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Langzeiteinnahme von Protonenpumpenhemmern: erhöhtes Risiko für Demenz und chronische Niereninsuffizienz?

Zusammenfassung: Eine große, auf AOK-Daten basierende pharmakoepidemiologische Kohortenstudie aus Deutschland ergab, dass die Dauereinnahme von Protonenpumpenhemmern (PPI) bei älteren Patienten mit erhöhter Inzidenz von Demenz assoziiert ist. Daneben wurden auch Depression, Schlaganfall, Diabetes und Polypharmakotherapie als Risikofaktor für Demenz identifiziert. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Alle Artikel zum Schlagwort: Protonenpumpenhemmer,

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Im Jahre 2000 gehörten zu den 200 am häufigsten verordneten Präparaten 15 aus dem Bereich Gastroenterologie (1). Gegenüber 1999 stiegen erneut die Verordnungen von H₂-Rezeptor-Antagonisten, Protonenpumpen-Hemmern und Mitteln gegen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Die Verordnungshäufigkeit entspricht dem hohen Anteil gastroenterologisch kranker Patienten in den Praxen der Allgemeinmediziner und Internisten. Obwohl ein großer Teil dieser Patienten nicht klar einzuordnende bzw. funktionelle Beschwerden hat, werden sie dennoch medikamentös behandelt. Aus dem Bereich Gastroenterologie sollen an drei Beispielen für kostenintensive Behandlungen exemplarisch Mechanismen der Preisgestaltung auf dem Arzneimittelmarkt erläutert und gleichzeitig Möglichkeiten der Kosteneinsparung diskutiert werden.

Protonenpumpen-Hemmer (PPI): Die Verordnungen der PPI haben sich im vergangenen Jahrzehnt nahezu verzehnfacht. Mit 256 Mio. Tagesdosen hat diese Medikamentengruppe im Jahre 2000 erstmalig die Verordnungen der bis dahin ständig ebenfalls weiter angestiegenen H₂-Antagonisten (217 Mio.) deutlich übertroffen. Die PPI machten im Jahre 2000 einen Gesamtumsatz von 1,052 Mrd. DM aus. Sie haben damit einen Anteil von 48% aller Medikamente in der Gastroenterologie erreicht (1).

Bei Betrachtung der Indikationen für PPI (Tab. 1) wird deutlich, daß nur eine sehr geringe Zahl der Verordnungen Patienten mit den klassischen Indikationen dieser Medikamentengruppe, Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni, betrifft. Aufgrund der hohen Inzidenz, aber auch der Prävalenz der gastroösophagealen Refluxkrankheit, die zusammen mit einer beachtlichen Aufklärungskampagne der interessierten Pharmahersteller noch häufiger diagnostiziert wird, ergibt sich ein enormes Verordnungspotenzial für PPI (2, 3; s.a. AMB 1999, 33, 9; 1999, 33, 31; 2000, 34, 36; 2001, 35, 39 und 95). Eine Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten hat geschätzt, daß es in Deutschland 7-10 Mio. behandlungsbedürftige Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit gibt. Bei einer Kostenschätzung von 400 € pro Patient und Jahr ergibt sich ein jährlicher Gesamtaufwand von 3 Mrd. €.

Eine große, jedoch nicht eindeutig zu schätzende Zahl von Verordnungen der PPI betrifft die Prophylaxe und Therapie gastrointestinaler Läsionen unter Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID), obwohl nur ein Präparat (Antra MUPS) für diese Indikation zugelassen ist. Auch Patienten, die mit dyspeptischen, vermutet säurebedingten, funktionellen Beschwerden den Arzt aufsuchen, erhalten häufig einen PPI.

Der Spielraum für die Preisgestaltung wird in Tab. 2 am Beispiel Omeprazol deutlich. Verschiedene Markteinflüsse haben die anfänglichen Tageskosten von 5,28 DM in mehreren Stufen auf zuletzt 3,33 DM reduziert. Wahrscheinlich haben neu eingeführte Wirkstoffe aus der gleichen Gruppe oder – nach Ablaufen des Patentschutzes – preisgünstigere Generika dies begründet.

Interferon und Ribavirin bei Hepatitis C: Die Hepatitis C ist eine häufig chronisch verlaufende Erkrankung, die im Mittel nach 20 Jahren in eine Leberzirrhose, nach 30 Jahren in ein Leberzellkarzinom übergehen kann (s.a. AMB 2001, 35, 41 und 2002, 36, 4b). Die Übertragung erfolgt häufig bei i.v. Drogenkonsum und früher – vor der Möglichkeit des serologischen Nachweises – durch Blutprodukte. Während die Hepatitis B durch aktive Impfung und entsprechende Impfstrategien stark zurückgedrängt werden konnte, ist dies bei der Hepatitis C aufgrund eines fehlenden Impfstoffs bisher nicht möglich. Die Prävalenz der Erkrankung wird in Deutschland auf 600000-800000 geschätzt. Bei Beachtung von Kontraindikationen (fortgesetzter Drogenkonsum, soziale Situation des Patienten, spezielle Kontraindikationen für die Medikamente) kann geschätzt werden, daß eine Gruppe von ca. 400000 Patienten für eine solche Therapie geeignet ist. Die Basis der Therapie mit dem Ziel einer dauerhaften Elimination des Virus besteht in der Gabe von Interferon alfa. Die Therapieerfolge haben sich durch eine Verlängerung der Therapiezeit, die zusätzliche Behandlung mit Ribavirin (Rebetol) und schließlich den Ersatz des konventionellen Interferons durch längerwirkende, pegylierte Interferone (Peginterferon alfa-2b = PegIntron, Peginterferon alfa-2a = Pegasys) von 6% auf etwa 60% steigern lassen (Tab. 3). Die Dosierung der beiden Behandlungskomponenten und die Therapiedauer richten sich nach Körpergewicht und individuellen Risikofaktoren, so daß heute eine angepaßte Therapie möglich ist (4; s.a. AMB 2002, 36, 4).

Im Jahre 2000 belief sich der Umsatz der Verordnungen für Interferon alfa-2a, Interferon alfa-2b und Ribavirin auf 330 Mio. DM, wobei der Umsatz an Peginterferon wegen der Einführung zur Jahresmitte noch nicht genau bekannt war (1), schätzungsweise aber bei 50 Mio. DM lag. Setzt man diese Umsätze in Beziehung zu den Behandlungskosten für einen Patienten, so läßt sich errechnen, daß offenbar nur ein Bruchteil der behandlungsbedürftigen Patienten tatsächlich eine solche Therapie erhalten hat.

Die Therapiekosten bei chronischer Hepatitis C sind in Tab. 4 dargestellt: Bei durchschnittlichen Kosten der Behandlung mit Peginterferon plus Ribavirin von 864 DM pro Woche ergibt sich bei 6 Monaten eine Summe von 21000 DM und bei 12 Monaten von 42000 DM. Würde man alle 400000 Patienten behandeln, bei denen eine Therapieindikation anzunehmen ist, so wäre bei dieser Kostenberechnung und einer mittleren Behandlungszeit von 9 Monaten eine Summe von 13 Mrd. DM (6,65 Mrd. €) aufzuwenden. Allein die geschätzten 10000 Neuerkrankungen pro Jahr würden angesichts der hohen Kosten eine Summe von 315 Mio. DM (161 Mio. €) bedeuten. Aus den o.g. Verordnungsumsätzen läßt sich schließen, daß in Deutschland aber lediglich eine Zahl von etwas mehr als den geschätzten Neuerkrankungen pro Jahr behandelt wird.

Es muß die Frage gestellt werden, ob und weshalb die Hersteller die immens hohen Tageskosten von ca. 120 DM (61 €) für die Kombinationstherapie mit Peginterferon plus Ribavirin verlangen können. Aus folgenden Gründen ist dies möglich:

· Die Therapie ist wirksam.

· Es existiert keine therapeutische Alternative.

· Der (z.B. auch über das Internet) aufgeklärte Patient fordert die Therapie.

· Es gibt keine Preisvereinbarung zwischen Herstellern, gesetzlicher Krankenversicherung und Ärzten.

· Kassenärztliche Bundesvereinigung und gesetzliche Krankenversicherungen unterwerfen sich den Preisen durch Anerkennung der Therapie als Praxisbesonderheit (10.02.1999).

Auch wenn man die Mechanismen für die Preisgestaltung dieser Therapie anerkennt, bleibt die Frage, ob der hohe Preis auch gesellschaftlich zu rechtfertigen ist (5). Denn unabhängig von der Antwort auf diese Frage zeigen die Zahlen, daß einem überwiegenden Teil der Patienten mit gesicherter Therapieindikation die Behandlung vorenthalten bleibt, wofür mit Sicherheit auch der hohe Preis ein verantwortlicher Faktor ist.

Infliximab bei M. Crohn: Infliximab (Remicade) ist ein monoklonaler Antikörper gegen Tumor-Nekrose-Faktor alpha, der zur Behandlung besonderer Formen des M. Crohn zugelassen ist: 1. Schwere Formen des M. Crohn, die trotz adäquater Therapie mit Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressivum nicht angesprochen haben, 2. M. Crohn mit Fistelbildung, die trotz adäquater Therapie auf eine konventionelle Behandlung nicht angesprochen hat (6-8; s.a. AMB 1999, 33, 61; 2000, 34, 61b). Die Therapie ist bei beiden genannten Indikationen wirksam, verursacht jedoch Gesamttherapiekosten bei zweimaliger Injektion von etwa 9000 DM (4600 €), bei dreimaliger Injektion von etwa 14000 DM (7158 €).

Ungeachtet der hohen Kosten wird die Behandlung des M. Crohn mit Infliximab von der ”Fachwelt” bereits stark propagiert, ohne daß Fragen zu zwei wesentlichen Problemen der Therapie hinreichend beantwortet sind: 1. Der Erfolg der Behandlung ist bei beiden Indikationen nicht über ausreichend lange Zeit gesichert. 2. Die langfristigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind schwerwiegend und waren in einigen Fällen fatal. So kommt es unter Infliximab zu einem Zusammenbruch der Immunabwehr, wodurch, insbesondere bei ohnehin abwehrgeschwächten Patienten, tödliche Infektionen (Viren, Pilze, Tuberkulose; s.a. AMB 2002, 36, 6b) auftreten und maligne Lymphome entstehen können. Somit ist die propagierte Therapie spezieller Formen des M. Crohn mit Infliximab mit mehreren Problemen behaftet, die den Einsatz des Medikaments stark einschränken. In dieser speziellen Situation könnten die hohen Therapiekosten tatsächlich eine Barriere sein für eine unkritisch starke Verbreitung dieser Therapie.

Schlußfolgerungen: In Tab. 5 sind die hier besprochenen Beispiele für kostenintensive Therapieformen in der Gastroenterologie gegenübergestellt. In allen Fällen handelt es sich um eine für die zugelassenen Indikationen gesicherte Therapie. Bei den PPI sind die täglichen Therapiekosten zwar moderat, aber die starke Ausweitung der Indikationen ist für gewaltige Kosten verantwortlich. Bei Interferon und Ribavirin geben die fehlenden therapeutischen Alternativen den Herstellern große Freiheiten bei der Preisgestaltung, die auch zu Lasten der Solidargemeinschaft ausgenutzt wird. Bei Infliximab hat die unbefriedigende Therapiesituation beim M. Crohn zunächst für eine hohe Akzeptanz gesorgt. Ob dies angesichts der bekanntgewordenen UAW so bleiben wird, ist fraglich.

Durch die genannten Beispiele soll nicht in Abrede gestellt werden, daß in speziellen Situationen hohe Therapiekosten gerechtfertigt sind, wenn 1. die Herstellung des Wirkstoffs aufwendig und teuer ist, 2. keine therapeutische Alternative besteht und 3. die spezielle Indikation streng eingehalten wird. Diese Kriterien sind bei den o.g. Beispielen aber nur teilweise erfüllt.

Zu den wichtigen Ansätzen, die Kosten der Arzneitherapie zu reduzieren, gehört die gute Information der Ärzte, damit die Grundsätze einer rationalen Arzneimitteltherapie beachtet und gefördert werden. Die Information der Ärzte darf aber nicht auf das Studium beschränkt bleiben, sondern muß durch qualifizierte Weiterbildung, kontinuierliche strukturierte Fortbildung und durch die Beachtung von anerkannten Leitlinien erfolgen. Zum anderen sind Preisvereinbarungen zwischen Herstellern, Krankenkassen und Ärzteschaft denkbar, bei denen sich der Preis kostenintensiver Arzneimittel nicht nur an den Möglichkeiten des Markts, sondern auch an den Leistungsreserven der Solidargemeinschaft orientiert.

Literatur

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Die Überlegenheit der PPI gegenüber Plazebo und H₂-Antagonisten bei den Indikationen Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi, Refluxösophagitis und Helicobacter-pylori-Eradikation wurde in zahlreichen Veröffentlichungen belegt. In den letzten Jahren erschienen neben Dosisfindungs-Studien für die einzelnen PPI auch 34 Publikationen, in denen die PPI in unterschiedlichen Dosierungen gegeneinander getestet wurden. Dabei war Omeprazol überwiegend die Vergleichssubstanz. Die mittels Medline-Recherche über Wirkstoff und Indikation erfaßten Studien wurden überwiegend in kleinen, weitgehend unbekannten Zeitschriften publiziert, denn die wissenschaftlichen Erkenntnisse durch die Studienergebnisse sind gering. Im Gegensatz dazu haben die Herstellerfirmen jedoch ein großes Interesse an der Veröffentlichung vergleichender Studien, um ihr Präparat auf dem Markt zu lancieren. Die in Tab. 1 dargestellten Äquivalenzdosierungen der fünf PPI stützen sich auf die vergleichbare Wirkung in Bezug auf klinische Parameter, wie Beschwerdefreiheit, Ulkusabheilung und die mikrobiologisch oder mittels 13C-Atemtest überprüfte Eradikationrate.

Refluxösophagitis: 5 Studien mit 1766 Patienten verglichen Omeprazol 20 mg/d mit Lansoprazol 30 mg/d über eine Therapiedauer von 4-8 Wochen bei Refluxösophagitis (1-5). Die Abheilungsrate der Ösophagitis war gleich hoch, jedoch besserten sich die Beschwerden in 3 dieser Studien bei Patienten, die mit Lansoprazol behandelt wurden, etwas rascher (1-3). Omeprazol 20 mg/d war Lansoprazol 15 mg/d im Hinblick auf Abheilung und Linderung der Beschwerden signifikant überlegen (3). In 2 weiteren Studien wurde Omeprazol in einer Dosis von 40 mg/d verabreicht. Im Vergleich mit Lansoprazol 30 mg/d fand sich kein signifikanter Unterschied (6), im Vergleich zu Lansoprazol 60 mg/d waren die mit Omeprazol behandelten Patienten tendenziell schneller beschwerdefrei (7). Nach Gabe von Omeprazol 20 mg/d oder Pantoprazol 40 mg/d ergab sich kein signifikanter Unterschied bei 814 Patienten bezüglich Abheilung und Beschwerden (8-10). Zum gleichen Ergebnis führte die Medikation mit Omeprazol 20 mg/d oder Rabeprazol 20 mg/d bei 514 randomisierten Patienten (11, 12). Im Rahmen einer Multizenterstudie mit 1960 Patienten wurde Esomeprazol 40 mg/d, Esomeprazol 20 mg/d oder Omeprazol 20 mg/d verordnet. Die Unterschiede in den Heilungsraten waren gering: 94,1%, 89,9% bzw. 86,9% (13).

Zur Rezidivprophylaxe von Ösophagitiden erwies sich Omeprazol 40 mg/d gegenüber Lansoprazol 60 mg/d und Pantoprazol 80 mg/d nach 4 Wochen als signifikant überlegen (14); nach 48 Wochen zeigten sich Omeprazol 20 mg/d und Lansoprazol 30 mg/d als ebenbürtig (15), und innerhalb von 52 Wochen fanden sich keine Unterschiede zwischen Omeprazol 20 mg/d und Rabeprazol 10 mg/d bzw. Rabeprazol 20 mg/d (16).

Eradikation von Helicobacter pylori, Therapie des Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi: Omeprazol 20 mg/d oder Lansoprazol 30 mg/d war bezüglich Eradikations- und Heilungsrate bei 683 randomisierten Patienten gleichwertig (17-20). Omeprazol 40 mg/d und Lansoprazol 30 mg/d führte mit der gleichen Häufigkeit zur Abheilung eines Ulcus duodeni bei 251 Patienten (21). Ebenso sind Omeprazol 40 mg/d, Lansoprazol 60 mg/d hinsichtlich Eradikations- und Heilungsrate etwa gleich wirksam (20, 22-24). Nur in einer Studie zeigte sich unter Lansoprazol 60 mg/d gegenüber Omeprazol 40 mg/d ein geringer Vorteil in der Häufigkeit der Eradikation (22). Omeprazol 80 mg/d und Lansoprazol 60 mg/d waren gleich wirksam (25).

In zwei Studien wurden 537 Patienten mit aktivem Duodenalulkus randomisiert und zwei bis vier Wochen lang entweder mit Omeprazol 20 mg/d oder Pantoprazol 40 mg/d behandelt. Dabei zeigten sich keine Unterschiede hinsichtlich Heilungsrate und Beschwerdefreiheit (26, 27). Zum gleichen Ergebnis kam eine Studie mit 219 Patienten bei Ulcus ventriculi (28). Zur Eradikation von Helicobacter pylori erwiesen sich Omeprazol 40 mg/d und Pantoprazol 80 mg/d als gleichwertig und signifikant wirksamer als Pantoprazol 40 mg/d (29).

Dekkers et al. publizierten zwei Multizenterstudien mit 432 Patienten, in denen die Abheilungsrate bei Ulcus duodeni bzw. ventriculi durch die Gabe von Omeprazol 20 mg/d und Rabeprazol 20 mg/d gleich war. Patienten, die Rabeprazol erhalten hatten, waren jedoch signifikant schneller beschwerdefrei (30, 31). Eine japanische Studie wies eine gleiche Eradikationsrate unter Omeprazol 40 mg/d bzw. Rabeprazol 40 mg/d nach (24). In dieser Studie wurde auch Lansoprazol 60 mg/d mit Rabeprazol 40 mg/d verglichen; es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Eradikationsrate. Derselbe Autor veröffentlichte im darauffolgenden Jahr eine Studie mit 308 Probanden, die zeigt, daß im Rahmen einer Tripeltherapie mit Lansoprazol 60 mg/d bzw. Rabeprazol 40 mg/d gleich häufig eine Eradikation (ca. 85%) erreicht wird wie mit Rabeprazol 20 mg/d (32). Beim Vergleich von Lansoprazol 30 mg/d mit Pantoprazol 40 mg/d fanden sich ebenfalls keine Unterschiede in der Eradikationsrate (33). Das gleiche gilt für die Therapie mit Omeprazol 40 mg/d bzw. Esomeprazol 40 mg/d (34).

Eine Anmerkung zu Esomeprazol: Obwohl der Chiralitätswechsel (theoretisch) eine günstigere stereoselektive Pharmakokinetik bewirkt, zeigt sich Esomeprazol in klinischen Studien dem Omeprazol in gleicher Dosierung allenfalls marginal überlegen. Nur in doppelter Dosierung war Esomeprazol deutlich wirksamer als Omeprazol. Omeprazol (Antra), dessen Patent 1999 abgelaufen ist und dessen Marktanteile durch die Generika unter Druck geraten sind, kommt wie Esomeprazol (Nexium) übrigens vom gleichen Hersteller. Nexium kostet in Apotheken zwei Drittel des Preises von Antra. Überdies wird aus einigen Berliner Krankenhausapotheken berichtet, daß Nexium zur Einführung für 40 Pfennig/Tablette zu beziehen sei, während Antra jetzt teuer bezahlt werden muß (ca. DM 3,00/Tbl.). Wenn das keine gute Marketingstrategie ist! << Literatur

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Die Refluxösophagitis wird immer häufiger diagnostiziert, sei es, weil die Erkrankung wirklich häufiger wird, sei es, weil häufiger endoskopiert wird, oder weil Medikamente zur Verfügung stehen, die eine effektive Therapie möglich machen und daher auch die Herstellerfirmen das öffentliche Interesse auf diese Erkrankung lenken. Ursache der Erkrankung ist eine Störung im Schließmechanismus des unteren Ösophagussphinkters, die in höherem Lebensalter zunimmt. Eine Hiatushernie stört den Ösophagusverschluß nicht dadurch, weil die Zwerchfellschenkel ihn nicht mehr umschließen, sondern weil Mechanorezeptoren im dislozierten Fundus sich reflektorisch störend auf den Ösophagusverschluß auswirken. Neuere Studie haben gezeigt, daß 50% der Neurone, die den unteren Ösophagus nerval versorgen, Stickoxid (NO) freisetzen können und dadurch die Relaxation des Sphinkters bewirken. Es verwundert also nicht, daß Nitropräparate auch Ösophagusspasmen lösen können. Eine Hypersekretion von Säure ist nicht die Ursache der Erkrankung. Andere lnhaltsstoffe der Reflux-Flüssigkeit, z.B. Pepsin, Gallensäure und Lysolecithin, sind von größerer Bedeutung. Trotzdem ist die Suppression der Säuresekretion eine sehr effektive Behandlung. Pantoprazol 40 mg/d oder Lansoprazol 30 mg/d sind etwas wirksamer als Omeprazol 20 mg/d. Dennoch haben ca. 10% der Patienten trotz dieser Behandlung nach zwei Monaten noch Beschwerden. Dann müssen die Dosis gesteigert oder operative Verfahren angewandt werden. Eine Helicobacter-Besiedelung der Magenschleimhaut trägt nicht zur Entwicklung der Refluxösophagitis bei, im Gegenteil: in Japan nimmt die Refluxösophagitis zu, während die Häufigkeit der Helicobacter-lnfektion der Magenschleimhaut zurückgeht.

Eine besondere Form der Ösophagitis findet sich beim Barrett-Ösophagus. Es handelt sich dabei um eine Ösophagitis mit Epithelanomalien, Magen- und Darmschleimhautinseln, Geschwüren und Schrumpfungsprozessen, die je nach der Häufigkeit von Zellatypien als Präkanzerose angesehen wird. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sind erforderlich, um Patienten zu erkennen, die besonders gefährdet sind, ein Karzinom zu entwickeln. Es besteht aber noch keine Einigkeit darüber, in welchem zeitlichen Abstand die Kontrollendoskopien erfolgen müssen.

Ein etwas kompliziertes Ablaufschema zu Diagnostik und Therapie (Abb. 1) wurde für die Praxis entwickelt. Die Behandlung der Refluxösophagitis dauert Monate bis Jahre. Internisten, Gastroenterologen, Chirurgen und Pathologen sind daran beteiligt. Am Anfang stehen die Anamnese und die klinische Untersuchung. Nur wenn sogenannte Alarmsymptome (Schluckstörungen, Anämie, Gewichtsverlust) auftreten oder Schmerzen bestehen, die auf Antazida nicht ansprechen oder die Symptomatik erstmals jenseits des 50. Lebensjahres beginnt, ist eine sofortige Endoskopie notwendig. Bei allen anderen Patienten ist die Standardtherapie ausreichend, nämlich Anheben des Kopfendes des Bettes, Vermeiden von Speisen, die Sodbrennen auslösen und die zusätzliche gelegentliche Einnahme von Antazida. Bei unzureichender Wirkung sind H₂-Rezeptor-Antagonisten oder Protonenpumpenhemmer angezeigt. Sind Schluckstörungen ein wesentlicher Teil des Syndroms, kann auch Cisaprid zusätzlich notwendig sein. In der Regel wird erst endoskopiert, wenn diese Maßnahmen nicht helfen. Aber auch die Meinung, daß jeder Patient mit Reflux mindestens einmal im Leben endoskopiert werden sollte, ist vertretbar. Der endoskopische Befund entscheidet über den Schweregrad der Osophagitis und damit über die Dosierung der säurehemmenden Medikamente. Ein Barrett-Ösophagus muß in besonderer Weise nachbeobachtet werden. Andere Formen der Refluxösophagitis werden so behandelt, wie es die Grundkrankheit verlangt. Bei der Endoskopie wird auch nach einer möglichen Infektion mit Helicobacter pylori gefahndet. Infizierte Patienten sollen eine Eradikationsbehandlung und nicht nur Säurehemmer erhalten. Liegt kein Barrett-Ösophagus vor, kann sich die Intensität der Therapie nach den Beschwerden richten. Die Meinung des Expertengremiums ging einheitlich dahin, daß ein Protonenpumpenhemmer das Mittel der Wahl ist. Manchmal müssen hohe Dosen gegeben werden, z.B. Pantoprazol 40 mg/d, Lansoprazol 30 mg/d oder Omeprazol 2mal 20 mg/d. Auch diese Dosierungen müssen manchmal noch erhöht werden. Die zusätzliche Gabe von Cisaprid hat nur geringen Effekt. Ist die gewählte Dosis erfolgreich, sollte sie für etwa drei Monate beibehalten werden; danach erst kann der Versuch gemacht werden, sie wieder zu verringern. Auf Wechselwirkungen zwischen diesen und anderen Medikamenten, die bei den häufig polymorbiden, älteren Menschen angewandt werden, ist zu achten.

Chirurgische Maßnahmen werden vor allem bei jüngeren Patienten empfohlen und solchen, die nicht lebenslang wegen der Beschwerden Arzneimittel einnehmen wollen. Die laparoskopische Fundoplicatio hat sich gegen die offene Chirurgie durchgesetzt. Es war die übereinstimmende Meinung aller Konferenzteilnehmer, daß für den Erfolg einer Operation die Erfahrung des Chirurgen wichtiger ist als die angewandte Technik. Es ist nicht belegt, daß eine Vagotomie als Ergänzung eines Operationsverfahrens die Erfolgsaussicht erhöht. Bei Menschen über 60 Jahren ist das Operationsrisiko wahrscheinlich größer als der Nutzen, der im Vergleich zur konservativen Therapie erzieIt werden kann.

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1. Rhabdomyolyse bei Kombination von Ciprofibrat und Ibuprofen (Brit. Med. J. 1997, 314, 1593)
Ein 29jähriger Asiate mit schwerer Hyperlipidämie wurde mit zunächst 100 mg, später mit 200 mg Ciprofibrat/d behandelt. Sechs Monate nach Behandlungsbeginn nahm er wegen eines schmerzhaften Fußes 200 mg und einige Tage später 400 mg/d eines freiverkäuflichen Ibuprofen-Präparates ein. Kurz danach trat rötlicher Urin auf, und er hatte ein steifes Gefühl im ganzen Körper. Es entwickelte sich eine hochgradige Niereninsuffizienz (Kreatinin 647 mmol/l, Kalium 6,2 mmol/I) bei starker Erhöhung der Kreatinkinase im Blut. Nach Absetzen von Ibuprofen normalisierte sich die Nierenfunktion. Ciprofibrat wie auch andere Fibrate können zur Rhabdomyolyse und zur Niereninsuffizienz führen. Die Dosis von 200 mg/d war überhöht. Durch Zugaben von Ibuprofen wurde offenbar Ciprofibrat aus seiner Eiweißbindung verdrängt, wodurch die schwere Nebenwirkung des Ciprofibrats ausgelöst wurde. Diese Fallmitteilung ist wichtig, da Fibrate und Ibuprofen häufig verwendete Medikamente sind.
2. Nervus-opticus-Schädigung durch Protonenpumpen-Hemmer (Brit. Med. J. 1997, 314, 1805)
Nach intravenöser Gabe von Omeprazol (Antra, Gastroloc) wurde über Sehstörungen berichtet. P.S. Schönhöfer und B. Werner aus Bremen und Magdeburg berichten über zwei Fälle von Sehstörungen infolge einer vorderen ischämischen Optikusneuropathie bei Patienten, die wegen Magenulzera 20 bis 40 mg Omeprazol/d fünf bzw. sechs Wochen lang oral eingenommen hatten. Nach Absetzen von Omeprazol waren die mit einem mäßigen Visusverlust und Gesichtsfelddefekten einhergehenden Störungen nicht reversibel. Ein ähnlicher Fall soll kürzlich nach Einnahme von Pantoprazol beobachtet worden sein. Tierexperimentelle Studien an Hunden mit Lansoprazol zeigten ebenfalls irreversible ischämische Schäden am Nervus opticus. Die Autoren vermuten, daß der Effekt nicht über eine Hemmung von Protonenpumpen, sondern über eine Hemmung einer Natrium-Proton-ATPase im ZNS mit konsekutiver Vasokonstriktion und Ischämie zurückzuführen ist. Obwohl es sich offenbar um eine seltene Nebenwirkung handelt, sollten mit Protonenpumpen-Hemmern behandelte Patienten aufgefordert werden, im Falle von Sehstörungen sofort das Medikament abzusetzen und einen Augenarzt aufzusuchen.

3. Halluzinatorische Psychose unter Doxazosin (Brit. Med. J. 1997, 314,1869)
Doxazosin (Cardular, Diblocin) ist ein Alpharezeptoren-Blocker, der in letzter Zeit häufig als Antihypertensivum eingesetzt wird. Er ist chemisch verwandt mit Prazosin (Adversuten, duramipress, Eurex, Minipress, Prazosin ratiopharm), nach dessen Einnahme Depressionen und Halluzinationen berichtet wurden. Eine 71 jährige Frau mit Typ-2-Diabetes mellitus und Hypertonie nahm schon seit längerer Zeit Nizatidin (Gastrax, Nizax LiIIy) und Nitrazepam (Dormalon, Dormo-Puren, Eatan, Novanox, Radedorm) ein, seit einiger Zeit zusätzlich auch 8 mg/d Doxazosin. Ein bis zwei Wochen nach Verdoppelung der Dosis auf 16 mg hatten die Patienten akustische Halluzinationen und paranoide Vorstellungen. Wegen des Verdachts, daß Doxazosin das auslösende Medikament war, wurde die Dosis zunächst auf 4 mg reduziert und dann abgesetzt, worauf die psychotische Symptomatik völlig verschwand. Eine solche Nebenwirkung von Doxazosin wurde bisher noch nicht mitgeteilt. Dem britischen Committee on Safety of Medicines liegen jedoch andere Meldungen über Nebenwirkungen von Doxazosin im psychiatrischen Bereich vor, wie Depression, Agitation, Aggression und Depersonalisation. Auch diese Nebenwirkungen sollten bekannt sein. Sie treten offenbar bei besonders hoher Dosierung von Doxazosin auf.

4. Simvastatin und Impotenz (Brit. Med. J. 1997, 315, 31)
Simvastatin (Denan, Zocor) ist eine wirksame Hemmsubstanz der Cholesterinsynthese. G. Jackson aus London berichtet über fünf Männer mit koronarer Herzerkrankung, die innerhalb einer Woche nach Beginn einer Therapie mit 10 oder 20 mg Simvastatin/d starke Müdigkeit, Antriebslosigkeit und eine komplette Impotenz entwickelten. Eine Woche nach Absetzen von Simvastatin war die Sexualfunktion wieder normal. Bei zwei Patienten, bei denen eine Re-Exposition mit Simvastatin versucht wurde, trat die Impotenz erneut auf. Nach Einnahme eines anderen Cholesterinsenkers (Fluvastatin: Cranoc, Locol) bei vier Patienten und Fenofibrat (durafenat, Fenofibrat ratiopharm, Lipanthyl, Lipidil, Normalip) bei einem Patienten trat die Impotenz nicht auf. Diese Nebenwirkung von Simvastatin ist wenig bekannt. Sie scheint spezifisch für dieses Medikament zu sein, wenn auch selten aufzutreten. Das Australische „Adverse Drug Reactions Committee“ hat 42 Fälle von Impotenz nach Simvastatin-Einnahme registriert. Das Symptom trat zwischen 48 Stunden und 27 Monaten nach Beginn der Therapie auf. In den meisten Fällen war Simvastatin das einzige eingenommene Medikament, so daß eine Arzneimittelwechselwirkung als Mechanismus unwahrscheinlich ist Es ist wichtig, auf diese Nebenwirkung zu achten. Bei Umsetzen auf ein anderes „Statin“ tritt diese Wirkung offenbar nicht auf.

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Unter ökonomischen Gesichtspunkten ist also ein Austausch von Clarithromycin durch Roxithromycin nur sinnvoll, wenn die Eradikationswahrscheinlichkeit des alternativen „Schemas“ über 70% liegt; das ist jedoch nicht erwiesen.

Clarithromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum, das durch Interaktionen mit bakteriellen Ribosomen stark bakterizid wirkt. Sowohl Clarithromycin selbst als auch sein 14-OH-Metabolit sind in vitro gegen H. pylori hochwirksam. Prätherapeutische Resistenzen sind in Deutschland bisher relativ selten (2 bis 3%), werden aber in anderen Ländern, in denen Makrolide häufiger eingesetzt werden, häufiger beobachtet. Nach oraler Aufnahme erreicht Clarithromycin (über den Blutweg) den Magen und wird im Gewebe stark angereichert. Hieraus resultieren Gewebskonzentrationen, die deutlich über den minimalen Hemmkonzentrationen liegen. Andere Makrolide, wie Erythromycin, Roxithromycin und Azithromycin, sind in vitro und in vivo geringer wirksam als Clarithromycin. So wurden in einer als Kurzmitteilung publizierten, randomisierten Studie (Hammer, J., et al.: Gastroenterology 1995, 108, A 107) für die Kombinationsbehandlung von verschiedenen Makroliden plus Omeprazol folgende Eradikationsraten beschrieben (Tab. 2).

Ampicillin ist ein a-Aminobenzyl-Penicillin, das zu 30 bis 40% nach oraler Gabe resorbiert wird. Die Resorptionsrate von Amoxicillin, einem Hydroxyderivat des Ampicillins, beträgt mehr als 90%; die Resorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht gestört. Nach oraler Gabe wird Amoxicillin rasch in die Antrummukosa aufgenommen. Amoxicillin wird im Gegensatz zu Ampicillin aktiv in die Mukusschicht und in den Magensaft sezerniert (van Zanten, S.J.O., et al.: J. Clin. Path. 1992, 45, 225), wobei die gemessenen Konzentrationen im Verhältnis zu den Plasmaspiegeln gering sind, bei gleichzeitiger Gabe eines PPI ansteigen und oberhalb der minimalen Hemmkonzentrationen liegen. Amoxicillin ist nur in einem pH-Bereich von 5,5 bis 7,5 antibakteriell wirksam. Bezüglich ihrer Therapieeffektivität bei der H.-pylori-Infektion sind Amoxicillin und Ampicillin nicht systematisch miteinander verglichen worden. Für die Kombinationsbehandlung von Amoxicillin mit einem PPI können Eradikationsraten von 60 bis 80% angenommen werden. In einer Untersuchung ergaben sich hingegen für die Dreifachtherapie mit Ampicillin, Wismut und Metronidazol Eradikationsraten von lediglich 30% (Paipilla Monroy, S.H., et al.: J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1994, 19, A351), die sich wahrscheinlich aus der schlechteren Resorption von Ampicillin nach oraler Gabe erklären.

Die antiinfektive Therapie des Ulkusleidens ist ein wesentlicher Fortschritt. Von geprüften Schemata sollte nicht abgewichen werden. In unserer Übersicht konnten nicht alle Schemata erwähnt werden. Ob die Eradikationstherapie zu einer Senkung der Inzidenz des Magenkarzinoms führt, muß abgewartet werden. Deshalb wurde die Eradikation auch nicht als generelle Karzinomprophylaxe empfohlen. <<

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