Prospektive randomisierte klinische Studien zu den Kosten einer derartigen Kombinationstherapie und zum Einfluß auf die „Lebensqualität” wurden bisher nicht durchgeführt. In einer französischen multizentrischen randomisierten Studie (4) wurde deshalb die Gabe von rhEPO plus G-CSF bei Patienten mit MDS verglichen mit einer ausschließlich supportiven Therapie (Ziel: Hb-Wert > 8 g/dl, ggf. Eisen-Chelat-Bildner). Eingeschlossen wurden insgesamt 60 Patienten mit (a) refraktärer Anämie (RA), RARS oder refraktärer Anämie mit Exzeß an Blasten (RAEB, Blasten < 10% im Knochenmark); (b) Hb-Werten < 10 g/dl oder Transfusion von mindestens zwei Erythroztenkonzentraten in den vorausgegangenen zwei Monaten sowie (c) Serum-EPO Konzentrationen ≤ 500 IU/l. Die Patienten erhielten im Arm A rhEPO plus G-CSF sc. (20000 IU Epoetin alfa = Erypo^® bzw. 105 µg Lenograstim = Granocyte^®, jeweils dreimal/Woche) und im Arm B eine supportive Behandlung. Patienten, die auf die Behandlung in Arm A nach 12 Wochen ansprachen, wurde rhEPO für weitere 40 Wochen verabreicht. Primärer Endpunkt der Studie war das hämatologische Ansprechen nach 12 Wochen (Anstieg des Hb-Werts, Änderungen im Transfusionsbedarf), sekundäre Endpunkte waren die direkten Kosten und der Einfluß der Therapie auf die „Lebensqualität” während der einjährigen Studienperiode. 24 der 30 Patienten in Arm A und 26 der 30 Patienten in Arm B konnten hinsichtlich des hämatologischen Ansprechens nach 12 Wochen ausgewertet werden. Dabei zeigten 10 von 24 Patienten (42%) in Arm A und keiner von 26 Patienten in Arm B ein hämatologisches Ansprechen (Hb-Anstieg auf ≥ 11,5 g/dl). Die Ansprechraten, bezogen auf die unterschiedlichen Subtypen des MDS, betrugen 50% (RA), 46% (RARS) und 20% (RAEB). Schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten unter der Behandlung mit rhEPO plus G-CSF nicht auf. Basierend auf einer „Intention-to-treat”-Analyse der einjährigen Studiendauer lagen die mittleren direkten Kosten/Patient (z.B. Transfusionen, Arzneimittel, Krankenhausaufenthalte) in Arm A bei 26723 EUR und in Arm B bei 8746 EUR, wobei dieser Unterschied im wesentlichen durch die Arzneimittelkosten (19121 EUR in Arm A verglichen mit 0 EUR in Arm B) verursacht wurde. Da nur wenige Patienten rhEPO allein oder in Kombination mit G-CSF über die vorgesehene Behandlungsdauer von 52 Wochen erhielten, fand sich kein signifikanter Unterschied in den Transfusionskosten zwischen Arm A und B. Bei Studienbeginn füllten mehr als 90% der Patienten den Fragebogen zur „Lebensqualität” aus. Im Verlauf der Studie nahm dieser Prozentsatz deutlich ab und nur 50% (Arm A) bzw. 67% (Arm B) machten nach 52 Wochen noch Angaben dazu. Ein signifikanter Einfluß der Behandlung mit rhEPO plus G-CSF auf die „Lebensqualität” war nicht erkennbar.

Fazit: Eine randomisierte Studie bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS zeigte bei etwa 40% der Patienten ein hämatologisches Ansprechen auf die Kombinationstherapie mit rhEPO plus G-CSF. Erstmals in dieser Studie, an allerdings kleinen Patientenzahlen, durchgeführte Kosten/Nutzen-Analysen ergaben, daß die Behandlung mit rhEPO plus G-CSF etwa drei- bis viermal teurer ist als die supportive Behandlung und zu keiner signifikanten Verbesserung der „Lebensqualität” führt. Die Indikation zu einer „Off-Label”-Behandlung mit rhEPO plus G-CSF bei Patienten mit MDS muß sich deshalb an prädiktiven Faktoren für das hämatologische Ansprechen (z.B. Serum-EPO-Konzentration, Transfusionsbedarf) orientieren und bei fehlender Wirksamkeit spätestens nach 3-4 Monaten beendet werden.

Literatur

1. Hellström-Lindberg, E., et al.: Brit. J. Haematol 1995, 89, 67.
2. Hellström-Lindberg, E., et al.: Blood 1998, 92, 68.
3. Hellström-Lindberg, E., et al.: Brit. J. Haematol. 2003, 120, 1037.
4. Casadevall, N., et al.: Blood 2004, 104, 321.

The post Kosten/Nutzen-Analyse zur Gabe rekombinanter hämatopoetischer Wachstumsfaktoren bei myelodysplastischen Syndromen appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Die Angaben im Arzneiverordnungs-Report 1999 (5) zu den Verordnungen des umsatzstärksten CSF (Neupogen) lassen vermuten, daß erfreulicherweise auch in Deutschland die Richtlinien der ASCO inzwischen besser beachtet werden (1996: 45 Tsd. Verordungen; 90,2 Mio. DM Umsatz; 1997: 56,4 bzw. 122,1; 1998: 48,5 bzw. 108,6).

Fazit: Die Verordnung hämatopoetischer CSF war zwischen 1994 und 1997 in den USA rückläufig und orientierte sich stärker an den Richtlinien der ASCO. Weiterhin befürworten jedoch zahlreiche Ärzte in den USA die Gabe von G-CSF oder GM-CSF in Situationen, in denen der Nutzen durch kontrollierte klinische Studien nicht belegt ist. Unabhängige Initiativen, die neben der Verbreitung der ASCO-Richtlinien auch auf eine kontinuierliche Qualitätsverbesserung in der supportiven Therapie onkologischer Erkrankungen abzielen, sind in den USA und sicherlich auch in Deutschland dringend erforderlich.

Literatur

1. American Society of Clinical Oncology: J. Clin. Oncol. 1994, 12, 2471.
2. American Society of Clinical Oncology: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 1957.
3. Bennett, C.L., et al.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 2511.
4. Bennett, C.L., et al.: J. Clin. Oncol. 1999, 17, 3676.
5. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 1999. Springer, Berlin, Heidelberg 2000.

The post Umfrage zur Verordnung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren durch amerikanische Hämatologen und Onkologen appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Signifikante Unterschiede der klinischen Wirksamkeit zwischen den beiden Dosierungen wurden, auch im intraindividuellen Vergleich, nicht beobachtet (Tab. 1). Durch die niedrigere Dosierung konnten 55% der durch Lenograstim verursachten Kosten eingespart werden. Diese Studie bestätigt die bereits von anderen Arbeitsgruppen berichtete Beobachtung, daß die Tagesdosierung von G-CSF bei der prophylaktischen Gabe nach Chemotherapie ohne Nachteile für die Patienten reduziert werden kann (4-6). Berücksichtigt man jedoch die Empfehlungen der ASCO (1, 2), wonach eine solche Prophylaxe bei Patienten indiziert ist, bei denen eine febrile Komplikation mit mindestens 40% Wahrscheinlichkeit zu erwarten ist, muß gefragt werden, ob bei den hier untersuchten Patienten überhaupt eine Indikation zur G-CSF-Prophylaxe vorlag. Das Mitführen einer Kontroll-Gruppe ohne G-CSF-Prophylaxe hätte diese Frage beantworten können. Die Kosten für einen 14tägigen Behandlungszyklus mit Lenograstim (2 µg/kg/d) betragen 2500 bis 3000 DM, und die bei ca. 30% der Patienten aufgetretenen Knochenschmerzen müssen als gravierende Nebenwirkung betrachtet werden.

Fazit: Bei Patienten, die eine konventionell dosierte Polychemotherapie erhalten, ist die prophylaktische Gabe von 2 µg/kg/d G-CSF ähnlich wirksam wie 5 µg/kg/d hinsichtlich Verhinderung einer schweren Neutropenie und Vermeiden stationärer Aufnahmen wegen Infektionen, dabei jedoch deutlich kostengünstiger. Vor prophylaktischer G-CSF-Gabe sollte die Indikation hierzu anhand der ASCO-Richtlinien (1, 2) überprüft und bei Patienten unter palliativer Chemotherapie statt der prophylaktischen Gabe von G-CSF eine Reduktion der Chemotherapiedosis bzw. Verlängerung der Therapieintervalle überlegt werden.

Literatur

1. American Society of Clinical Oncology: J. Clin. Oncol. 1994, 12, 2471.
2. American Society of Clinical Oncology: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 1957.
3. Toner, G.C., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3874.
4. Kubota, M., et al.: Ped. Hematol. Oncol. 1995, 12, 393.
5. lkeda, K., et al.: Leukemia 1994, 8, 1838.
6. Takada, M., et al.: Cancer Chemother. Pharmacol. 1992, 31, 182.

The post Prophylaktischer Einsatz von G-CSF in der Tumortherapie: Welche Dosis? Welche Indikation? appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Die Kardiomyopathie, eine gefürchtete Nebenwirkung der zytostatischen Therapie mit Anthrazyklinen, manifestiert sich meistens innerhalb des ersten Jahres nach Behandlung, wobei die Häufigkeit u.a. von der kumulativen Dosis abhängt (z.B. 7% bei 550 mg/m₂ Doxorubicin). Der Eisen-Chelatbildner Dexrazoxan, der intrazellulär verfügbares Eisen vermindert und die Bildung freier Sauerstoffradikale reduziert, war in verschiedenen klinischen Studien kardioprotektiv wirksam (3). Das Design der vorwiegend bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom durchgeführten randomisierten Studien (d.h. Verwendung sehr hoher kumulativer Dosen von Anthrazyklinen im experimentellen und im Kontroll-Arm) wird von den kanadischen Onkologen kritisiert. In diesen Studien konnte trotz nachgewiesener kardioprotektiver Wirkung von Dexrazoxan keine Verbesserung der Ansprechrate oder des Überlebens gezeigt werden. Die Patientinnen wurden somit unnötig einer vorhersehbaren, möglicherweise lebensbedrohlichen Toxizität ausgesetzt. Die Ergebnisse der bisher durchgeführten Studien beim metastasierten Mammakarzinom rechtfertigen derzeit nicht die Gabe von Dexrazoxan außerhalb klinischer Studien. Hinsichtlich des Designs zukünftiger Studien schlagen die Autoren entweder den Vergleich einer in bezug auf die verabreichte Anthrazyklin-Dosis konventionellen Polychemotherapie + Dexrazoxan oder den Vergleich konventioneller mit höheren Dosen Anthrazykline plus Dexrazoxan vor.

Auf klinische Studien und auf die daraus abgeleiteten Empfehlungen zum Einsatz rekombinanter hämatopoetischer Wachstumsfaktoren haben wir unsere Leser wiederholt hingewiesen (AMB 1995, 29, 21 und 1998, 32, 1). Im Unterschied zu akuten Leukämien, bei denen im Rahmen der Standardtherapie durch zusätzliche Gabe von G-CSF oder GM-CSF eine Verminderung der Morbidität und Verkürzung des Krankenhausaufenthaltes, nicht jedoch eine Verbesserung der Therapieergebnisse erreicht werden konnte, wurden in den meisten randomisierten Studien Patienten mit soliden Tumoren (vorwiegend Bronchial- oder Mammakarzinom) und Non-Hodgkin-Lymphomen mit einer intensivierten Polychemotherapie ± G-CSF oder GM-CSF behandelt, deren höhere Toxizität bekannt, deren Überlegenheit hinsichtlich Ansprechrate und Überleben bisher jedoch nicht gezeigt werden konnte. Eine dieser Studien – intensivierte Polychemotherapie mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid + G-CSF bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom (4) – führte zur Zulassung von G-CSF durch die Food and Drug Administration (FDA) in den USA. Der Einsatz von G-CSF oder GM-CSF außerhalb klinischer Studien mit dem Ziel der Dosisintensivierung der Chemotherapie ist derzeit nicht zu begründen. Zukünftige, z.T. bereits begonnene Studien sollten sich der Frage widmen, ob eine Dosisintensivierung plus G-CSF oder GM-CSF einer Standardtherapie hinsichtlich „Lebensqualität“ und Überleben überlegen ist.

Auch die Phase-IIl-Studie, die zur Zulassung von Amifostin (vgl. AMB 1997, 31, 6b und 1998, 32, 7b) durch die FDA führte (Reduktion des auf Neutropenie beruhenden Infektionsrisikos bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom), verglich eine dosisintensivierte Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Cisplatin ± Amifostin. Die mögliche Überlegenheit einer Dosisintensivierung der Chemotherapie bei dieser Tumorart war damals unklar; sie ist durch die Ergebnisse von inzwischen vorliegenden Phase-III-Studien in Frage gestellt worden. Auch zu Amifostin sind deshalb klinische Studien dringend notwendig, die klären, ob eine Standardchemotherapie plus Amifostin die Nebenwirkungen vermindert und die „Lebensqualität“ verbessert oder ob eine intensive Chemotherapie plus Amifostin der Standardchemotherapie überlegen ist.

Fazit: Phase-Ill-Studien, welche die Überlegenheit neuer Therapiestrategien (z.B. Dosisintensivierung der Chemotherapie) in Verbindung mit der Gabe chemoprotektiver Substanzen (z.B. Dexrazoxan, G-CSF oder GM-CSF, Amifostin) gegenüber der Standardtherapie eindeutig beweisen, fehlen weitgehend. Zukünftige randomisierte klinische Studien sollten offensichtliche Fehler der Vergangenheit vermeiden und zur Beantwortung der wesentlichen Fragen (z.B. Reduzierung der Morbidität, Verbesserung der „Lebensqualität“, Verlängerung des Überlebens, Kosten-Nutzen-Analysen) beitragen. Dies ist auch angesichts des zunehmenden Druckes der pharmazeutischen Industrie im Hinblick auf Vermarktung und Ausweitung der Indikationen für diese Substanzen wichtig.

Literatur

1. Schuchter, L.M.: Oncology 1997, 11, 505.
2. Phillips, K.-A., und Tannock, I.F.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3179.
3. Singal, P.K., und lliskovic, N.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 900.
4. Crawford, J., et al.: N. Engl. J. Med. 1991, 325, 164.

The post Design und Interpretation randomisierter Studien mit zytoprotektiven Substanzen bei intensiver Polychemotheraple appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Insbesondere bei Patienten, die auf die Therapie nicht ansprachen, aber auch bei Patienten mit Verbesserung der Erythropoese, kam es zu einem Abfall der Thrombozyten. Als wesentliche prädiktive Faktoren für ein Ansprechen auf die kombinierte Therapie konnten ebenso wie in einer kürzlich publizierten gemeinsamen Auswertung der skandinavischen und amerikanischen MDS-Gruppe die Serumkonzentration von EPO und der Transfusionsbedarf (günstig: EPO < 100 U/l und Transfusionsbedarf < 2 Erythrozytenkonzentrate/Monat) identifiziert werden (3). Bei 20 Patienten aus dieser bzw. einer vorausgegangenen Studie der skandinavischen MDS-Gruppe wurde unter einer langfristigen Erhaltungstherapie mit rhEPO plus G-CSF eine mediane Dauer des Ansprechens von 24 Monaten beobachtet. Fazit: Die Studie der skandinavischen MDS-Gruppe zeigt, daß knapp 40% der Patienten mit MDS von einer kombinierten Therapie mit rhEPO plus G-CSF profitieren. Angesichts der hohen Therapiekosten und fehlenden Wirksamkeit bei etwa zwei Drittel der Patienten sollten prädiktive Faktoren für das Ansprechen (Serumkonzentration von EPO, Transfusionsbedarf vor Beginn der Therapie) stärker berücksichtigt werden und eine kombinierte Gabe von rhEPO plus G-CSF möglichst im Rahmen klinischer Studien erfolgen.

Literatur

1. Hellström-Lindberg, E.: Br. J. Haematol. 1995, 89, 67.
2. Hellström-Lindberg, E., et al.: Blood 1998, 92, 68.
3. Hellström-Lindberg, E., et al.: Br. J. Haematol. 1997, 99, 344.

The post Erythropoietin plus G-CSF zur Behandlung der Anämie bei myelodysplastischem Syndrom appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Die Zahl der untersuchten Patienten ist mit 20 pro Gruppe sehr klein. Der Nachweis einer signifikanten Verkürzung der Krankenhausaufenthaltsdauer bei dieser geringen Stichprobengröße ist angesichts wesentlich kürzerer stationärer Behandlungsdauer auch ohne Zusatz von G-CSF (2, 3) als Erfolgskriterium kritisch zu hinterfragen. Dies gilt um so mehr, als allein schon die gezielte chirurgische Intervention, die als essentieller Bestandteil der Soforttherapie gilt (4, 5), zu einer Verkürzung der Aufenthaltsdauer um 6 Tage führen kann (6). Auch von den Autoren wird eingeräumt, daß die Plazebo-Gruppe ein erheblich ungünstigeres Infektionsprofil (15 vs. 4 Infektionen durch gramnegative Aerobier) hatte. Zudem war die Zahl der Patienten mit Begleitkomplikationen und die Zahl der vorausgegangenen chirurgischen Maßnahmen einschließlich Amputationen in der Plazebo-Gruppe deutlich höher (10 und 13 vs. 7 und 9). Angesichts der Tatsache, daß in großen Sammelstatistiken die durchschnittliche Zahl der Infektionserreger bei diabetischen Fußinfektionen mit 3,2 bzw. 3,4 pro Patient ermittelt wurde (7, 8), ist die geringe Zahl der Patienten mit polymikrobiellen Infektionen in dieser Studie (9 vs. 6) erstaunlich. Da Pseudomonas aeruginosa zu den häufigsten Keimen bei dieser Art der Infektion zählt (7), erscheint zudem die hier verwendete antibiotische Therapie mit Ceftazidim in der halben Standarddosis (3mal 1 g/d) problematisch. Schließlich bleibt zu fragen, ob der Funktionsdefekt neutrophiler Granulozyten bei Diabetikern, der nach heutiger Kenntnis in erster Linie auf einer Verminderung der Superoxidproduktion beruht, durch G-CSF optimal korrigiert werden kann. Experimentelle Arbeiten weisen darauf hin, daß eine erhöhte Aktivität der Aldosereduktase bei Diabetikern eine zentrale Rolle bei der Verminderung der Superoxidproduktion spielt, und daß eine Hemmung der Aldosereduktase zu einer kompletten Wiederherstellung der Granulozytenfunktion führt (9), so daß möglicherweise eine gezielte und effektivere Therapieform als die Gabe von G-CSF entwickelt werden kann.

Fazit: Man wird den Stellenwert der additiven Gabe von G-CSF an einer größeren Patientenzahl mit ausgewogenerer Verteilung ihrer Krankheitsmerkmale unter Bedingungen optimaler interdisziplinärer Behandlung (10) prüfen müssen, bevor man dieser kostenträchtigen Begleittherapie den Stellenwert eines gesicherten Standards zugesteht. Diese kritische Einschätzung wurde auch in einem Leserbrief (11) zum Ausdruck gebracht, in dem auf weitere Mängel der Studie hingewiesen wurde. <<

Literatur

1. Gough, A., et al: Lancet 1997, 350, 855.
2. Frykberg, R.G., et al.: Diabetes Res. Clin. Pract. 1997, 35, 21.
3. Todd, W.F., et al.: J. Am. Podiatr. Med. Assoc. 1996, 86, 421.
4. Chang, B.B., et al.: Cardiovasc. Surg. 1996, 4, 792.
5. Caputo, G.M., et al.: N. Engl. J. Med. 1994, 331, 854.
6. Tan, J.S., et al: Clin. lnfect. Dis. 1996, 23, 286.
7. Asfar, S.K., et al.: Can. J. Surg. 1993, 36, 170.
8. Hunt, J.A.: Diabetes Med. 1992, 9, 749.
9. Tebbs, S.E., et al.: Diabetes Res. Clin. Pract. 1992, 15, 121.
10. Reiber, G.E., et al.: Ann. Intern. Med. 1992, 117, 97.
11. Chantelau, E., und Kimmerle, R.: Lancet 1998, 351, 370.

The post Leserbrief: Hämatopoetische Wachstumsfaktoren beim diabetischen Fuß? appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Eine alleinige Steigerung der Dosisintensität wurde in randomisierten Studien bei Tumorerkrankungen, die auf eine Chemotherapie gut ansprechen (z.B. maligne Lymphome, akute Leukämien, Keimzelltumoren, Mamma-, kleinzellige Bronchial- und fortgeschrittenes Ovarialkarzinom), untersucht, wobei eine mäßige Dosissteigerung bisher bei keiner dieser Erkrankungen mit Ausnahme der akuten myeloischen Leukämie (AML) zu einer Verlängerung des Überlebens geführt hat (vgl. AMB 1993, 27, 12; 1993, 27, 53; 1994, 28, 45). Auch eine Steigerung der Dosisintensität kombiniert mit der Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren (G- oder GM-CSF) führte bisher in randomisierten Studien bei soliden Tumoren (Hodentumor, Blasen-, kleinzelliges Bronchial-, fortgeschrittenes Ovarialkarzinom) und Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) nicht zu einer Verbesserung der Heilungsrate oder einer Verlängerung des Überlebens und muß deshalb weiterhin als experimentelle Therapie gelten. Besonders kritisch werden von den Autoren der Übersichtsarbeit die häufig von der Pharmaindustrie initiierten und finanziell unterstützten Phase-l- bzw. -II-Studien beurteilt, in denen neuere Zytostatika (z.B. Paclitaxel) hochdosiert zusammen mit G-CSF eingesetzt werden, da eine bessere Wirksamkeit weder der höheren Dosis noch der Kombination mit G-CSF bisher bewiesen wurde (vgl. AMB 1998, 32, 1). Ziel der Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von der Retransfusion autologer hämatopoetischer Stammzellen aus dem peripheren Blut oder Knochenmark ist es, die Resistenz der Tumorzellen gegenüber der Chemotherapie durch die Verabreichung sehr hoher myeloablativer Dosen von Zytostatika zu durchbrechen und dadurch das Ansprechen auf die Therapie sowie das Überleben von Patienten zu verbessern. Die zu diesem Therapiekonzept bisher durchgeführten randomisierten Studien ergaben mit Ausnahme von Patienten mit hämatologischen Neoplasien (z.B. Rezidive intermediär- oder hochmaligner NHL; vgl. AMB 1996, 30, 36; Plasmozytom) keine signifikante Verlängerung des erkrankungsfreien bzw. Gesamtüberlebens. Inwieweit Patientinnen mit Chemotherapie-sensitivem metastasiertem Mammakarzinom von dieser Therapie profitieren, müssen die derzeit laufenden randomisierten Studien zeigen.

Fazit: Die Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von autologer Stammzellretransfusion ist bei Patienten mit Plasmozytom und rezidiviertem NHL vermutlich der konventionell dosierten Chemotherapie überlegen. Für alle anderen Tumorerkrankungen ist die Wirksamkeit dieses Therapiekonzepts und die Steigerung der Dosen der Chemotherapie mit oder ohne Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren weiterhin unbewiesen und muß in randomisierten Phase-Ill-Studien geprüft werden. Eine Behandlung von Patienten mit Hochdosis-Chemotherapie außerhalb kontrollierter klinischer Studien sollte unterbleiben.

Literatur

1. Savarese, D.M.F., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 2981.
2. Siu, L.L., und Tannock, I.F.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 2765.
3. Canellos, G.P.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 3169.

The post Chemotherapie von hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren: Dosisintensivierung wirklich der Standardtherapie überlegen? appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Der interventionelle Einsatz von G-CSF oder GM-CSF als additive Therapie von Infektionen bei neutropenischen Patienten ist bisher nicht durch Studienergebnisse zu begründen. Durch kritische lndikationsstellung lassen sich die Kosten für diese Wachstumsfaktoren deutlich reduzieren, ohne dadurch an Behandlungsqualität einzubüßen. Zu den gesicherten lndikationen liegen jedoch kaum zuverlässige Kosten-Nutzen-Analysen vor.

Vorbemerkung: Die Zahl der Patienten, die mit den rekombinanten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren G-CSF und GM-CSF behandelt werden, steigt seit Jahren stetig an (vgl. AMB 1997, 31, 22a). Allein mit Filgrastim (Neupogen) wurden in den ersten 5 Jahren nach Zulassung weltweit mehr als 1,2 Mio. Patienten behandelt (1). In hämatologisch-onkologischen Abteilungen betragen die Ausgaben für G-CSF und GM-CSF bis zu 20% der Arzneimittelkosten.

Osteuropa hat sich zu einem stark expandierenden Absatzmarkt entwickelt. Da in den Industrieländern der Absatz stagniert, werden von den Herstellerfirmen intensiv neue potentielle Einsatzgebiete gesucht.

Breiteste Verwendung haben G-CSF und GM-CSF bei Patienten mit malignen Erkrankungen unter myelosuppressiver Chemotherapie gefunden, nachdem gezeigt wurde, daß durch tägliche Gabe von jeweils 5 µg/kg s.c. (beginnend am Folgetag nach Beendigung der Chemotherapie) die Dauer der Neutropenie um etwa ein Drittel verkürzt werden kann (2). Bei einem Teil der Patienten ist dies mit einer signifikanten Verminderung der therapiebedingten Morbidität (Senkung der lnfektionsrate) verbunden. Bei Patienten nach intensiver Chemotherapie läßt sich jedoch oft nur die Dauer der Fieberepisoden bzw. der Infektion verkürzen, während die Zahl solcher Komplikationen nicht vermindert wird. Häufig ist durch die Verkürzung der Neutropeniephase auch der Krankenhausaufenthalt kürzer. Eine Kosteneinsparung ist für die Kliniken angesichts höherer Therapiekosten bei kürzerer Verweildauer der Patienten nicht zu erreichen.

Die Entscheidung, welche Patienten für diesen prophylaktischen Einsatz von G-CSF oder GM-CSF in Frage kommen, wird durch Empfehlungen von Expertengruppen erleichtert (vgl. AMB 1995, 29, 21; s.a. Tab. 1).

Prophylaktischer Einsatz von G-CSF oder GM-CSF: Ziele des prophylaktischen Einsatzes von G-CSF oder GM-CSF nach myelosuppressiver Chemo- und/oder Strahlentherapie können sein:

– Abnahme der Neutropenie-assoziierten Morbidität durch Verkürzung der Neutropeniedauer,
– Verringerung von Infektionen,
– Verminderung der Gabe antimikrobieller Substanzen,
– Verkürzung des Krankenhausaufenthaltes und besseres Einhalten des Behandlungsplanes durch seltenere infektionsbedingte Zeitverzögerungen.

Empfohlene Indikation: Der primäre Einsatz von G-CSF oder GM-CSF wird empfohlen bei Patienten, bei denen Neutropenie-assoziierte, febrile Komplikationen nach Chemo- und/oder Strahlentherapie mit einer Wahrscheinlichkeit von > 40% zu erwarten sind (3, 4).

Einzelfallindikationen: Neben dieser Standardindikation gibt es Einzelfallindikationen, die bei Problempatienten diskutiert werden können. In der Regel sind dies:

– Deutlich verminderte Knochenmarkreserve (z.B. durch intensive chemotherapeutische Vorbehandlung), vorausgegangene Knochenmarktransplantation, ausgedehnte Radiatio von Arealen mit hohem Anteil hämatopoetischen Knochenmarks (Becken) oder bereits vorbestehende Neutropenie aufgrund einer Knochenmarkinfiltration durch die maligne Grunderkrankung,

– Gravierende Infektion nach vorausgegangener Chemotherapie trotz kurzer Neutropeniephase, begleitende lmmunsuppression anderer Genese (Immunglobulinmangel, T-Zell-Defekt), besonders hohes Infektionsrisiko (z.B. offene Wundflächen oder sehr schlechter Allgemeinzustand).

Beginn der Gabe: Die meisten klinischen Studien basieren auf der Gabe von G-CSF oder GM-CSF ab Tag +1 bis +3 nach Ende der Chemotherapie. Vergleichende Studien zum Beginn der Gabe erst zum Zeitpunkt des Leukozytennadirs (meist Tag +4 bis +8 nach intensiver Chemotherapie) haben keinen signifikanten Nachteil, allerdings eine deutlichere Kosteneinsparung ergeben (5-9).

Auswahl der Präparate: Aufgrund fehlender großer Vergleichsstudien ist ein signifikanter Wirkungsunterschied zwischen GM-CSF und G-CSF nicht gesichert. Angesichts der besseren Verträglichkeit (10) wird meist G-CSF der Vorzug gegeben.

Dosierung und Art der Applikation: Die Standarddosierung von G-CSF beträgt 5 µg/kg und von GM-CSF 250 µg/m₂, jeweils 1mal täglich s.c. (ggf. auch i.v.). Geringere Dosen (2-3 µg/kg bzw. 150 µg/m₂) sind ebenfalls klinisch geprüft worden (11, 12). Der klinische Effekt war dabei nicht signifikant geringer als bei Standarddosierung. Eine abschließende Festlegung der Richtdosis ist derzeit nicht möglich; eine Abrundung der individuellen Tagesdosis auf die kommerziell verfügbare Ampullenstärke erscheint aber gerechtfertigt.

Dauer der Gabe: In den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology wird die Fortführung bis zum Anstieg der neutrophilen Granulozyten auf >10/nl empfohlen (3, 4), da es bei früherem Absetzen der CSF zu einem kritischen Abfall der Granulozyten kommen kann (13, 14). Dies entspricht auch im wesentlichen der derzeitigen Praxis. Bei der Beendigung bereits nach Anstieg der Gesamtleukozyten auf > 5,0/nl wurden jedoch – trotz eines transienten Abfalls der Granulozyten – nicht vermehrt Infektionen beobachtet (15). Dies liegt vermutlich daran, daß die Zahl der Granulozyten im Gewebe bereits mehrere Tage vor dem Anstieg der Granulozyten im peripheren Blut wieder normalisiert ist (16).

Nebenwirkungen: Bei s.c Gabe von G-CSF oder GM-CSF in Standarddosierung treten bei etwa 20% der Patienten multilokuläre Knochen- und Weichteilschmerzen, Kopfschmerzen, leichte Müdigkeit sowie eine transiente Erhöhung der Harnsäure, LDH und alkalischen Phosphatase im Serum auf (17-19). Bei prophylaktischem Einsatz von GM-CSF nach intensiver Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) wurde eine signifikante Verlängerung der Thrombopeniedauer beobachtet (20). Gelegentlich treten lokale Reaktionen an den lnjektionsstellen auf. Daneben finden sich Einzelfallberichte von allergischen Reaktionen, kutanen Vaskulitiden und interstitiellen Lungeninfiltraten, beschrieben als Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), jedoch jeweils ohne eindeutige kausale Beziehung zur G-CSF- oder GM-CSF-Behandlung (21, 22; vgl. AMB 1990, 24, 79). Wird die Gabe bis über die Regeneration der Granulopoese hinaus fortgesetzt, besteht das Risiko einer Hyperleukozytose (23). Gravierende irreversible Nebenwirkungen wurden bislang nicht mitgeteilt.

Ein signifikant erhöhtes Risiko der Transformation eines myelodysplastischen Syndroms in eine akute myeloische Leukämie wurde bisher nicht beobachtet (24).

Potentielle Risiken: Die Gabe von G-CSF oder GM-CSF unter gleichzeitiger Chemo- und/oder Strahlentherapie kann zu erhöhter Toxizität (3) und bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie eventuell auch zu einer geringeren Chemotherapie-Sensitivität führen (25, 26). Sie sollte deshalb nicht außerhalb kontrollierter klinischer Studien erfolgen.

Eine Beeinflussung der Ansprechrate durch die Gabe von G-CSF oder GM-CSF nach Abschluß der Chemotherapie ist auch bei Patienten mit AML nicht nachzuweisen.

Eine erhöhte Anfälligkeit für Schockreaktionen bei Bakteriämien mit gram-negativen Keimen, wie sie im Tierversuch unter prophylaktischer Gabe von GM-CSF beobachtet wurde (27), ist klinisch ebensowenig nachgewiesen wie ein protektiver Effekt von G-CSF in dieser Situation (28, 29).

Interventioneller Einsatz bei Neutropenie: Daten, die den Nutzen einer zusätzlichen Gabe von G-CSF oder GM-CSF bei neutropenischen Patienten mit Fieber oder dokumentierten Infektionen klar belegen, liegen nicht vor. Einige Studien zur interventionellen additiven Gabe von G-CSF oder GM-CSF haben zwar eine Verkürzung der noch zu erwartenden Neutropeniedauer nach Eintritt der Infektion gezeigt; dieser Effekt war in der Regel jedoch nur bei Patienten zu beobachten, die ohnehin nur eine kurzdauernde Neutropenie zu erwarten hatten (30, 31). Die Prognose der Patienten wurde dabei ebensowenig beeinflußt wie die Dauer der antimikrobiellen Therapie oder des Krankenhausaufenthaltes. Einzelberichte über eine Verbesserung des Ansprechens auf die antimikrobielle Therapie bei neutropenischen Patienten mit pilzbedingten Lungeninfiltraten oder septischen Infektionen (32) rechtfertigen eine individuelle Entscheidung bei solchen Patienten. Ergebnisse kontrollierter Studien zu dieser Indikation liegen nicht vor.

Rekrutierung leukämischer Blasten bei akuter myeloischer Leukämie vor Chemotherapie (Priming): Die Gabe von G-CSF, GM-CSF oder anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (lnterleukin-3, Stammzellfaktor oder GM-CSF/lnterleukin-3-Fusionsprotein PIXY321) vor Beginn einer antileukämischen Chemotherapie mit dem Ziel, ruhende Leukämiezellen in den Zellzyklus zu rekrutieren, ist außerhalb wissenschaftlicher Studien nicht gerechtfertigt. Die vorliegenden Studien haben keinen klinischen Vorteil gegenüber der Chemotherapie allein gezeigt (33), im Einzelfall sogar eine Verschlechterung der Ansprechrate durch mögliche Resistenzinduktion (25).

Funktionelle Aktivierung intakter Granulopoesezellen: Zahlreiche experimentelle Arbeiten haben unter G-CSF und insbesondere unter GM-CSF sowohl in vitro als auch in Tiermodellen eine deutliche funktionelle Aktivierung der Granulozyten (Adhäsion, Migration, Phagozytose, Bakterienabtötung, Chemotaxis) im Rahmen der Abwehr von Infektionserregern nachgewiesen (34). Eine klinische Studie zur additiven Gabe von G-CSF zeigte zwar bei älteren Patienten mit einer stationär behandlungsbedürftigen, ambulant erworbenen Pneumonie eine signifikant geringere lnzidenz schwerer Komplikationen (Empyem, Schock, ARDS, respiratorische lnsuffizienz, Verbrauchskoagulopathie), jedoch keine Verbesserung der klinischen Behandlungsergebnisse (35). Auch die aufgrund experimenteller oder vorläufiger klinischer Beobachtungen postulierte Verbesserung der antimikrobiellen Therapie durch Zusatz von G-CSF bei neonataler Sepsis, septischen Verbrennungswunden oder beim diabetischen Fuß ist bislang nicht durch klinische Studien validiert.

Behandlung der akuten, medikamentös bedingten Agranulozytose: Bei einer durch Medikamente ausgelösten Agranulozytose (Granulozytenzahl < 0,5/nl ohne begleitende Anämie oder Thrombopenie) ist ein Therapieversuch mit G-CSF oder GM-CSF gerechtfertigt. Eine Dosierung von 5 µg/kg/d bzw. 250 µg/m₂/d ist in der Regel ausreichend zur Erholung der Granulopoese innerhalb von 4 bis 8 Tagen nach Absetzen der auslösenden Pharmaka (36; vgl. AMB 1995, 29, 44).

Anhebung der Granulozytenzahl bei chronischer Neutropenie (Myelodysplastisches Syndrom, kongenital, zyklisch): Die Zahl der zirkulierenden Granulozyten kann bei Patienten mit chronischer bzw. rezidivierender Neutropenie auf dem Boden einer kongenitalen oder zyklischen Neutropenie oder eines myelodysplastischen Syndroms durch die tägliche Gabe von G-CSF angehoben werden (1, 37, 38, 43). Auch die Funktion der Granulozyten im Rahmen der Entzündungsantwort ist durch G-CSF sowohl experimentell als auch klinisch deutlich zu verbessern. Die erforderliche Tagesdosis bei zyklischer oder kongenitaler Neutropenie schwankt individuell zwischen 0,1 und 8 µg/kg und ist anhand des Ansprechens im Einzelfall festzulegen (39). Die Sicherheit bei Langzeitgabe wird als zufriedenstellend bewertet, allerdings ist bei ca. 30% der Patienten über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren eine Osteopenie zu beobachten (40). Bei schwerer kongenitaler Neutropenie ist in Einzelfällen jedoch eine Transformation zu einer akuten myeloischen Leukämie beschrieben worden (1, 41). Die „Lebensqualität“ der Patienten läßt sich durch eine Behandlung mit G-CSF signifikant verbessern (1, 42).

GM-CSF hat sich zur Behandlung der zyklischen bzw. kongenitalen Neutropenie als weniger geeignet erwiesen, da die neutrophilen Granulozyten weit weniger als nach G-CSF ansteigen und im wesentlichen die eosinophilen Granulozyten zunehmen (43).

Mobilisierung hämatopoetischer Vorläuferzellen zur Leukapherese (autolog/allogen); Behandlung von Spendern zur Gewinnung von Granulozytenkonzentraten: In den letzten Jahren hat der Einsatz von G-CSF zur Mobilisierung pluripotenter hämatopoetischer Vorläuferzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut und Gewinnung von Blutstammzellen durch Apherese stark zugenommen. Die Apherese hat sich im Vergleich zur Retransfusion autologen Knochenmarks nach myeloablativer Hochdosistherapie als gleichwertig bzw. sogar effektiver und kostengünstiger erwiesen und die autologe Knochenmarktransplantation als Regelverfahren abgelöst (44). Die Stimulation der Ausschwemmung nach vorausgegangener myelosuppressiver Chemotherapie geschieht standardmäßig mit G-CSF, wobei hierzu häufig eine Tagesdosis von 2mal 5 µg/kg s.c. verabreicht wird. Vergleichende Studien, die eine Überlegenheit dieser hohen Dosierung gegenüber der konventionellen Tagesdosis von 1mal 5 µg/kg zeigen, liegen jedoch nicht vor.

In spezialisierten Institutionen wird G-CSF auch zur Gewinnung von Leukapheresaten von freiwilligen, HLA-kompatiblen Spendern zum Zweck der allogenen Stammzelltransplantation eingesetzt (vgl.AMB 1997, 31, 87). Da die Mobilisierung bei diesen Spendern ohne vorausgehende Chemotherapie gleichsam „aus der Ruhe heraus“ erfolgt, somit also keine hohen endogenen G-CSF-Spiegel vorliegen, wird auch in dieser Situation vielfach die höhere Tagesdosis von 2mal 5 µg/kg s.c. gegeben (45). Aktuelle Studiendaten deuten allerdings darauf hin, daß auch hierbei eine Standarddosis von 1mal 5 µg/kg/d s.c. zur Stammzellmobilisierung ausreicht (46).

Gleiches trifft auch für die Spender von Leukapheresaten zu, die als Granulozytenkonzentrate stark neutropenischen Patienten mit bedrohlichen lnfektionskomplikationen verabreicht werden (47).

Kosten-Nutzen-Abwägung: Umfassende Kosten-Nutzen-Analysen, die nicht nur die Tagestherapiekosten, sondern auch die Kosten für Diagnostik, Begleitmedikationen sowie mittel- und langfristige Folgekosten berücksichtigen (48), liegen zum prophylaktischen oder additiven interventionellen Einsatz von G-CSF oder GM-CSF bislang nicht vor. Bei harten Indikationen, die auf einer klar erwiesenen geringeren Morbidität und Verbesserung der „Lebensqualität“ basieren, kann eine solche Kosten-Nutzen-Analyse aufgrund ethischer Überlegungen nur begrenzten Wert haben. Bei der überwiegenden Zahl der zweifelhaften Einzelfallindikationen ist eine solche Analyse jedoch unbedingt zu fordern.

Literatur

1. Welte, K., et al.: Blood 1996, 88, 1907.
2. Link, H., et al.: Med. Klin. 1994, 89, 429.
3. American Society of Clinical Oncology: J. Clin. Oncol. 1994, 12, 2471.
4. American Society of Clinical Oncology: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 1957.
5. Clark, R. E., und Shlebak, A. A.: Leuk. Lymphoma 1994, 16, 141.
6. Khwaja, A., et al.: Bone Marrow Transplant. 1993, 11, 479.
7. Sawada, K.I., et al.: Leuk. Lymphoma 1995, 20, 103.
8. Torres-Gomez, A., et al.: Ann. Hematol. 1995, 71, 65.
9. Vey, N., et al.: Bone Marrow Transplant. 1994, 14, 779.
10. Bregni, M., et al.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 628.
11. Chang, M.C., et al.: J. Formos. Med. Assoc. 1996, 95, 845.
12. lkeda, K., et al.: Leukemia 1994, 8, 1838.
13. Brandt, S.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1988, 318, 869.
14. Sheridan, W., et al.: Lancet 1989, II, 891.
15. Pon, D.F., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995, 14, 258, #705.
16. Lieschke, G.J., et al.: Br. J. Haematol. 1992, 82, 589.
17. Crawford, J., et al.: N. Engl. J. Med. 1991, 325, 164.
18. Pettengell, R., et al.: Blood 1992, 80, 1430.
19. Trillet-Lenoir, V., et al.: Eur. J. Cancer 1993, 29A, 319.
20. Heil, G., et al.: Leukemia 1995, 9, 3.
21. Demuynck, H., et al.: Ann. Hematol. 1995, 70, 143.
22. Verhoef, G., und Boogaerts, M.: Am. J. Hematol. 1991, 36, 285.
23. Chevallier, B., et al.: J. Clin. Oncol. 1995, 13, 1564.
24. Ely, N., et al.: Ann. Hematol. 1992, 64, 173.
25. Estey, E., et al.: Blood 1992, 79, 2246.
26. Zittoun, R., et al.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 2150.
27. Tiegs, G., et al.: J. Clin. Invest. 1994, 93, 2616.
28. Görgen, I., et al.: J. Immunol. 1992, 149, 918.
29. Hartung, T., et al.: Blood 1995, 85, 2482.
30. Maher, D.W., et al.: Ann. Intern. Med. 1994, 121, 492.
31. Mitchell, P.L.R., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 1163.
32. Bodey, G.P., et al.: Eur. J. Clin. Microbiol. lnfect. Dis. 1994,13 Suppl. 2, S18.
33. Estey, E., et al.: J. Clin. Oncol. 1994, 12, 671.
34. Dale, D.C., et al.: J. lnfect. Dis. 1995, 172, 1061.
35. Nelson, S., et al.: Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1996, 153, A535.
36. Sprikkelman, A., et al.: Leukemia 1994, 8, 2031.
37. Dale, D.C., et al.: Blood 1993, 81, 2496.
38. Negrin, R.S., et al.: Ann. Intern. Med. 1989, 110, 976.
39. Heussner, P., et al.: Int. J. Hematol. 1995, 62, 225.
40. Bonilla, M.A., et al.: Br. J. Haematol. 1994, 88, 723.
41. Weinblatt, M.E., et al.: J. Pediatr. 1995, 126, 263.
42. Jones, E.A., et al.: JAMA 1993, 270, 1132.
43. Welte, K., et al.: Blood 1990, 75, 1056.
44. Schmitz, N., et al.: Lancet 1996, 347, 353.
45. Anderlini, P., et al.: Blood 1997, 90, 903.
46. Bishop, M.R., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 1601.
47. Jendiroba, D., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996, 15, 543.
48. GeIler, R.B.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 1371.

The post Klinischer Einsatz rekombinanter hämatopoetischer Wachstumsfaktoren: Granulozyten-Kolonien-stimulierender Faktor (G-CSF) und Granulozyten-Makrophagen-stimulierender Faktor (GM-CSF) appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Die zur Mobilisierung von PBSC verwendeten Dosen von rhG-CSF variieren zwischen 2-3 bis zu 24 µg/kg/d, wobei heute meistens eine Dosis von 10 µg/kg/d verwendet wird. Die unter dieser Dosis am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Knochen- und Kopfschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit. Andere Nebenwirkungen wie nicht-kardial bedingter Brustschmerz, Schlaflosigkeit, Nachtschweiß, Flüssigkeitsretention und Schwindelanfälle sind selten. Diese Nebenwirkungen sind zumindest teilweise dosisabhängig und verschwinden innerhalb weniger Tage nach Absetzen von rhG-CSF. Durch Gabe von rhG-CSF kommt es häufig zu einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase und Laktatdehydrogenase auf das Zwei- bis Dreifache der Normalwerte sowie seltener zu einer Abnahme der Serum-Elektrolytkonzentrationen. Zahlreiche Untersuchungen haben inzwischen gezeigt, daß sich nach Stimulation mit rhG-CSF die Kinetik des Anstiegs der Granulozyten und der hämatopoetischen Progenitorzellen (charakterisiert anhand der Expression von CD34) unterscheiden. Während eine Leukozytose üblicherweise innerhalb von vier bis sechs Stunden nach Gabe von rhG-CSF auftritt, findet sich ein deutlicher Anstieg der zirkulierenden CD34-positiven Progenitorzellen erst nach drei Tagen und ein Peak in der Regel erst nach fünf bis sechs Tagen Verabreichung von rhG-CSF Die meisten Transplantationszentren empfehlen bei deutlicher Leukozytose eine Dosisreduktion des rhG-CSF um exzessive Leukozyten (willkürlich definiert als Leukozytenzahl > 70 mal 10₉/l) zu vermeiden. Obwohl die Eliminationshalbwertzeit von rhG-CSF nach s.c. oder i.v. Verabreichung nur drei bis vier Stunden beträgt, ist aufgrund der deutlich längeren biologischen Halbwertzeit dieses Zytokins eine einmalige Gabe pro Tag ausreichend. Die Gewinnung der PBSC erfolgt mittels Apherese, wobei das Zweifache, u.U. sogar das Drei- bis Sechsfache des Spenderblutvolumens bearbeitet und 3- bis 5mal 10₈ kernhaltige Zellen pro kg Körpergewicht des Spenders gesammelt werden. Nach Stammzellgewinnung wird gelegentlich eine vorübergehende, meistens asymptomatische Zytopenie beim Spender beobachtet, von der neutrophile Granulozyten, Lymphozyten, aber auch Thrombozyten betroffen sein können und die, zumindest teilweise, durch die Leukapherese ausgelöst wird. Bei Spendern, deren Thrombozytenwerte nach Apherese < 80-100 mal 10₉/l betragen, sollte eine Reinfusion des anläßlich der Apherese gewonnenen plättchenreichen Plasmas erwogen werden. Grundsätzlich gelten für die Gewinnung von PBSC von normalen Spendern dieselben Auswahlkriterien wie für die Thrombozytenapherese, wobei jedoch auch pädiatrische Spender in Frage kommen. Eine Festlegung der definitiven Kontraindikationen für die Mobilisierung und Apherese von PBSC ist aufgrund der noch begrenzten Erfahrungen mit diesem Verfahren derzeit nicht möglich. Relative Kontraindikationen betreffen in erster Linie das Vorliegen entzündlicher Erkrankungen bzw. von Autoimmunopathien mit vorwiegend entzündlicher Komponente sowie vorausgegangene mit Chemo-/Radiotherapie behandelte maligne Erkrankungen des Spenders. Da die Einflüsse von rhG-CSF auf die Hämostase (Verstärkung der Plättchenaggregation und -aktivität?) nicht endgültig beurteilt werden können, sollte bei Spendern mit vorausgegangener venöser Thrombose oder bei bekannten bzw. vermuteten arteriosklerotischen Gefäßveränderungen die Gabe des Zytokins zur Mobilisierung von PBSC kritisch überdacht werden. Die langfristigen Auswirkungen der Mobilisierung und Apherese von PBSC für den Spender sind unklar, und es wurde deshalb anläßlich des obengenannten Workshops die Einrichtung eines PBSC-Spenderregisters angeregt, um spät auftretende Nebenwirkungen, insbesondere der rhG-CSF-Gabe, prospektiv zu erfassen. Berichte über Langzeitwirkungen von rhG-CSF (u.a. erhöhte Inzidenz an Leukämien) bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie und aplastischer Anämie sind für normale Spender von PBSC vermutlich nicht relevant, da bei den genannten Erkrankungen, auch ohne Therapie mit rhG-CSF gehäuft akute Leukämien auftreten. Hinweise, daß rhG-CSF bei hämatologisch gesunden Individuen Leukämien auslösen, liegen bisher nicht vor.

Fazit: Die akut auftretenden Nebenwirkungen der Mobilisierung und Apherese von peripheren Blutstammzellen sind für den Spender akzeptabel, müssen jedoch weiter gründlich untersucht werden. Hinsichtlich der Spätkomplikationen dieses Verfahrens liegen bisher nur wenige Daten vor, so daß deren sorgfältige Erfassung durch Transplantationszentren bzw. Spenderregister unbedingt erforderlich ist. Offene Fragen, auf die anläßlich des o.g. Workshops hingewiesen wurde, betreffen u.a. die optimale Dosis des rhG-CSF für die Mobilisierung, die Definition von Kontraindikationen für die Gabe von rhG-CSF, den Einsatz von rhG-CSF bei nicht verwandten Spendern und Art bzw. Häufigkeit von Spätkomplikationen.

The post Allogene Blutstammzell-Transplantation: Konsequenzen für den Spender appeared first on Der Arzneimittelbrief.

1. Rhabdomyolyse bei Kombination von Ciprofibrat und Ibuprofen (Brit. Med. J. 1997, 314, 1593)
Ein 29jähriger Asiate mit schwerer Hyperlipidämie wurde mit zunächst 100 mg, später mit 200 mg Ciprofibrat/d behandelt. Sechs Monate nach Behandlungsbeginn nahm er wegen eines schmerzhaften Fußes 200 mg und einige Tage später 400 mg/d eines freiverkäuflichen Ibuprofen-Präparates ein. Kurz danach trat rötlicher Urin auf, und er hatte ein steifes Gefühl im ganzen Körper. Es entwickelte sich eine hochgradige Niereninsuffizienz (Kreatinin 647 mmol/l, Kalium 6,2 mmol/I) bei starker Erhöhung der Kreatinkinase im Blut. Nach Absetzen von Ibuprofen normalisierte sich die Nierenfunktion. Ciprofibrat wie auch andere Fibrate können zur Rhabdomyolyse und zur Niereninsuffizienz führen. Die Dosis von 200 mg/d war überhöht. Durch Zugaben von Ibuprofen wurde offenbar Ciprofibrat aus seiner Eiweißbindung verdrängt, wodurch die schwere Nebenwirkung des Ciprofibrats ausgelöst wurde. Diese Fallmitteilung ist wichtig, da Fibrate und Ibuprofen häufig verwendete Medikamente sind.
2. Nervus-opticus-Schädigung durch Protonenpumpen-Hemmer (Brit. Med. J. 1997, 314, 1805)
Nach intravenöser Gabe von Omeprazol (Antra, Gastroloc) wurde über Sehstörungen berichtet. P.S. Schönhöfer und B. Werner aus Bremen und Magdeburg berichten über zwei Fälle von Sehstörungen infolge einer vorderen ischämischen Optikusneuropathie bei Patienten, die wegen Magenulzera 20 bis 40 mg Omeprazol/d fünf bzw. sechs Wochen lang oral eingenommen hatten. Nach Absetzen von Omeprazol waren die mit einem mäßigen Visusverlust und Gesichtsfelddefekten einhergehenden Störungen nicht reversibel. Ein ähnlicher Fall soll kürzlich nach Einnahme von Pantoprazol beobachtet worden sein. Tierexperimentelle Studien an Hunden mit Lansoprazol zeigten ebenfalls irreversible ischämische Schäden am Nervus opticus. Die Autoren vermuten, daß der Effekt nicht über eine Hemmung von Protonenpumpen, sondern über eine Hemmung einer Natrium-Proton-ATPase im ZNS mit konsekutiver Vasokonstriktion und Ischämie zurückzuführen ist. Obwohl es sich offenbar um eine seltene Nebenwirkung handelt, sollten mit Protonenpumpen-Hemmern behandelte Patienten aufgefordert werden, im Falle von Sehstörungen sofort das Medikament abzusetzen und einen Augenarzt aufzusuchen.

3. Halluzinatorische Psychose unter Doxazosin (Brit. Med. J. 1997, 314,1869)
Doxazosin (Cardular, Diblocin) ist ein Alpharezeptoren-Blocker, der in letzter Zeit häufig als Antihypertensivum eingesetzt wird. Er ist chemisch verwandt mit Prazosin (Adversuten, duramipress, Eurex, Minipress, Prazosin ratiopharm), nach dessen Einnahme Depressionen und Halluzinationen berichtet wurden. Eine 71 jährige Frau mit Typ-2-Diabetes mellitus und Hypertonie nahm schon seit längerer Zeit Nizatidin (Gastrax, Nizax LiIIy) und Nitrazepam (Dormalon, Dormo-Puren, Eatan, Novanox, Radedorm) ein, seit einiger Zeit zusätzlich auch 8 mg/d Doxazosin. Ein bis zwei Wochen nach Verdoppelung der Dosis auf 16 mg hatten die Patienten akustische Halluzinationen und paranoide Vorstellungen. Wegen des Verdachts, daß Doxazosin das auslösende Medikament war, wurde die Dosis zunächst auf 4 mg reduziert und dann abgesetzt, worauf die psychotische Symptomatik völlig verschwand. Eine solche Nebenwirkung von Doxazosin wurde bisher noch nicht mitgeteilt. Dem britischen Committee on Safety of Medicines liegen jedoch andere Meldungen über Nebenwirkungen von Doxazosin im psychiatrischen Bereich vor, wie Depression, Agitation, Aggression und Depersonalisation. Auch diese Nebenwirkungen sollten bekannt sein. Sie treten offenbar bei besonders hoher Dosierung von Doxazosin auf.

4. Simvastatin und Impotenz (Brit. Med. J. 1997, 315, 31)
Simvastatin (Denan, Zocor) ist eine wirksame Hemmsubstanz der Cholesterinsynthese. G. Jackson aus London berichtet über fünf Männer mit koronarer Herzerkrankung, die innerhalb einer Woche nach Beginn einer Therapie mit 10 oder 20 mg Simvastatin/d starke Müdigkeit, Antriebslosigkeit und eine komplette Impotenz entwickelten. Eine Woche nach Absetzen von Simvastatin war die Sexualfunktion wieder normal. Bei zwei Patienten, bei denen eine Re-Exposition mit Simvastatin versucht wurde, trat die Impotenz erneut auf. Nach Einnahme eines anderen Cholesterinsenkers (Fluvastatin: Cranoc, Locol) bei vier Patienten und Fenofibrat (durafenat, Fenofibrat ratiopharm, Lipanthyl, Lipidil, Normalip) bei einem Patienten trat die Impotenz nicht auf. Diese Nebenwirkung von Simvastatin ist wenig bekannt. Sie scheint spezifisch für dieses Medikament zu sein, wenn auch selten aufzutreten. Das Australische „Adverse Drug Reactions Committee“ hat 42 Fälle von Impotenz nach Simvastatin-Einnahme registriert. Das Symptom trat zwischen 48 Stunden und 27 Monaten nach Beginn der Therapie auf. In den meisten Fällen war Simvastatin das einzige eingenommene Medikament, so daß eine Arzneimittelwechselwirkung als Mechanismus unwahrscheinlich ist Es ist wichtig, auf diese Nebenwirkung zu achten. Bei Umsetzen auf ein anderes „Statin“ tritt diese Wirkung offenbar nicht auf.

The post Neues zu Arzneimittelnebenwirkungen appeared first on Der Arzneimittelbrief.