope werden aufgrund der möglichen Knochenmarkdepression nur sehr zurückhaltend in der Schmerztherapie eingesetzt. Ihre analgetische Wirkung ist Folge einer direkten DNS-Schädigung in den Tumorzellen und ist indirekt auf eine durch Lymphozytenschädigung bedingte Abnahme der Zytokinsekretion zurückzuführen. Radioisotope werden relativ selektiv in Knochenmetastasen aufgenommen; sie kommen daher bei multiplem Skelettbefall in Betracht. Da die analgetische Wirkung verzögert eintritt (manchmal nehmen die Schmerzen initial sogar zu), ist ihr Einsatz sinnvoll, wenn eine Lebenserwartung von mindestens einigen Wochen und ein Karnofsky-lndex > 50 besteht (15). Die Differentialindikationen und Dosierungen der einzelnen Radioisotope sind bislang schlecht definiert (16). Der Beta-Strahler Samarium-153, der zudem eine schwache Gamma-Strahlung emittiert, hat mit 2,2 Tagen eine vergleichsweise kurze Knochenhalbwertzeit. Die analgetische Wirkung ist etwas kürzer und wahrscheinlich geringer als bei Strontium-89 (17). In einer neueren, doppeltblinden und plazebokontrollierten Studie waren schon nach einer Woche ein Drittel der Patienten vollständig und die restlichen zumindest partiell schmerzfrei (18).

Koanalgetika bei kontinuierlich-neuropathischen Schmerzen: Trizyklische Antidepressiva (TZA) sind die erste Wahl bei dieser Schmerzqualität (s. Tab. 2). Sie erhöhen durch Hemmung der Wiederaufnahme die Konzentration der inhibitorischen Transmitter Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt absteigender Rückenmarkbahnen. Die analgetische Wirkung ist unabhängig vom antidepressiven Effekt dieser Substanzklasse und tritt bereits nach wenigen Tagen ein. Ältere Arbeiten konnten für die „gemischten“ Wiederaufnahme-Hemmer Amitriptylin (Saroten u.v.a.), Imipramin (Tofranil u.a.) und Clomipramin (Anafranil u.a.) günstige Effekte belegen, die im Vergleich mit anderen Koanalgetika bei vielen Schmerzsyndromen deutlich ausgeprägter waren. Allerdings limitieren besonders die cholinergen UAW die Dosis und die Anwendungszeit. Bei den neueren, hinsichtlich der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme selektiven Antidepressiva wurde (bei zwar besserer subjektiver Verträglichkeit) bislang keine spezifische analgetische Wirksamkeit gefunden. Ältere positive Arbeiten (19, 20) konnten in einer Metaanalyse nicht bestätigt werden (21). Interessant sind dagegen neuere tierexperimentelle Befunde zur lokalen transdermalen Applikation: Amitriptylin und der selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Desipramin (Pertofran, Petylyl) waren bei inflammatorischen und neuropathischen Schmerzen wirksam und verursachten gegenüber der oralen Applikation deutlich weniger UAW (22).

Pharmaka der zweiten Wahl für den kontinuierlichen neuropathischen Schmerz sind die Antikonvulsiva, wobei bislang meist Carbamazepin (Tegretal u.v.a.) eingesetzt wurde. Gabapentin (Neurontin) ist ein neueres Antikonvulsivum mit einem einzigartigen Wirkprinzip an den spannungskontrollierten Kalziumkanälen und einem günstigen Nebenwirkungsprofil (s.a. AMB 2001, 35, 1). Zwei Studien aus dem Jahre 1998 (23, 24) waren Anlaß für die Einführung von Gabapentin in die Schmerztherapie (25, 26). Neben der Schmerzreduktion ist als positive Wirkung von Gabapentin auch über eine Besserung von Stimmung, Schlaf und allgemeiner „Lebensqualität“ berichtet worden. In einer neueren Studie war eine moderate Dosis Gabapentin (900-1800 mg/d) bei schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie ebenso wirksam wie Amitriptylin (25-75 mg/d; 27). Klinisch wichtig ist die Beobachtung, daß Gabapentin als „Add-on-Medikation“ bei unzureichender Analgesie bzw. intolerablen UAW unter Opioiden bei neuropathischen Tumorschmerzen wirksam ist, besonders wenn eine Allodynie besteht, d.h. Schmerzsensationen schon bei nichtnoxischer Reizung (leichte Berührung oder Druck, üblicherweise nicht als schmerzhaft empfundene Wärme oder Kälte). Diese besondere Wirksamkeit bei Allodynie ist auch in Tiermodellen dosisabhängig bestätigt worden (28, 29). Die zur Zeit noch hohen Therapiekosten rechtfertigen keinen universellen Einsatz von Gabapentin; sie sollten jedoch bei therapieresistenten Schmerzen nicht im Wege stehen.

Eine weitere Therapieoption bei kontinuierlich-neuropathischem Schmerz ist das topisch zu applizierende Capsaicin (in Capsamol enthalten), ein Extrakt aus Capsicum annum (Cayenne-Pfeffer). Es stimuliert peripher am terminalen Nozizeptor und zentral die Freisetzung von Substanz P und anderen Neurotransmittern und führt – nach initialer Zunahme des Schmerzes – zu einer Funktionseinschränkung (Desensibilisierung) der peripheren terminalen Schmerzbahn (30). Neuere klinische Studien kamen allerdings zu widersprüchlichen Ergebnissen (31-35). Die Empfehlung beschränkt sich daher auf die Behandlung der Postzoster-Neuralgie, insbesondere wenn ein Allodynie-Areal besteht.

Koanalgetika bei attackenförmig-neuropathischen Schmerzen: Antikonvulsiva reduzieren die Übererregbarkeit und die paroxysmalen elektrischen Entladungen traumatisierter peripherer und zentraler Neurone. Hauptindikation sind daher einschießende, stechende und elektrische Schmerzqualitäten. Eine weitere Indikation sind therapierefraktäre Brenn-Dysästhesien. Therapeutikum der ersten Wahl ist Carbamazepin (s. Tab. 2). Seine zentralen UAW unterliegen zwar häufig einer Toleranz; trotzdem ist die Einstellung mit Carbamazepin oft unbefriedigend. Gabapentin kann hier als Koanalgetikum der zweiten Wahl eingesetzt werden.

Lamotrigin (Lamictal) inhibiert die Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren durch präsynaptische Blockade von Natriumkanälen. In einer kürzlich erschienenen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie (36) wurden Patienten mit unterschiedlichen neuropathischen Schmerzsyndromen untersucht. Lamotrigin hatte in einer Dosis von bis zu 200 mg/d keinen analgetischen Effekt.

Phenytoin (Epanutin, Phenhydan) ist ein älteres Antikonvulsivum mit guter analgetischer Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen (37, 38). Von besonderem Interesse ist eine neuere Untersuchung, in der Phenytoin als Infusion (15 mg/kg in 2 h) zur akuten Behandlung neuropathischer Schmerzspitzen eingesetzt wurde (39). Die Schmerzlinderung war schnell und hielt mehrere Tage an. Diese Therapie könnte in der klinischen Praxis als akute Intervention im Rahmen einer längerfristigen Einstellung genutzt werden, um Zeit zu gewinnen.

Bei unzureichender Analgesie mit Antikonvulsiva sind Natriumkanalblocker eine weitere Option. Das Klasse IB-Antiarrhythmikum Mexiletin (Mexitil) ist wegen seiner im Vergleich mit anderen Antiarrhythmika deutlich geringeren kardiotoxischen Wirkung der einzige orale Vertreter dieser Klasse. Die systemische Applikation führt nicht wie bei der Lokalanästhesie zu einem Konduktionsblock, sondern scheint aberrante elektrische Aktivitäten von Hinterhorn-Neuronen bei verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen zu supprimieren (40-42). UAW sind häufig und dosisabhängig. Mexiletin scheint bei kardial gesunden Tumorpatienten mit attackenförmigem neuropathischem Schmerz, wie z.B. bei lumbosakraler Plexopathie, geeignet zu sein (43). Größere Studien fehlen allerdings noch.

Analgetische Effekte treten auch nach Kurzinfusion von Lidocain auf (44, 45). In einer neueren Untersuchung wurde die Wirksamkeit von topisch als Pflaster appliziertem Lidocain bei der Postzoster-Neuralgie untersucht (46). Ohne daß systemische Wirkungen auftraten, konnten diese Schmerzen anhaltend und signifikant gelindert werden.

Der sympathisch unterhaltene Schmerz ist eine Domäne der selektiven Blockade des sympathischen Grenzstrangs und der speziellen Physiotherapie. In der Pharmakotherapie ist als Koanalgetikum neben den etablierten, wenn auch wenig überzeugenden Pharmaka Clonidin, Phentolamin und Guanethidin der periphere Alpha₁-Adrenorezeptor-Blocker Phenoxybenzamin (Dibenzyran) zu erwähnen. Das neuerliche Interesse wurde durch eine vielversprechende Publikation geweckt (47).

Multimodal wirkende Koanalgetika: Zu den multimodal wirkenden Koanalgetika gehören die Glukokortikoide. Sie scheinen aufgrund ihrer speziellen Pharmakodynamik für die Behandlung ossärer Schmerzen besonders gut geeignet zu sein, wenn auch nur eine unkontrollierte Studie dies zeigen konnte (48). Die Hemmung der Synthese von Zytokinen könnte einen lokalen antihyperalgetischen Effekt im Knochen haben. Bei neuropathischen Schmerzen, z.B. bei akuter spinaler Stenosierung, vielleicht auch bei tumoröser Infiltration eines Nervenplexus, scheint die Steroidwirkung dosisabhängig zu sein (49).

N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Antagonisten werden zur Zeit stark beforscht (Übersicht bei 50). Ketamin (Ketanest u.a.) ist aufgrund seiner analgetischen und dissoziativen Potenz ein häufig verwendetes Anästhetikum für kleinere chirurgische Eingriffe. Seine Anwendung bei chronischen Schmerzen wird jedoch von psychomimetischen UAW limitiert. Ketamin bindet nichtkompetitiv an die NMDA-Rezeptoren, die eine zentrale Rolle bei der spinalen Neuroplastizität spielen, indem sie exzitatorische Aminosäuren, wie Glutamat, inhibieren. Die orale Applikation von Ketamin ist als noch experimentell anzusehen. Wegen der günstigen Wirkung bei Hyperalgesie und Allodynie bei einigen Patienten mit verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen (51, 52) ist der probatorische Einsatz bei therapieresistenten Dauerschmerzen jedoch zu rechtfertigen. Die prophylaktische (z.B. präoperative) Wirksamkeit von NMDA-Antagonisten wird weiterhin kontrovers diskutiert (53). Andere NMDA-Antagonisten, wie Amantadin (PK-Merz u.v.a.) und Memantin (Akatinol), sind derzeit noch nicht zu beurteilen. Allerdings kommt eine Metaanalyse zu dem Ergebnis, daß mit Dextromethorphan bei diabetischer Polyneuropathie mit einer „Number-needed-to-treat“ von 1,9 eine 50%ige Schmerzreduktion zu erwarten ist (21). Interessant ist die Beobachtung, daß die additive Gabe von NMDA-Antagonisten zu Opioiden das Entstehen einer Opioid-Toleranz verhindern und eventuell eine bestehende Opioid-Toleranz auch durchbrechen kann (54).

Experimentelle Koanalgetika: Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß Adenosin (Adrekar) am antinozizeptiven Adenosin-A1-Rezeptor möglicherweise schmerzmodulierend wirkt. In zwei kleineren Fallserien (55, 56) konnte nach intrathekaler bzw. systemischer Applikation ein antihyperalgetischer Effekt nachgewiesen werden. Eine Therapieempfehlung läßt sich davon nicht ableiten. Ähnliches gilt für den Muskelrelaxans-Antagonisten Neostigmin (57). Cannabis und Cannabinoide haben sich bisher in der Schmerztherapie bei Tumoren wegen nur geringer Wirkung nicht durchgesetzt (58; s.a. AMB 2001, 35, 77a). Magnesium wurde aufgrund seiner angenommenen antagonistischen Wirkung am NMDA-Rezeptor kürzlich getestet (59). Die analgetische Wirkung war jedoch kurz und von fraglicher klinischer Relevanz.

Andere potentielle Koanalgetika sind Neuropeptid FF, ein Oktapeptid mit spezifischen spinalen Rezeptoren (60), Gamma-Amino-Buttersäure (61) und neuere Kalziumkanal-Blocker (62). Sie sind bislang nur im Tierversuch getestet worden und klinisch daher noch nicht zu beurteilen.

Bewertung und Ausblick: Die Entwicklung und Untersuchung neuerer Koanalgetika hat das Verständnis für die komplexe Pathophysiologie chronischer Schmerzen deutlich vorangebracht, ohne jedoch die klinischen Anwendungen neuerer Koanalgetika zu befördern (38). Allein die Wirksamkeit von TZA bei Postzoster-Neuralgie bzw. Polyneuropathie ist mit qualitativ ausreichenden Studien nachgewiesen. Auch die neueren Bisphosphonate (z.B. Pamidronsäure) bei ossären Tumorschmerzen und das neue Antikonvulsivum Gabapentin bei neuropathischen Schmerzen können als Koanalgetika empfohlen werden. Tierexperimentelle und die bisher wenigen klinischen Studien lassen weitere Untersuchungen zur topischen, nebenwirkungsarmen Applikation von Lidocain sowie zur individuellen probatorischen Anwendung von NMDA-Antagonisten als lohnend erscheinen.

Literatur

1. Portenoy, R.K.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19 (Suppl. 1), S16.
2. Baron, R.: Anaesthesist 2000, 49, 373.
3. Nix, W.A.: Der Schmerz 1998, 12, 30.
4. Kovacs, C.S., et al.: J. Pain Symptom Manag. 1995, 10, 224.
5. Berenson, J.R., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 593.
6. Berenson, J.R., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 488.
7. Hortobagyi, G.N., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1785.
8. Thürlimann, B., et al.: Support Care Cancer 1994, 2, 61.
9. Fulfaro, F., et al.: Pain 1998, 78, 157.
10. Clarke, N.W., et al.: Brit. J. Cancer 1991, 63, 420.
11. Coleman, R.E., et al.: Eur. J. Cancer 1998, 34, 820.
12. Ormazabal, M.J., et al.: Eur. J. Pharmacol. 1997, 340, 81.
13. Kreeger, L.: Pain Symptom Manag. 1999, 17, 2.
14. Jaeger, H. und Maier, C.: Pain 1992, 48, 21.
15. Schmeler, K., und Bastin, K.: Hosp. J. 1996, 11, 1.
16. Hoskin, P.J.: Clin. Orthop. Rel. Res. 1995, 312, 105.
17. Scher, H.l. und Chung, W.K.: Semin. Oncol. 1994, 21, 630.
18. Serafini, A.N., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 1574.
19. Sindrup, S.H., et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 1992, 52, 547.
20. Sindrup, S.H., et al.: Pain 1990, 42, 135.
21. Sindrup, S.H., und Jensen, T.S.: Pain 1999, 83, 389.
22. Sawynok, J., et al.: Pain 1999, 82, 149.
23. Rowbotham, M., et al.: JAMA 1998, 280,1837.
24. Backonja, M., et al.: JAMA 1998, 280, 1831.
25. Magnus, L.: Epilepsia 1999, 40 (Suppl. 6), S66.
26. Beydoun, A.: Epilepsia 1999, 40 (Suppl. 6), S51.
27. MoreIlo, C.M., et al.: Arch. Intern. Med. 1999, 159, 1931.
28. Chen, S.R., et al.: Anesthesiology 2000, 92, 500.
29. Hao, J.W., et al.: Neurosci. Lett. 2000, 280, 211.
30. Fusco, B.M., und Giacovazzo, M.: Drugs 1997, 53, 909.
31. Epstein, J.B., und Marcoe, J.H.: Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1994, 77, 135.
32. Biesbroeck, R., et al.: Adv. Ther. 1995, 12, 111.
33. Ellison, N., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 2974.
34. Padilla, M., et al.: J. Am. Dent. Assoc. 2000, 131, 184.
35. Paice, J.A., et al.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19, 45.
36. McCleane, G.: Pain 1999, 83,105.
37. McQuay, H. et al.: Br. Med. J. 1995, 311, 1047.
38. Kingery, W.S.: Pain 1997, 73,123.
39. McCleane, G.: Anesth. Analg. 1999, 89, 985.
40. Kalso, E., et al.: Eur. J. Pain 1998, 2, 3.
41. Chabal, C., et al.: Anesthesiology 1992, 76, 513.
42. Awerbuch, G.l., und Sandyk, R.: Int. J. Neurosci. 1990, 55, 129.
43. Sloan, P., et al.: Anesth. Analg. 1999, 89, 760.
44. Wallace, M.S., et al.: Pain 1996, 66, 69.
45. Attal, N., et al.: Neurology 2000, 54, 564.
46. Galer, B.S., et al.: Pain1999, 80, 533.
47. Malik, V.K., et al.: Anesthesiology 1998, 88, 823.
48. Tannock, I., et al.: J. Clin. Oncol. 1989, 7, 590.
49. Kramer, J.A.: Palliat. Med. 1992, 6, 202.
50. Sang, C.N.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19 (Suppl.), S21.
51. Enarson, M.C., et al.: J. Pain Symptom Manag. 1999, 17, 384.
52. Haines, D.R., und Gaines, S.P.: Pain 1999, 83, 283.
53. Adam, F., et al.: Anesth. Analg. 1999, 89, 444.
54. Allen, R.M., und Dykstra, L.A.: Psychopharmacology 2000, 148, 59.
55. Belfrage, M., et al.: Anesth. Analg. 1999, 89, 136.
56. Sjolund, K.F., et al.: Anesth. Analg. 1999, 88, 605.
57. Lauretti, G.R., et al.: J. Clin. Anesth. 1999, 11, 663.
58. Sharpe, P., und Smith, G.: Anesth. Analg. 2000, 90, 237.
59. Crosby, V., et al.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19, 35.
60. Courteix, C., et al.: Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 1454.
61. Eaton, M.J., et al.: Brain Res. 1999, 835, 334.
62. Vanegas, H., und Schaible, H.-G.: Pain 2000, 85, 9.

The post Koanalgetika bei chronischen Schmerzen appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Zur Zeit werden die Indikationen der neuen Antiepileptika auf andere Erkrankungen ausgedehnt, insbesondere Schmerzsyndrome und affektive Psychosen. Definitive Empfehlungen können für diese Indikationen allerdings noch nicht gegeben werden. Die Effektivität von Gabapentin bei Trigeminusneuralgie, Zosterneuralgie und diabetischer Polyneuropathie ist aber nachgewiesen, wenn auch bisher ohne sichere Überlegenheit im Vergleich mit Standardtherapeutika. Der erweiterte Einsatz der neuen Antiepileptika dürfte wohl weniger von ihrer Wirksamkeit auf die Zielsymptome abhängen als vielmehr von ihren Nebenwirkungen, pharmakologischen Interaktionen sowie der Preisentwicklung.

Einleitung: In den letzten Jahren wurde eine Reihe von neuen Antiepileptika eingeführt; dies sind in der Reihenfolge ihrer Zulassung in Deutschland: Vigabatrin (Sabril), Lamotrigin (Lamictal), Felbamat (Taloxa), Gabapentin (Neurontin), Tiagabin (Gabitril), Topiramat (Topamax), Oxcarbazepin (Trileptal), Levetiracetam (Keppra). Weitere Substanzen stehen vor der Zulassung: Zonisamid, Remacemid, Losigamon. Wir befinden uns somit jetzt wieder in einer ähnlichen Situation wie Anfang der 70er Jahre, als Carbamazepin und Valproinsäure auf den Markt kamen und ihr Stellenwert im Vergleich zu den älteren Substanzen (insbesondere Diphenylhydantoin, Suxinutin, Benzodiazepine und Barbiturate) gefunden werden mußte. Auch damals hat es viele Jahre gedauert, bis sich ein weitgehender Konsens im Hinblick auf die Vor- und Nachteile der verschiedenen Antiepileptika eingestellt hat. Dasselbe gilt auch für die Erweiterung der Indikation auf andere Erkrankungen.

Die Entscheidung zum Einsatz eines neuen Antiepileptikums hängt im wesentlichen von folgenden Parametern ab:
1. Wirksamkeit in Abhängigkeit von der Art des epileptischen Syndroms
2. Pharmakokinetische Besonderheiten, ob z.B. zwei Gaben/d ausreichen und ob komplizierte Interaktionen mit Begleitmedikamenten bestehen
3. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), insbesondere seltene oder lebensgefährliche
4. Preis
5. Parenterale Applizierbarkeit in Notfallsituationen (eine parenterale Applikationsform gibt es bisher bei keinem der neuen Medikamente)

Für den klinisch tätigen Arzt ist es besonders schwierig, die Ergebnisse klinischer Studien zu den neuen Antiepileptika in seine Entscheidungen einzubeziehen, weil sie zunächst nur als „Add-on-Therapie“ bei weitgehend therapierefraktären Epilepsien getestet wurden. Mit diesen Studien haben sich zwar bei problematischen Patienten Wirksamkeit und hinreichende Sicherheit für eine Zulassung der Medikamente nachweisen lassen, eine Aussage zur Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich mit anderen Antiepileptika ist damit aber noch nicht möglich. Die Vergleichsstudien mit Standard-Antiepileptika kamen erst später und haben zwar im allgemeinen keine bessere Wirksamkeit der neuen Substanzen, wohl aber eine bessere Verträglichkeit gezeigt (besonders Lamotrigin und Gabapentin). Beim Vergleich zweier wirksamer Substanzen ist methodisch zu bedenken, daß mangelnde Erfahrung in der Dosierung des neuen Medikaments zu falschen Schlußfolgerungen führen kann, weil z.B. das Standard-Antiepileptikum bis zum toxischen Bereich, das neue aber aus Sorge vor noch unbekannten UAW nicht ausreichend hoch dosiert wird (1, 2). Schließlich hängt bei der Konzeption von Studien die Auswahl der zu vergleichenden Medikamente nicht nur von pharmakologischen Fragestellungen ab. Auch Marktinteressen spielen eine Rolle, so daß damit zu rechnen ist, daß bei der Vielzahl der Kombinationsmöglichkeiten von alten mit neuen sowie von neuen mit neuen Antiepileptika besonders wirksame Kombinationen (möglicherweise auch zufällig) erst in einigen Jahren bekannt werden, wenn sich – durch Werbemaßnahmen gefördert – in der Praxis bereits Behandlungsgewohnheiten eingeschlichen haben, die dann nur sehr langsam wieder zu verändern sind.

Tab. 1 zeigt die Wirkungsmechanismen der wesentlichen Antiepileptika (3). Leider ist beim einzelnen Patienten nicht genau bekannt, auf welchem speziellen Pathomechanismus seine Anfälle beruhen, so daß die Medikamente nicht ausreichend „maßgeschneidert“ werden können. Bei den idiopathischen Epilepsien ist allerdings bei wenigen Familien inzwischen molekulargenetisch die Art der lonenkanal-Erkrankung erkannt (4), so daß Therapieentscheidungen in Zukunft stärker kausal begründet werden können.

Wenn Kombinationstherapien nötig sind, sollten synergistische Effekte ausgenutzt werden. So erwies sich Vigabatrin – als gabaerge Substanz – als besonders wirksam in Kombination mit Natriumkanal-Medikamenten (Carbamazepin und Phenytoin), während sich Lamotrigin, ebenfalls ein Natriumkanal-Medikament, als weniger effektiv erwies in Kombination mit anderen Medikamenten vom gleichen Wirkungsmechanismus (2).

Tab. 2 gibt Dosierungsrichtlinien für die nachfolgend dargestellten Substanzen.

Charakterisierung der Substanzen: Lamotrigin: Lamotrigin ist jetzt sowohl zur Monotherapie bei Partialepilepsien mit und ohne Generalisation zugelassen, als auch zur Kombinationstherapie bei schwer behandelbaren Partialepilepsien; damit sind im Erwachsenenalter in erster Linie kryptogenetische oder symptomatische Epilepsien mit Grand-mal-Anfällen und häufigen (nach alter Nomenklatur) psychomotorischen Anfällen gemeint (5, 6, 7). Eine Wirksamkeit ist aber auch bei idiopathischen generalisierten Epilepsien nachgewiesenen. Dies gilt insbesondere auch für Absencen im Kindesalter (8). Ein wesentlicher Nachteil von Lamotrigin besteht darin, daß es wegen der Möglichkeit gefährlicher allergischer Hautreaktionen sehr langsam aufdosiert werden muß. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Valproat-Medikation, da Valproat die Elimination von Lamotrigin hemmt. Bei Komedikation mit Carbamazepin besteht die Gefahr von lntoxikationssymptomen, möglicherweise wegen des Anstiegs des Carbamazepin-10-11-Epoxids (9, 10). Die Bestimmung der Serumkonzentration von Lamotrigin ist im allgemeinen entbehrlich, da keine strenge Korrelation zwischen Konzentrationen und Nebenwirkungen besteht und ein sogenannter therapeutischer Bereich nicht klar definiert werden kann. Die Wirksamkeit einer hormonalen Kontrazeption wird durch Lamotrigin nicht beeinträchtigt (11).

Gabapentin: Gabapentin ist – ebenso wie Lamotrigin – sowohl zur Monotherapie bei Partialepilepsien zugelassen als auch zur Kombinationstherapie bei schwer behandelbaren Erkrankungen. Als Monotherapie ist es weniger wirksam als Carbamazepin, aber deutlich besser verträglich (12, 13, 14). Wegen fehlender Bindung an Plasmaproteine und fehlender Biotransformation ergeben sich keine pharmakokinetischen Interaktionen mit anderen Pharmaka und somit auch kein Einfluß auf die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva. Ein therapeutischer Bereich der Serumkonzentration von Gabapentin ist noch nicht definiert. Es gibt bereits reichlich Erfahrung mit der Substanz als Komedikation in der Schmerztherapie.

Oxcarbazepin: Oxcarbazepin ist der Muttersubstanz Carbamazepin chemisch sehr ähnlich. Die lndikationen sind identisch. Wegen geringerer Induktion hepatischer Enzyme bestehen weniger lnteraktionen mit anderen Pharmaka; auch sind Allergien seltener. Es kann nach einer allergischen Reaktion auf Carbamazepin als Alternative versucht werden, jedoch bestehen in etwa 30 Prozent Kreuzallergien. Ein rasches Umsetzen von Carbamazepin auf Oxcarbazepin im Verhältnis 1:1,5 ist möglich (15, 16).

Die nachfolgenden Substanzen spielen außerhalb spezieller Epilepsie-Zentren noch keine Rolle bzw. haben wegen gravierender UAW bereits wieder an Bedeutung verloren.

Topiramat: Topiramat ist eine hochwirksame Substanz mit bereits deutlichen zentral-nervösen Nebenwirkungen (Schwindel, Müdigkeit, Verlangsamung des Denkens) bei therapeutisch wirksamen Dosierungen. Sie ist bisher nur als Zusatztherapie bei schwer behandelbaren Epilepsien zugelassen (2, 15, 17).

Tiagabin: Tiagabin ist ebenfalls nur zur Zusatzbehandlung zugelassen. Der Stellenwert ist zur Zeit noch nicht zu bestimmen (2, 15).

Vigabatrin: Vigabatrin ist zur Monotherapie nur beim West-Syndrom (BNS-Krämpfe) zugelassen (18), ansonsten nur noch als Zusatztherapie bei fokalen Anfällen mit oder ohne Generalisierung, bei denen alle anderen adäquaten Arzneimittelkombinationen nicht wirksam waren oder nicht vertragen wurden. Die zum Teil auch nach dem Absetzen irreversiblen Gesichtsfeld-Ausfälle haben die Substanz inzwischen zu einem Antiepileptikum der letzten Wahl gemacht (19, 20), auch wenn es sich in Studien in Monotherapie dem Carbamazepin als weitgehend gleichwertig erwiesen hat (etwas geringere Wirksamkeit bei besserer zentral-nervöser Verträglichkeit; 21). Psychische Nebenwirkungen (depressive Verstimmung, Psychosen) treten unter Vigabatrin häufiger auf als unter den anderen neuen Antiepileptika.

Felbamat: Wegen seltener, aber gravierender UAW (aplastische Anämie, Hepatotoxizität) ist Felbamat nur zur Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms zugelassen, obwohl es sich auch bei anderen Epilepsien in Monotherapie und im „Add-on-Design“ als sehr wirksam erwiesen hat (2, 15, 22).

Levetiracetam: Levetiracetam ist seit November 2000 in Deutschland als Zusatztherapie bei partiellen Anfällen zugelassen. Der Wirkungsmechanismus der Substanz – chemisch mit Piracetam verwandt – ist bisher nicht bekannt. Bei nicht ausreichend zu behandelnden fokalen Anfällen senkt es als Zusatzmedikation die Anfallsfrequenz bei ca. 23%-40% der Patienten um 50% (33, 34). Häufige UAW sind Schwäche, Kopfschmerzen und Benommenheit sowie psychische Symptome (Verhaltensänderungen). Insgesamt sind die Erfahrungen noch nicht sehr groß.

Tab. 3 zeigt schlagwortartig Vor- und Nachteile der neuen Antiepileptika.

Einsatz der Substanzen als Antiepileptika: 1993 haben wir im ARZNEIMITTELBRIEF eine Übersicht zur medikamentösen Standardtherapie der Epilepsien im Jugend- und Erwachsenenalter veröffentlicht (23). Die dort gegebenen Empfehlungen sind im Prinzip unverändert korrekt. Valproinsäure ist weiterhin das Medikament erster Wahl bei idiopathischen generalisierten Epilepsien mit Absencen, Impulsiv-petit-mal und Aufwach-Grand-mal. Carbamazepin wird zur Erstbehandlung aller übrigen Epilepsien empfohlen. Der Ersteinsatz von Valproinsäure bei fokal eingeleiteten generalisierten Anfällen ist aber auch vertretbar. Bei Epilepsien mit fokalen und sekundär generalisierten Anfällen kann aber, trotz der etwa fünf- bis zehnfach höheren Therapiekosten, Lamotrigin oder Gabapentin als primäre Therapie erwogen werden, obwohl beide Substanzen nicht wirksamer sind. Die meisten Patienten mit epileptischen Anfällen sind gut zu behandeln, d.h., diese große Patientengruppe braucht eigentlich keine wirksameren, sondern besser verträgliche Substanzen; diese Anforderung erfüllen nach dem heutigen Wissensstand Lamotrigin und Gabapentin. Ein fehlender Einfluß auf eine orale Kontrazeption und eine geringere kognitive Beeinträchtigung sind wichtige Vorteile für jüngere Patienten/innen; letzteres gilt besonders für das Berufsleben und auch unter dem Aspekt einer möglichst raschen Wiedererlangung der Fahrerlaubnis. Im höheren Alter müssen oft zusätzliche internistische Medikamente mit berücksichtigt werden. In dieser Situation hat insbesondere Gabapentin einen Vorteil, z.B. wenn zusätzlich Antikoagulanzien erforderlich sind.

Bei schwer behandelbaren Epilepsien muß der Begriff der Pharmakoresistenz genauer erläutert werden, auch unter dem Aspekt der in den letzten Jahren erweiterten Möglichkeiten der chirurgischen Epilepsie-Therapie. Üblicherweise wird man zunächst ein Antiepileptikum der ersten Wahl einsetzen. Dabei wird das Medikament, falls notwendig, bis zur individuell tolerablen Maximaldosierung gegeben, d.h., die obere Grenze der Dosis ist nicht eine sogenannte therapeutische Serumkonzentration, sondern die individuelle Verträglichkeit. Ist die Wirkung auch dann noch unzureichend, muß zunächst die Diagnose noch einmal überprüft werden (z.B. psychogene Anfälle, progredienter Hirntumor). Danach sollte ein zweites Medikament der ersten Wahl wiederum als Monotherapie eingesetzt werden. Erst danach folgt eine oder auch eine zweite Kombinationstherapie unter Berücksichtigung möglicher Synergieeffekte zwischen den Medikamenten und unter Einschluß auch eines neuen Antiepileptikums. Spätestens wenn auch dies nicht erfolgreich ist, sollte man Kontakt mit einem auch operativ tätigen Epilepsie-Zentrum aufnehmen. Im Falle einer gut operablen Epilepsie (z.B. Hamartom im rechten Temporallappen bei Rechtshändern) wäre jetzt Pharmakoresistenz anzunehmen und eine Operation zu empfehlen. Bei operativ schlecht behandelbaren Epilepsien (z.B. extratemporale Epilepsie ohne morphologisch faßbare Läsion im sorgfältig durchgeführten MRT) wären weitere Kombinationstherapien zu erproben. Bei mangelnder Wirksamkeit verschiedener Kombinationstherapien ist letzten Endes anzustreben, wieder zu der bis dahin wirksamsten Mono- oder Zweiertherapie zurückzukehren, um den Patienten nicht unnötigerweise einer ineffektiven chronischen Intoxikation auszusetzen. Bei der Mehrzahl dieser Patienten kommt es unter langsamer (!) Reduktion der Zahl und der Dosierung der Medikamente zu keiner Häufung der Anfälle, gelegentlich aber sogar zu einer Besserung der Anfallssituation und der mentalen Funktionen.

Einsatz der Substanzen bei anderen Indikationen: Bereits die „alten“ Antiepileptika (insbesondere Carbamazepin und Valproat) werden auch bei anderen Erkrankungen eingesetzt. Damit sind folgende Indikationen gemeint:
· neuropathische Schmerzen, insbesondere der elektrisierende Tic-artige Schmerz, die „Epilepsie des peripheren Nerven“
· Therapie der Manie und Phasenprophylaxe bei bipolaren und unipolaren affektiven Psychosen
· Migräneprophylaxe. (Valproat ist inzwischen ein anerkanntes Medikament der zweiten Wahl (24, 25)
· essentieller Tremor (Primidon ist Medikament der zweiten Wahl)
· seltene Syndrome oft mit episodischen Störungsbildern bei ererbten und erworbenen Ionenkanal-Erkrankungen, z.B. episodische Ataxie, paroxysmale Dyskinesien, Neuromyotonie

Unter Berücksichtigung dieser Tatsachen ist es verständlich, daß die neuen Antiepileptika auch für diese Indikationen sowohl im Rahmen klinischer Studien als auch bei individuellen Behandlungsversuchen erprobt worden sind. Es existieren Studien, welche die neuen Antiepileptika gegen andere Standardtherapien vergleichen, aber keine Studien, die bei diesen Indikationen die einzelnen Antiepileptika miteinander vergleichen.

Da der alleinige Einsatz der neuen Antiepileptika bei schwer behandelbaren Epilepsien finanziell nicht interessant sein dürfte, drängen die Pharmafirmen verständlicherweise auf eine Indikationserweiterung auf häufige Erkrankungen (Schmerz im Allgemeinen, besonders Migräne; psychiatrische Indikationen). UAW und Interaktionen werden letztlich darüber entscheiden, welche neuen Substanzen sich langfristig durchsetzen werden.

Die nachfolgend zitierten Studien sollen lediglich beispielhaft belegen, daß die neuen Antiepileptika prinzipiell – wie es auch zu erwarten war – ein therapeutisches Potential für die genannten Indikationen außerhalb der Epilepsie haben, ohne daß man heute bereits ihren speziellen Wert auch nur annähernd beurteilen könnte.

Mit Gabapentin liegen bereits größere Erfahrungen auch in kontrollierten, randomisierten Studien im Rahmen der Schmerztherapie vor, insbesondere auch zur Therapie der Trigeminusneuralgie, Zosterneuralgie und der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie (26, 27).

Bei der Spastik der quergestreiften Muskulatur und beim essentiellen Tremor ist Gabapentin in Einzelfällen mit positivem Effekt eingesetzt worden (28, 29).

Lamotrigin ist in der Behandlung von Manien und bipolaren Psychosen erprobt (30, 31); zur Prophylaxe des Cluster-Kopfschmerzes liegen Erfahrungen mit Topiramat vor (32).

Literatur

1. Mignot, G.: Brit. Med. J. 1996, 313,1158.
2. Marson, Z.A.K., et al.: Brit. Med. J. 1996, 313, 1169.
3. Rho, J.M., und Sankar, R.: Epilepsia 1999, 40, 1471.
4. Prasad, A.N., et al.: Epilepsia 1999, 40, 1329.
5. De Romanis, F., und Sopranzi, N.: Clin. Ter. 1999, 150, 279.
6. Duchowny, M., et al.: Neurology 1999, 53, 1724.
7. Gilliam, F., et al.: Neurology 1998, 51, 1018.
8. Schlumberger, E., et al.: Epilepsia 1994, 35, 359.
9. Warner, T., et al.: Epilepsy Res. 1992, 11, 147.
10. Besag, F.M.C., et al.: Epilepsia 1998, 39,183.
11. Holdich, T., et al.: Epilepsia 1991, 32 (Suppl.1), 98.
12. Meador, K.J., et al.: Epilesia 1999, 40, 1279.
13. Chadwick, D.W., et al.: Neurology 1998, 51, 1282.
14. Beydoun, A., et al.: Epilepsia 1998, 39, 188.
15. Wilson, E.A., und Brodie, M.J.: New Antiepileptic Drugs. In: Modern Management of Epilepsy. Baillère s Clinical Neurology. Vol. 5,4. London 1996. S. 723.
16. Schachter, S.C., et al.: Neurology 1999, 52, 732.
17. Martin, R., et al.: Neurology 1999, 52, 321.
18. Appleton, R.E., et al.: Epilepsia 1999, 40, 1627.
19. Kälviäinen, M.D., et al.: Neurology 1999, 53, 922.
20. Johnson, M.A., et al.: Neurology 2000, 55, 40.
21. Chadwick, D.: Lancet 1999, 354, 13.
22. Pellock, J.M., und Brodie, M.J.: Epilepsia 1997, 38, 1261.
23. AMB 1993, 27, 1.
24. Arnold, G., und Einhäupl, K.M.: Der Nervenarzt 1998, 69, 913.
25. Diener, H.C., et al.: Nervenheilkunde 2000, 19, 335.
26. Rowbotham, M., et al.: JAMA 1998, 280, 1837.
27. MoreIb, C.M., et al.: Arch. Intern. Med. 1999, 159, 1931.
28. Cutter, N.C., et al.: Arch. Phys. Med. Rehabil. 2000, 81, 164.
29. Pahwa, R., et al.: Mov. Disord. 1998, 13, 465.
30. Ichim, L., et al.: Ann. Clin. Psychiatry 2000, 12, 5.
31. Calabrese, J. R. et al: J. Clin. Psychiatry 1999, 60, 79.
32. Wheeler, S.D., und Carrazana, E.J.: Neurology 1999, 53, 234.
33. Shorvon, S.D., et al. Epilepsia 2000, 41, 1179.
34. Cereghino, J.J., et al.: Neurology 2000, 55, 236.

The post Die neuen Antiepileptika – eine vorläufige Standortbestimmung appeared first on Der Arzneimittelbrief.

The post Neue Antiepileptika: Ein Überblick über ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit appeared first on Der Arzneimittelbrief.