Fazit: Die Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) in niedriger Dosis war bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C – verglichen mit Patienten ohne ASS – mit einer niedrigeren Inzidenz hepatozellulärer Karzinome und niedrigerer Mortalität durch die Lebererkrankungen assoziiert. Blutungen waren nicht häufiger…Btte Artikel abonnieren

Alle Artikel zum Schlagwort: Azetylsalizylsäure,

Einnahme von Acetylsalicylsäure mit geringerer Mortalität durch chronische Lebererkrankungen und hepatozelluläre Karzinome assoziiert 2020, 54, 44

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und stabiler Koronarer Herzkrankheit ist eine antithrombotische Mehrfachtherapie nur im Ausnahmefall gerechtfertigt 2019, 53, 94a

Koronare Herzkrankheit mit Vorhofflimmern: endgültiges Aus für die antithrombotische Tripel-Therapie? 2019, 53, 81

Erhöhtes Blutungsrisiko unter häufig nicht indizierter Kombinationstherapie mit Acetylsalicylsäure und oralem Antikoagulans 2019, 53, 44

TIA und kleinere ischämische Insulte: günstige Nutzen-Risiko-Relation einer kurzfristigen dualen Plättchenhemmung 2019, 53, 28

Azetylsalizylsäure ist nicht zu empfehlen für die Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen 2018, 52, 73

Leserbrief: Zur Indikation einer dualen oder dreifachen antithrombotischen Therapie 2018, 52, 72

Azetylsalizylsäure und Esomeprazol zur Karzinomprophylaxe beim Barrett-Ösophagus 2018, 52, 63

Leserbrief – COMPASS-Studie: ASS plus direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) bei stabiler Koronarer Herzkrankheit? 2018, 52, 32

Leserbrief – Nochmals: Geographische Unterschiede bei Studienergebnissen. Die PLATO-Studie 2018, 52, 24

Thromboembolie-Prophylaxe nach Hüft- oder Kniegelenkersatz – ASS versus Rivaroxaban 2018, 52, 21

Frühe „Deeskalation“ der dualen Plättchenhemmung nach Akutem Koronarsyndrom? 2018, 52, 01

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Verlässliche Daten zu ArzneimittelnDER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Fazit: Die Behandlung der chronischen Hepatitis C mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln ist mit einer Reduktion der Letalität und der Inzidenz des HCC assoziiert und sollte daher die therapeutische Entscheidung maßgeblich beeinflussen…bitte Artikel abonnieren

Alle Artikel zum Schlagwort: Hepatitis C,

Klinische Endpunkte bei Patienten mit chronischer Hepatitis C nach Therapie mit direkt wirkenden antiviralen Substanzen2019, 53, 39

Vermutlich weniger hepatozelluläre Karzinome bei Patienten mit chronischer Hepatitis C nach erfolgreicher Behandlung mit direkt antiviralen Wirkstoffen2017, 51, 86a

Hepatitis B – alte Probleme und neue Aspekte bei der Prävention und Therapie2017, 51, 09

Therapie der chronischen Hepatitis C ist wirksamer und einfacher geworden2015, 49, 91

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel2015, 49, 79b

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel2015, 49, 79b

xx7xxNeue Therapieoption für Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 42015, 49, 50

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel2015, 49, 47

Die 700 €-Tablette2015, 49, 16DB01

Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln2015, 49, 15b

Therapie der Hepatitis C nach Lebertransplantation2015, 49, 06

Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln2014, 48, 96

Hepatitis C: Ledipasvir plus Sofosbuvir in einer Tablette täglich – eine Phase-III-Studie2014, 48, 61a

Hepatitis C: Behandlung von erfolglos vortherapierten sowie unbehandelten Patienten mit ABT-450/r- und Dasabuvir in Kombination mit Ribavirin2014, 48, 53a

Der Anfang vom Ende der chronischen Hepatitis C?2014, 48, 25

Bessere Behandlung HIV-infizierter Patienten mit chronischer Hepatitis C2013, 47, 59b

Sofosbuvir kombiniert mit pegyliertem Interferon-2a und Ribavirin zur Behandlung der chronischen Hepatitis C2013, 47, 59a

Mikro-RNS – eine neue Zielstruktur zur Behandlung der chronischen Hepatitis C2013, 47, 38a

Sofosbuvir – ein neuer direkt antiviraler Wirkstoff zur Behandlung der chronischen Hepatitis C2013, 47, 28b

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel2012, 46, 38

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel2012, 46, 24

Chronische Hepatitis C Genotyp 1 – neue, direkt auf die Viren wirkende Arzneimittel2012, 46, 11a

Telaprevir zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit unbehandelter und vorbehandelter chronischer Hepatitis C Genotyp 12011, 45, 51

Boceprevir zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit erfolglos oder unbehandelter chronischer Hepatitis C Genotyp 12011, 45, 44

IL28B-Polymorphismen sind prognostische Parameter für das Ansprechen auf die Therapie bei Hepatitis C2010, 44, 85b

Telaprevir und Boceprevir. Neue Optionen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C2010, 44, 68

Chronische Hepatitis C Genotyp 1: Die beiden Peginterferone sind in der Behandlung gleichwertig2009, 43, 75

Telaprevir: Weiterer Fortschritt in der Therapie der chronischen Hepatitis C2009, 43, 36

Nochmals: Arzneitherapien an der Obergrenze der finanziellen Belastbarkeit2002, 36, 96a

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Hepatitis B – alte Probleme und neue Aspekte bei der Prävention und Therapie

Zusammenfassung: Gegen die Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus kann man sich durch gut verträgliche Impfungen sehr wirksam schützen. In Deutschland leben geschätzt 70.000 Menschen mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion. Wenn auch die Inzidenz der Hepatitis B in Deutschland zurückgegangen ist, unterstützten wir die Empfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO), alle Säuglinge und Kleinkinder gegen Hepatitis B zu impfen, um die Inzidenz weiter zu senken und weil die Erkrankung in dieser Altersgruppe häufiger schwer verläuft (1, 2). Bei den meisten Infizierten (> 90%) verläuft die Infektion klinisch unauffällig und wird immunologisch kontrolliert durch Antikörper (Anti-HBs), so dass – ein intaktes Immunsystem vorausgesetzt – keine weitere Gefahr besteht.… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel

Hepatitis B, Impfung, Hepatozelluläres Karzinom, Leberzellkarzinom, Hepatitis C, Leberzirrhose, Lamivudin, Telbivudin, Entecavir, Adefovirdipivoxil, Tenofovirdisoproxilfumarat, Tenofoviralafenamid, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Tyrosinkinase-Hemmer, Rituximab, Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib, Daclatasvir, Dasabuvir, Ledipasvir, Simeprivir, Sofosbuvir, Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, Thalidomid, Pomalidomid, Lamivudin,

Alle Artikel zum Schlagwort: Hepatitis B,

Neue Arzneimittel 2007 2009, 43, 01

Der Effekt von Lamivudin auf die Hepatitis-B-Reaktivierung unter Chemotherapie 2008, 42, 45b

Telbivudin – ein neu zugelassenes Nukleosid-Analogon zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2008, 42, 20b

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Entecavir: Eine neue Substanz zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2006, 40, 29b

Pegylierte Alfa-Interferone in der Behandlung der HBeAg-negativen und der HBeAg-positiven chronischen Hepatitis B 2005, 39, 25

Chronische Hepatitis B und C. Aktueller Stand der Therapie 2001, 35, 41

Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei dekompensierter Leberzirrhose 2000, 34, 68a

Leserbrief: Risiken der Hepatitis-B-Impfung 2000, 34, 40

Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 1998, 32, 78b

Wichtige Indikations- und Reiseimpfungen 1998, 32, 65

Leserbrief: Nebenwirkungen der Impfung gegen Hepatitis B 1998, 32, 56b

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Neue Arzneimittel 2007 2009, 43, 01

Der Effekt von Lamivudin auf die Hepatitis-B-Reaktivierung unter Chemotherapie 2008, 42, 45b

Telbivudin – ein neu zugelassenes Nukleosid-Analogon zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2008, 42, 20b

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Entecavir: Eine neue Substanz zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2006, 40, 29b

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Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei dekompensierter Leberzirrhose 2000, 34, 68a

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Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 1998, 32, 78b

Wichtige Indikations- und Reiseimpfungen 1998, 32, 65

Leserbrief: Nebenwirkungen der Impfung gegen Hepatitis B 1998, 32, 56b

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Neue Arzneimittel 2007 2009, 43, 01

Der Effekt von Lamivudin auf die Hepatitis-B-Reaktivierung unter Chemotherapie 2008, 42, 45b

Telbivudin – ein neu zugelassenes Nukleosid-Analogon zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2008, 42, 20b

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Entecavir: Eine neue Substanz zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 2006, 40, 29b

Pegylierte Alfa-Interferone in der Behandlung der HBeAg-negativen und der HBeAg-positiven chronischen Hepatitis B 2005, 39, 25

Chronische Hepatitis B und C. Aktueller Stand der Therapie 2001, 35, 41

Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei dekompensierter Leberzirrhose 2000, 34, 68a

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Lamivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B 1998, 32, 78b

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Leserbrief: Nebenwirkungen der Impfung gegen Hepatitis B 1998, 32, 56b

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G. Bjelakovic et al. aus Dänemark und Italien (5) überprüften jetzt in einem Review mit Metaanalysen den Effekt verschiedener Antioxidanzien bzw. deren Kombinationen auf Inzidenz von und Letalität durch GI-Karzinome. Von 197 bereits hinsichtlich Doppelpublikationen etc. bereinigten Referenzen eigneten sich am Ende nur 14 plazebokontrollierte Studien von 1-12 Jahren Interventionsdauer mit akzeptabler Methodologie nach den Cochrane-Kriterien zur Auswertung. Von diesen wiederum wurde nur die Hälfte für methodisch hochwertig gehalten. Die Studien betrafen zusammen 170525 Personen.

Die Metaanalysen wurden nach der Methode „Fixed effect” und „Random effect” durchgeführt. Weder die eine noch die andere Methode ergab für Betacaroten, Vitamine A, C, E und Selen allein oder in Kombination, einen signifikanten Effekt auf die Inzidenz von Ösophagus-, Magen-, Pankreas-, Leber- und kolorektalen Karzinomen. In den sieben Studien mit hoher methodischer Qualität und mit 131727 Probanden war nach einem statistischen Modell die Letalität an Karzinomen signifikant, wenn auch gering, erhöht (RR: 1,06; CI: 1,02-1,10), nicht aber nach einem anderen Modell (RR: 1,06; CI: 0,98-1,15). Kombinationen von Betacaroten mit Vitamin A oder Vitamin E erhöhten die Letalität, nicht aber Betacaroten allein. In vier Studien mit Selen als alleinigem Antioxidans (davon drei mit relativ schlechter Methodologie) und 6077 Teilnehmern senkte Selen im Vergleich mit Plazebo signifikant die Inzidenz von GI-Tumoren (RR: 0,49; CI: 0,36-0,67). In der Selen-Studie mit hoher Qualität und 1312 Teilnehmern war das RR = 0,46 (CI: 0,23-0,94). Die Berechnung beruht auf 12 versus 24 Karzinomen in den Selen- bzw. Plazebo-Gruppen. Dieser Effekt sollte in größeren randomisierten Studien untersucht werden.

Die Autoren weisen darauf hin, daß viele Studien mit sehr hohen Vitamindosen (dem Vielfachen der empfohlenen Menge pro Tag) durchgeführt wurden und daß manche Antioxidanzien in hoher Dosierung auch pro-oxidative und die Apoptose hemmende Eigenschaften (z.B. an Tumorzellen) haben können. Bei Interventionsstudien mit relativ kurzer Dauer bedürfe es einer sehr großen Teilnehmerzahl, um eine ausreichende statistische „Power” hinsichtlich möglicherweise unterschiedlicher Inzidenz von oder Letalität an Karzinomen zu erreichen.

Fazit: Besonders die Kombination von Betacaroten mit Vitamin A oder E in hoher Dosierung könnte das Risiko für GI-Tumore erhöhen. Auf der Titelseite des Lancet-Heftes mit diesem Artikel steht: „The prospect that vitamin pills may not only do no good but also kill their consumers is a scary speculation given the vast quantities that are used in certain communities”.

Literatur

1. Michels, K.B., et al.: J. Natl. Cancer Inst. 2000, 92, 1740.
2. Botterweck, A.A., et al.: Am. J. Epidemiol. 1998, 148, 842.
3. Omenn, G.S., et al. (CARET = Beta-Carotene And Retinol Efficacy Trial): N. Engl. J. Med. 1996, 334, 1150; s.a. AMB 2003, 37, 70b.
4. ATBC = Alpha-Tocopherol, Beta Caroten cancer prevention study group: N. Engl. J. Med. 1994, 330, 1029; s.a. AMB 2003, 37, 70b und 1996, 30, 53.
5. Bjelakovic, G.: Lancet 2004, 364, 1219.

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Unter neueren Entwicklungen in der Therapie kolorektaler Lebermetastasen werden die Ergebnisse bezüglich des spezifischen Thymidylatsynthetase-Inhibitors Tomudex (ZD 1694) unrichtig dargestellt. Es liegen insgesamt drei randomisierte Studien (2, 3, 4) zum Vergleich mit einer Standardkombination aus 5-FU/Folinsäure vor. Keine dieser Studien zeigte eine signifikant höhere Remissionsrate unter Tomudex, allerdings zwei Studien eine signifikant kürzere Zeit bis zur Tumorprogression. In einer Studie wurde eine signifikante kürzere mediane Überlebenszeit (ca. zwei Monate) von Patienten, die Tomudex erhielten, beobachtet. Man hat den Eindruck, daß Tomudex etwas weniger wirksam und etwas weniger toxisch als 5-FU/Folinsäure ist. Allerdings sind die geringen Unterschiede sicherlich klinisch weniger bedeutsam. Die Zukunft dieser Substanz dürfte in der adjuvanten Therapie (hierzu laufen Studien) und in der Kombinationschemotherapie liegen.

Unter den oral applizierbaren Fluoropyrimidinen, den sogenannten 5-FU-Prodrugs, wird Capecitabin erwähnt, der bislang am wenigsten untersuchte Vertreter dieser Gruppe. Weit größere Erfahrungen liegen mit Ftorafur und der 4:1 molaren Kombination aus Uridin plus Ftorafur (UFT) vor, welche bereits in der adjuvanten Therapie geprüft werden.

Neue Entwicklungen in der multimodalen Therapie sind vor allem Dauerinfusionsprogramme von 5-FU, der Einsatz des Topoisomerase-I-Inhibitors CPT-11 sowie das Drittgeneration-Cisplatinderivat Oxaliplatin. Auch von diesen Substanzen erhoffen wir uns deutliche Fortschritte in der Behandlung der Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinomen und in der adjuvanten Therapie. <<

Literatur

1. Rougier, P., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997, 16, 279 a.
2. Cunningham, D.: Eur. J. Cancer 1995, 31A, 1945.
3. Harper, P., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997, 16, 228 a.
4. Pazdur, R., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997, 16, 228a.

Antwort: >> Um den Rahmen des Übersichtsartikels nicht zu überschreiten, wurde versucht, dem klinisch tätigen Kollegen einen aktuellen, praxisrelevanten Überblick über nicht-operative Therapieverfahren bei fokalen malignen Leberläsionen (mit Schwerpunkt HCC) zu geben.

Die TACE sollte beim HCC nur bei selektionierten Patienten und ausschließlich in Zentren mit entsprechender Erfahrung durchgeführt werden. Der Beweis der therapeutischen Wirksamkeit der TACE bei nichtresektablem HCC durch eine kontrollierte Studie steht aus (1). Beim Design einer derartigen prospektiven Studie ist eine große Patientenanzahl erforderlich, um prognostische Einflüsse (z.B. Leberfunktion, Tumorstadium, AFP-Wert, histologische Differenzierung, Kapselbildung usw.) von therapeutischen Effekten differenzieren zu können. Die zitierte Studie mit insgesamt 73 HCC-Patienten hat aus diesem Grund keine ausreichende statistische Aussagekraft. Ferner fehlen in dem Abstrakt Angaben zur Häufigkeit einer Leberzirrhose in der Studienpopulation. Diese Daten sind jedoch von eminenter Bedeutung, da die Prognose auch von der zugrundeliegenden Lebererkrankung abhängig ist (2).

Tomudex (ZD 1694), ein direkter und spezifischer Hemmstoff der Thymidylat-Synthetase, wird seit November 1993 zur Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms (CRC) in Phase-Ill-Studien eingesetzt. Die von uns zitierte Studie ist die erste Analyse einer internationalen randomisierten Multicenter-Studie (3). Die Ergebnisse der beiden anderen genannten Untersuchungen liegen derzeit nur in Abstraktform vor (4, 5). In der Studie von Cunningham et al. bestand kein signifikanter Unterschied bezüglich der Zeit bis zur Tumorprogression oder der Überlebenszeit zwischen den mit Tomudex und den mit 5-FU plus Folinsäure behandelten Patienten. Bedingt durch die günstige Applikationsweise (Kurzinfusion über 15 Minuten) hatten die Patienten der Tomudex-Gruppe eine wesentlich kürzere Krankenhausverweildauer (durchschnittlich 0,7 Tage pro Zyklus vs. 3 Tage pro Zyklus in der 5-FU-Gruppe). Darüber hinaus hatten sie signifikant weniger Nebenwirkungen als die Patienten der 5-FU-Gruppe, wie z.B. Leukopenie (10% vs. 26%) und Mukositis (2% vs. 22%).

Zusammengefaßt ist Tomudex bei der Behandlung des fortgeschrittenen CRC mit ähnlichen Überlebensraten und objektiven Ansprechkriterien wie 5-FU/Folinsäure wirksam. Unseres Erachtens haben die bisher beobachtete geringere Toxizität und die günstige Applikationsweise (kürzere Krankenhausverweildauer) durchaus eine klinische Bedeutung.

Zu den zuletzt angesprochenen Substanzen, z.B. Oxaliplatin allein oder in Kombination mit 5-FU, liegen einige Pilotstudien vor (z.B. 6). Aufgrund der limitierten Fallzahlen und noch relativ kurzen Nachbeobachtungszeiten der Studien sind die Ergebnisse noch als vorläufig zu werten. Diese Therapien können deshalb noch nicht generell für die Praxis empfohlen werden. <<

Literatur

1. Simonetti, R.G., et al.: Ann. Oncol. 1997, 8, 117.
2. Okuda, K., et al.: Cancer 1985, 56, 918.
3. Cunningham, D., et al.: Eur. J. Cancer 1995, 31A, 1945.
4. Pazdur, R., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997, 16, 228a.
5. Harper, P., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997, 16, 228 a.
6. Levi, F., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997, 16, 226 a.

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Bei primär nicht resektablen Lebermetastasen kolorektaler Karzinome ist die systemische Chemotherapie mit 5-Fluorouracil und Folinsäure etabliert. Das optimale therapeutische Vorgehen muß in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten, dem Tumorstadium und der Leberfunktion individuell festgelegt werden. Wegen der vielfältigen Behandlungsansätze sollte ein erfahrenes Zentrum in die Planung und Durchführung der Therapie einbezogen bzw. die Patienten in kontrollierte klinische Studien eingeschlossen werden.

Einleitung: Zur Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) und der Lebermetastasen beim kolorektalen Karzinom stehen chirurgische und nichtchirurgische Verfahren zur Verfügung. Resektion und orthotope Lebertransplantation bei ausgewählten Patienten sind die einzig kurative Therapie. Bei der Erstdiagnose eines HCC ist bei den meisten Patienten das Tumorstadium oder die Leberinsuffizienz jedoch so weit fortgeschritten, daß ein chirurgisches Vorgehen nicht mehr indiziert ist. Bei ca. 80% der Patienten mit HCC besteht eine Assoziation mit Leberzirrhose. Die Leberzirrhose ist deshalb als Präkanzerose zu betrachten.

Stadieneinteilung und Prognose: Das HCC ist klinisch hochmaligne. Unbehandelt ist die Prognose sehr schlecht. Sie wird im wesentlichen bestimmt durch Tumorgröße, Zahl der Tumorherde, mögliche Gefäßinvasion oder Pfortaderthrombose, Höhe des Alpha-Fetoproteins (AFP) im Serum und Schweregrad der Leberfunktionsstörung (1). Die durchschnittliche Überlebenszeit der Patienten, die bei Diagnosestellung meist schon Symptome haben, beträgt gewöhnlich nur einige Monate. Okuda, K., et al. definierten ein Punktesystem zur Stadieneinteilung des HCC mit prognostischer Aussagekraft (2; s. Tab. 1). Die TNM-Klassifikation berücksichtigt neben der Größe des Primärtumors auch die intrahepatische Metastasierung, die Lokalisation, die Gefäßinvasion sowie Lymphknoten- und Fernmetastasen (3). Unsicherheiten bei der Einordnung in die TNM-Klassifikation ergeben sich bei nicht operierten Patienten dadurch, daß die Evaluation des Lymphknotenstatus wegen der geringen Sensitivität der bildgebenden Verfahren eingeschränkt ist. Auf der TNM-Klassifikation basierend wird das HCC nach der „Union International contre le Cancer“ in vier Stadien eingeteilt. Das Ausmaß der Leberfunktionsstörung bei Leberzirrhose wird mit dem Child-Pugh-Score klassifiziert (4). Auf die diagnostischen Strategien fokaler LeberIäsionen kann hier nicht weiter eingegangen werden (Übersicht bei 5).

Transarterielle Chemoembolisation (TACE): Die TACE hat bei der palliativen Behandlung inoperabler Patienten mit HCC, die primär nicht für eine perkutane Ethanol-lnjektion geeignet sind, weite Verbreitung gefunden (6-8). Grundlage der TACE ist die besondere Blutversorgung der HCC, die zu fast 80% über die A. hepatica erfolgt. Im Gegensatz dazu wird normales Lebergewebe zu ca. 75% über die Pfortader und zu nur 25% über die A. hepatica versorgt. Nach transfemoraler Sondierung der A. hepatica propria wird eine ölige Emusion, bestehend aus Lipiodol und einem Chemotherapeutikum (z.B. Mitomycin C) injiziert. Lipiodol dient dabei als Trägersubstanz, die sich in den Tumorzellen anreichert; daneben hat Lipiodol auch einen Antitumor-Effekt. Durch die Kombination mit dem Chemotherapeutikum wird dessen Verweildauer bzw. Konzentration im Tumor erhöht (9). Danach erfolgt die passagere Embolisation der Tumorgefäße mit z.B. kleinen Gelatinepartikeln. Die portal-venöse Leberperfusion wird durch TACE nicht negativ beeinflußt. Um einen optimalen therapeutischen Effekt zu erreichen, sind in der Regel mehrere TACE-lnterventionen im Abstand von 8 bis 12 Wochen erforderlich. Als sog. Post-Embolisations-Syndrom können abdominelle Schmerzen, Erbrechen, subfebrile/febrile Temperaturen, Anstieg der Entzündungsparameter bzw. der Transaminasen und eine passagere Verschlechterung der Leberfunktion auftreten. Kontraindiziert ist die TACE bei Thrombose des Pfortaderhauptstamms bzw. bei Patienten mit retrogradem Pfortaderfluß. Durch TACE wurde über ein signifikant längeres Überleben im Vergleich zu unbehandelten Patienten berichtet (8). Dabei korrelierte die Lipiodolspeicherung mit der mittleren Überlebenszeit. So wurde durch TACE die Ein-Jahres-Überlebensrate von 18% auf 64% und die Drei-Jahres-Überlebensrate von 5% auf 27% im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe verbessert (8); allerdings handelte es sich um historische Kontrollen. Im Gegensatz dazu konnte in einer prospektiven, kontrollierten Studie kein signifikanter Effekt der TACE gezeigt werden (10; s.a. AMB 1995, 29, 67). Durch die Behandlung wurde zwar eine signifikante Abnahme der Tumorgröße bzw. der AFP-Konzentration erreicht, gleichzeitig verschlechterte sich jedoch deutlich die Leberfunktion. Trotz Rückgangs des HCC war die Überlebensrate in der TACE-Gruppe (38% nach 2 Jahren) durch die eingetretene Leberinsuffizienz gegenüber den unbehandelten Patienten (26% nach 2 Jahren) nur gering besser (10). Da diese Studie multizentrisch und mit nur 50 Patienten in 24 Zentren in 3 Ländern durchgeführt wurde, sind diese Ergebnisse als vorläufig zu werten. Weitere prospektive, kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der TACE sind deshalb erforderlich. In einer retrospektiven, vergleichenden Analyse von 122 Patienten mit HCC im Okuda-Stadium 1 war die Fünf-Jahres-Überlebensrate in den Behandlungsgruppen mit TACE, Resektion bzw. orthotoper Lebertranspantation mit ca. 45% sehr ähnlich und wesentlich besser als in der nicht behandelten Gruppe. Rezidive des HCC bzw. eine diffuse Metastasierung waren in der TACE-Gruppe am niedrigsten (6).

Das Konzept einer regionalen Chemotherapie inoperabler Lebermetastasen kolorektaler Karzinome beruht auf dem Befund, daß Lebermetastasen überwiegend arteriell perfundiert werden. Durch die Gabe von Zytostatika in die A. hepatica kann somit lokal eine deutlich höhere und damit potentiell effektivere Konzentration erreicht werden. Als Chemotherapeutika kommen die fluorierten Pyrimidine 5-Fluoro-2-deoxyuridin (FUDR) und 5-Fluorouracil (5-FU) in Frage wegen ihrer hohen hepatischen Eliminationsrate. In randomisierten Studien konnten zwar höhere Remissionsraten gegenüber der systemischen Chemotherapie erreicht werden, hinsichtlich der Überlebensrate ergab sich jedoch kein signifikanter Unterschied (11, 12). Nachteile der regionalen Chemotherapie sind die notwendige Laparotomie, hohe Kosten (Pumpen), chirurgische und technische Probleme (z.B. des Pumpen-, Port- und Kathetersystems) sowie Nebenwirkungen (sklerosierende Hepatitis usw.). Die regionale Chemotherapie ist als experimentelle Therapie zu betrachten und sollte nur innerhalb klinischer Studien erfolgen.

Perkutane Ethanol-lnjektion (PEI): Zu Beginn der achtziger Jahre wurde erstmals aus Japan über die Behandlung des HCC durch wiederholte ultraschallgesteuerte PEI berichtet (13). Nach der Instillation diffundiert der Alkohol in das Tumorgewebe und erzeugt lokal eine Koagulationsnekrose. Die Schädigung der Tumorzellen ist indirekt und erfolgt durch Thrombose der kleinen tumorversorgenden Gefäße mit konsekutiver lschämie. Der toxische Effekt des Alkohols wurde histologisch im Tierversuch und bei HCC-Patienten demonstriert. Es liegen inzwischen Daten von mehreren tausend PEI-Behandlungen bei HCC-Patienten vor. In zahlreichen, allerdings retrospektiven Studien konnte die Wirksamkeit dieser Behandlungsmethode durch eine Verbesserung der Überlebensraten gezeigt werden (14-17). Die einfach durchzuführende und kostengünstige PEI ist bei Patienten mit maximal drei Tumorherden mit einem Durchmesser bis zu 5 cm bei guter Leberfunktion (Child-Pugh A oder B) indiziert (18). Fernmetastasen und Thrombose des Pfortaderhauptstamms sind Kontraindikationen. Die PEI ist komplikationsarm. Vorübergehend können Schmerzen und Fieber auftreten. Stichkanal-Metastasen nach PEI sind selten und bisher nur in Fallberichten dokumentiert. Offenbar verringert der in den Punktionskanal zurücklaufende Alkohol nach Entfernen der Nadel die Aussaat von Tumorzellen. Die Drei-Jahres-ÜberIebensraten betragen nach PEI bei kleinem HCC 72% bis 76% (Child-Pugh A) und sind vergleichbar mit den Ergebnissen nach Resektion (19, 20). Ähnlich wie bei der Resektion beeinflussen Tumorgröße, Anzahl der Läsionen und Leberfunktion den Therapieerfolg. Beispielsweise profitieren Patienten mit Leberzirrhose im Child-Pugh-Stadium C aufgrund ihrer primär schlechten Prognose (tumorunabhängiger Tod durch Leberinsuffizienz) in der Regel nicht von der PEI. Gute Drei- bzw. Fünf-Jahres-Überlebensraten nach PEI bei solitären HCC (Duchmesser < 5 cm) und Leberzirrhose zeigt eine kürzlich publizierte Studie: Child-Pugh A (n = 293): 79% bzw. 47%; Child-Pugh B (n = 149): 63% bzw. 29% und Child-Pugh C (n = 20): 12% bzw. 0% (21). In einer weiteren Studie wurden 105 HCC-Patienten mit 125 Leberläsionen (82 Patienten mit solitärem HCC, Durchmesser < 5 cm und 23 Patienten mit multinodulärem HCC, Durchmesser < 3 cm) mit PEI behandelt (22). Die Drei-Jahres-Überlebensrate betrug in der Child-A-Gruppe 87%, in der Child-B-Gruppe 53%. Während der Nachbeobachtung entwickelten 52% ein HCC-Rezidiv. Die HCC-Rezidive waren zu 94% außerhalb des Primärtumors lokalisiert und sind damit in Wirklichkeit Tumorneubildungen in der meist zirrhotischen Leber. Ähnliche Rezidivraten nach primär erfolgreicher PEI bzw. Resektion wurden auch in anderen Studien gezeigt (23). Da bisher keine prospektive, randomisierte Studie zum direkten Vergleich der Resektion versus PEI beim HCC bei Leberzirrhose vorliegt, hat die Abteilung Gastroenterologie/Hepatologie der Medizinischen Universitätsklinik in Zusammenarbeit mit der Chirurgischen Universitätsklinik Freiburg i. Br. seit Anfang 1997 eine kontrollierte Studie zu dieser Frage begonnen. Aufgrund der positiven Erfahrungen mit PEI beim HCC wurde diese Therapie auch bei Patienten mit Lebermetastasen durchgeführt. In einer Studie wurden 55 Lebermetastasen überwiegend kolorektalen Ursprungs (maximal 3 Metastasen pro Patient, Durchmesser < 5 cm) bei insgesamt 40 Patienten mit PEI behandelt (24). Eine komplette Nekrose konnte bei 55% der Läsionen erreicht werden. Die mittlere Überlebenszeit aller 40 Patienten betrug 21 Monate, entsprechend einer Drei-Jahres-Überlebensrate von 40%. Bemerkenswert ist, daß Patienten mit kompletter Tumornekrose nach PEI eine signifikant längere Überlebenszeit hatten (38 Monate versus 21 Monate bei inkompletter Nekrose). Da zur PEI bei Lebermetastasen nur wenig Daten vorliegen, sollte diese Therapieform nur in klinischen Studien angewandt werden. Therapie: Die systemische Mono- oder Polychemotherapie des HCC mit Zytostatika alleine oder in Kombination mit Interferon alpha führte zu keiner signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit (25-27). Vielmehr traten vor allem unter den Kombinationen zum Teil erhebliche toxische Nebenwirkungen auf. Eine Verbesserung der Überlebenszeit bei ausgedehntem HCC durch Behandlung mit dem Anti-Östrogen Tamoxifen wurde in einigen Studien gezeigt (28, 29). Die bisher größte, doppeltblinde, plazebokontrollierte Studie zu diesem Thema konnte jedoch keinen signifikanten Vorteil der Tamoxifen-Behandung nachweisen (30).

Die wirksamste Substanz in der Behandlung metastasierter kolorektaler Karzinome ist 5-FU. Als Monotherapie brachte 5-FU jedoch nur geringe Remissionsraten (unter 20%) und keine Verlängerung der Überlebenszeit. Modifikationen der Applikation, der Therapiedauer und der Dosis des 5-FU ergaben ebenfalls keine Vorteile. Trotz signifikant höherer Remissionsraten bei Dauerinfusion gegenüber der iv. Bolusgabe von 5-FU waren die Überlebenszeiten nicht besser (31). Auch Kombinationen mit anderen Zytostatika führten nicht zu längerem Überleben. Zur Verbesserung der antitumoralen Wirksamkeit des 5-FU wurden viele Substanzen erprobt („biochemische Moduation“; Übersicht bei 32). Die meisten Erfahrungen liegen zur Kombination von 5-FU mit Folinsäure (FS) vor (s.a. AMB 1994, 28, 94). In kontrollierten Studien wurden höhere Remissionsraten mit dieser Kombination im Vergleich zu 5-FU-Monotherapie erzielt. Einige Studien ergaben allerdings keinen Überlebensvorteil (33). Die Frage nach dem besten Behandlungsprotokoll wird noch diskutiert. Als Standard gilt derzeit die Gabe von 5-FU (425 mg/m₂) plus FS (20 mg/m₂) jeweils als i.v. Bolus am Tag 1 bis 5 mit einer Wiederholung alle vier Wochen (32). Die Wirksamkeit weiterer biochemischer Modulatoren des 5-FU wird z.Z. in klinischen Studien untersucht. Die Indikationen für eine palliative Chemotherapie bei gutem Allgemeinzustand des Patienten sind Tumorprogredienz, tumorbedingte Symptome sowie ausdrücklicher Wunsch des Patienten.

Strahlentherapie: Zur externen Strahlentherapie des HCC liegen nur wenige Daten vor. Trotz der hohen Strahlendosis von 50 bis 70 Gy sprachen nur drei von sieben Patienten partiell an (34). Bei der Autopsie zeigte sich bei allen noch vitales Tumorgewebe und eine erhebliche Atrophie des nichttumorösen Lebergewebes, die klinisch bei vier von sieben Patienten zu einer Leberinsuffizienz führte. In den letzten Jahren wurde deshalb eine „interne“ Radiotherapie durch intraarterielle Injektion von ₁₃₁Jod-Lipiodol entwickelt. Aufgrund einer hohen selektiven Tumordosis (12-43 mGy/Mbq; 44-160 rad/mCi) bei akzeptablem Tumor/Nichttumor-Verhältnis (1,21/1 bis 4,7/1) wurde ein therapeutischer Einsatz möglich. In Studien wurde eine palliative Wirkung gezeigt. Eine mögliche Indikation könnte bei HCC-Patienten mit Pfortaderthrombose bestehen, da durch die Radio-Lipiodoltherapie die arterielle Perfusion der Leber nicht wesentlich beeinträchtigt wird (35). Nach mehrmaliger Applikation von jeweils 2,2 GBq (60 mCi) ₁₃₁Jod-Lipiodol während eines Zeitraums von 12 Monaten war das Sechs-Monats-Überleben signifikant besser als bei nicht-behandelten Patienten (48% vs. 0%). Nebenwirkungen oder Komplikationen traten innerhalb der kurzen Nachbeobachtungsphase nicht auf (35).

Neuere Entwicklungen und multimodale Therapie: Ein neuer Weg zur Lokalbehandung fokaler maligner Leberläsionen ist die Verwendung anderer Substanzen statt des hochprozentigen Alkohols. So wurde z.B. die ultraschallgesteuerte, perkutane Injektion von heißer NaCI-Lösung oder Essigsäure bei HCC-Patienten evaluiert (36). Der therapeutische Effekt scheint dem der PEI sehr ähnlich zu sein. Die Ergebnisse lokaler Thermo- oder Kryo-Tumorablation mit verschiedenen technischen Varianten (z.B. MikrowelIen-Koagulation, ultraschallgesteuerte perkutane, Iaparoskopische oder operative Laser- oder Radio-Frequenz-Gewebsablation) beim HCC und bei Lebermetastasen sind erfolgversprechend, müssen aber in kontrollierten Studien evaluiert werden (37). Die Kombination der TACE mit ultraschallgesteuerter PEI verbesserte die Effektivität und verminderte die Toxizität gegenüber der Monotherapie, insbesondere bei ausgedehnten Tumoren (38). Die Analyse der Ergebnisse nicht-operativer Therapieverfahren bei HCC-Patienten der Freiburger Universitätsklinik (n = 77) läßt unter der Kombinationstherapie PEI plus TACE (n = 22) bei größeren und/oder multiplen HCC ebenfalls einen günstigen Trend erkennen. Muto et al. berichteten kürzlich über eine geringere lnzidenz von Zweit-HCC bei Patienten, die nach primär erfolgreicher Leberresektion oder PEI kleiner, solitärer HCC postinterventionell mit einem synthetischen Vitamin-A-Säure-Derivat behandelt wurden (39). Vor einer abschließenden Beurteilung dieser interessanten Beobachtung sind weitere kontrollierte Studien mit größeren Fallzahlen erforderlich. Gentherapeutisch gibt es bereits mehrere Konzepte zur Behandlung des HCC. Diese molekularen Therapiestrategien sind jedoch noch nicht für den klinischen Einsatz verfügbar und werden wahrscheinlich Teil multimodaler Behandlungskonzepte sein.

Tomudex (ZD 1694) ist ein neues Zytostatikum, das durch direkte Hemmung der Thymidilat-Synthese die Thymidin- und damit die DNA-Synthese blockiert. Die bisherigen Studien mit Tomudex bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom und Lebermetastasen bei ca. 80% der Patienten zeigten eine gute Wirksamkeit und ein günstiges Nebenwirkungsprofil (40, 41). Im direkten Vergleich von insgesamt 439 Patienten mit der Standardtherapie 5-FU/FS war die Ansprechrate unter Tomudex signifikant höher, die Toxizität vermindert, die Überlebenszeit jedoch nicht länger. Bedingt durch die günstige Applikationsweise (Kurzinfusion über 15 Minuten alle 3 Wochen, Dosierung: 3 mg/m₂ Körperoberfäche) war die Verweilzeit im Krankenhaus bei Behandlung mit Tomudex deutlich niedriger (40). Eine Weiterentwicklung der fluorierten Pyrimidine ist das oral applizierbare Capecitabin. Es wurde bereits in Phase-Il-Studien mit guter Wirksamkeit und akzeptabler Toxizität eingesetzt. Zur weiteren Beurteilung dieser Substanz müssen aber die Ergebnisse derzeit laufender klinischer Studien abgewartet werden.

Literatur

1. Barbara, L., et al.: Hepatology 1992, 16, 132.
2. Okuda, K., et al.: Cancer 1985, 56, 918.
3. Liver (including intrahepatic bile duct). In: American Joint Committee on Cancer. Manual for Staging of Cancer. Lippincott CP Company, Philadelphia 1992, S. 89.
4. Pugh, R.N.H., et al.: Br. J. Surg. 1973, 60, 646.
5. Allgaier, H.-P., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1996,126, 1975.
6. Bronowicki, J.P., et al.: J. Hepatol. 1996, 24, 293.
7. Bismuth, H., et al.: Am. J. Surg. 1992, 163, 387.
8. Stefanini, G.F., et al.: Cancer 1995, 75, 2427.
9. Kanematsu, T., et al.: Hepatol. Gastroenterol. 1990, 37, 442.
10. Groupe d Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire: N. EngI. J. Med. 1995, 332, 1256.
11. Chang, A.E., et al.: Ann. Surg. 1987, 206, 685.
12. Martin, J.K. Jr., et al.: Arch. Surg. 1990, 125, 1022.
13. Sugiura, N., et al.: Acta Hepatol. Jpn. 1983, 24, 920.
14. Livraghi, T., et al.: Cancer 1992, 69, 925.
15. Okuda, K.: J. Surg. Oncol. Suppl. 1993, 3, 97.
16. Solmi, L., et al.: Hepatol. Gastroenterol. 1993, 40, 505.
17. Shiina, S., et al.: Am. J. Roentgenol. 1987, 149, 949.
18. Allgaier, H.-P., et al.: Schweiz. Rundschau Med. (Praxis) 1997, 86, 86.
19. Castells, A., et al.: Hepatology 1993, 18, 1121.
20. Kotoh, K., et al.: Am. J. Gastroenterol. 1994, 89, 194.
21. Livraghi, T., et al.: Radiology 1995, 197, 101.
22. Lencioni, R., et al.: Cancer 1995, 76, 1737.
23. Ebara, M., et al.: J. Gastroenterol. Hepatol. 1990, 5, 616.
24. Giovannini, M., und Seitz, J.F.: Cancer 1994, 73, 294.
25. Cheirsilpa, A., et al.: Cancer Chemother. Pharmacol. 1989, 24, 50.
26. Falkson, G., et al.: Cancer 1987, 60, 2141.
27. Thongprasert, S., et al.: Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1988, 24, 1795.
28. Cerezo, F.J.M., et al.: J. Hepatol. 1994, 20, 702.
29. Engstrom, P.F., et al.: Cancer 1990, 65, 2641.
30. Castells, A., et al.: Gastroenterology 1995, 109, 917.
31. Weinerman, B., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990, 9, 103.
32. Moertel, C.G.: N. Engl. J. Med. 1994, 330, 1136.
33. Poon, M.A., et al.: J. Clin. Oncol. 1989, 7, 1407.
34. Aoki, K., et al.: Hepatol. Gastroenterol. 1994, 41, 427.
35. Raoul, J.L., et al.: J. Nucl. Med. 1994, 35, 1782.
36. Ohnishi, K., et al.: Hepatology 1996, 23, 994.
37. Rossi, S., et al.: AJR 1996, 167, 759.
38. Koda, M., et al.: Hepatol. Gastroenterol. 1994, 41, 25.
39. Muto, Y., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 1561.
40. Cunningham, D., et al.: Eur. J. Cancer 1995, 31 A, 1945.
41. Zalcberg, J.R., et al.: J. Clin. Oncol 1996, 14, 716.

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