„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie?

Zusammenfassung: Obwohl inzwischen fünf, teilweise miteinander konkurrierende Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) verfügbar sind, werden von den pharmazeutischen Unternehmen sehr hohe – besonders in den USA steigende – Preise für diese Wirkstoffe verlangt. In der Wirtschaft bezeichnet man ein derartiges Verhalten als „kollektives Monopol”. Für die Behandlung der CML, aber natürlich auch für andere Krebserkrankungen sollten sich die Preise am erzielten Nutzen für die Patienten orientieren. Es muss unbedingt verhindert werden, dass durch Profitmaximierung pharmazeutischer Unternehmen individuellen Patienten und der Gesellschaft insgesamt Schaden zugefügt wird.

Die hohen Preise onkologischer Arzneimittel sind in den letzten Jahren häufig kritisch kommentiert worden – insbesondere, da die Therapieergebnisse mit den neuen, angeblich zielgerichteten Wirkstoffen häufig enttäuschend sind (1, 2). So kostet beispielsweise die Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper Cetuximab (Erbitux^®) über 18 Wochen etwa 80.000 US-$, obwohl sie das Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom nur um 1,2 Monate verlängert (1). Therapeutische Fortschritte, wie sie in der Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+) chronischen myeloischen Leukämie (CML) mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Imatinib (Glivec^®) erzielt werden, waren und sind leider die Ausnahme (3).

Etwa 120 Experten in der Erforschung und Behandlung der CML haben jetzt die aus ihrer Sicht nicht mehr vertretbaren, astronomischen Preise der bei CML eingesetzten TKI scharf kritisiert. In ihrem am 25. April 2013 online in der Zeitschrift „Blood” veröffentlichten Artikel (4) diskutieren sie auch die von pharmazeutischen Unternehmern (pU) immer wieder als Begründung angeführten Forschungs- und Entwicklungskosten für neue onkologische Wirkstoffe – angeblich 1 Mrd. € (5). Diese Preispolitik sei unseriös und habe negative Konsequenzen für Patienten mit CML. Unter den Autoren dieses wichtigen couragierten Artikels befindet sich Brian Druker, der vor etwa 25 Jahren Nicholas Lydon, einen Wissenschaftler bei Ciba-Geigy (seit 1996 Novartis), aufmerksam machte auf die Bedeutung der CML als Modellerkrankung für die Testung zielgerichteter Wirkstoffe (6, 7). Der damals bereits von Ciba-Geigy patentierte TKI STI571 wurde ihm daraufhin vom pU für präklinische Untersuchungen und auch frühe Phasen der klinischen Forschung zur Verfügung gestellt. Die von der Arbeitsgruppe um Brian Druker vorgelegten Ergebnisse ihrer akademischen Forschung überzeugten letztlich auch Novartis und führten dazu, dass STI571 seit 1995 als „lead compound” in der klinischen Forschung untersucht und 2001 als Imatinib zur Behandlung der CML zugelassen wurde (3). Der pU war zunächst skeptisch diesen TKI zu entwickeln wegen der Seltenheit der CML und dem deshalb als wenig lukrativ erscheinenden Markt. Die Jahrestherapiekosten von Imatinib betrugen 2001 in den USA etwa 30.000 US-$ und liegen heute bei 92.000 US-$ (4). Seit seiner Zulassung hat sich Imatinib, das ursprünglich ein „Orphan Drug” für eine seltene Erkrankung (jährliche Inzidenz der CML 1-2/100.000 Einwohner) war, rasch von einem „Orphan Nichebuster” zu einem „Blockbuster” entwickelt. Imatinib erzielte im Jahr 2012 weltweit einen Umsatz von 4,7 Mrd. US-$ und dies, weil der Wirkstoff neben der Behandlung der CML heute für fünf weitere Indikationen zugelassen ist, darunter die Ph+ akute lymphatische Leukämie (ALL) und c-Kit-positive maligne gastrointestinale Stromatumoren (8). Imatinib als Inhibitor verschiedener TK mit onkogenem Potenzial gilt deshalb heute zu Recht als Paradigma für die Entwicklung einer Biomarker-basierten, zielgerichteten Therapiestrategie.

Zwölf Jahre nach Zulassung von Imatinib zur Behandlung der CML, stehen inzwischen, auch aufgrund sehr enger Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern und pU, in den USA insgesamt fünf TKI und in Deutschland vier TKI zur Behandlung der CML zur Verfügung. Neben Imatinib sind dies: Dasatinib (Sprycel^®), Nilotinib (Tasigna^®; 9), Bosutinib (Bosulif^®) und Ponatinib (Iclusig^®; positives Votum der Europäischen Arzneimittel-Agentur vom 21. März 2013, noch keine Zulassung in Deutschland). Im Unterschied zu Imatinib sind diese TKI nur zugelassen zur Behandlung der Ph+ CML (alle TKI; Bosutinib jedoch erst nach Vorbehandlung mit einem anderen TKI) sowie Ph+ ALL (Dasatinib). Die Jahrestherapiekosten der beiden erst 2012 in den USA zugelassenen TKI, Bosutinib und Ponatinib, betragen 118.000 US-$ bzw. 138.000 US-$ (4). Die Dauer der Nachbeobachtung in klinischen Studien für neue TKI ist noch kurz und deren Wirksamkeit (z.B. Überlebensrate im Vergleich zu Imatinib) sowie langfristige Sicherheit kann nicht endgültig beurteilt werden (9). Die Jahrestherapiekosten von Imatinib, Nilotinib und Dasatinib in unterschiedlichen Ländern und Kontinenten sind in Tab. 1 dargestellt (4). Die Zahlen verdeutlichen, dass die Arzneimittelkosten stark variieren, in den USA aber fast immer doppelt so hoch sind wie in den anderen Ländern.

Wie erklären sich diese Preisunterschiede und die sehr hohen Kosten für diese TKI? Die Autoren des Artikels in Blood widmen sich ausführlich dieser Frage. Der ursprünglich für Imatinib in den USA von Novartis verlangte Preis (30.000 US-$) orientierte sich an den Entwicklungskosten, der erwarteten Verlängerung des Patientenüberlebens und vor allem am Preis von Interferon-alfa, dem 2001 als Standardmedikament zur Behandlung der CML eingesetzten Zytokin (3). Ausgehend von einer Prävalenz von etwa 30.000 Patienten mit CML in den USA sowie einer raschen und fast vollständigen „Marktpenetration”, erwartete der pU jährliche Einnahmen allein in den USA von etwa 900 Mio. US-$. Die Kosten für Forschung und Entwicklung von Imatinib hätte Novartis somit innerhalb von weniger als zwei Jahren wieder hereinbekommen. Imatinib und später auch Dasatinib und Nilotinib entwickelten sich, was damals sicher noch nicht abzusehen war, zu den mit Abstand erfolgreichsten Vertretern unter den „zielgerichteten” onkologischen Wirkstoffen. Sie bewirkten, dass die jährliche Sterblichkeit an CML von 10–20% auf 2% sank und mehr als 80% der Patienten mit CML zehn Jahre später noch leben (4). Diese eindrucksvolle Verbesserung der Prognose hat dazu geführt, dass sich in führenden Arzneimittelmärkten (z.B. USA, Japan, Deutschland) die Zahl der für eine Therapie mit Imatinib oder den neueren TKI in Frage kommenden Patienten mit Ph+ CML mehr als verdoppelt hat.

Die Prävalenz von CML weltweit beträgt heute etwa 1,2-1,5 Mio. Patienten (4). Basierend auf den Verkaufszahlen ist davon auszugehen, dass nur etwa 235.000-250.000 Patienten und somit weniger als 20-25% derzeit mit Imatinib behandelt werden (4). Dies bedeutet, dass vor allem infolge der hohen Preise viel zu wenige Patienten mit CML das heute als medizinischer Standard geltende Arzneimittel erhalten und wahrscheinlich früher an dieser Krankheit sterben. Auch in Industrienationen wie den USA nehmen wegen der hohen Kosten etwa 10% der Patienten mit CML keine TKI ein. Dies hat zur Folge, dass im Unterschied zu Ländern mit sehr guter Therapieadhärenz (z.B. Schweden) die Überlebensrate nach fünf Jahren nur 60% beträgt (4). Stark überhöhte, nicht gerechtfertigte Preise bewirken, dass sich viele Patienten in Gesundheitssystemen wie in den USA – dort zahlen Patienten durchschnittlich 20% der Arzneimittelkosten aus eigener Tasche – lebenserhaltende Medikamente nicht leisten können. Vor diesem Hintergrund sind die enormen, in erster Linie durch Profitstreben der pU verursachten Preissteigerungen bei den TKI, vor allem in den USA, inakzeptabel. Wie sehr Wettbewerb auf nationaler Ebene und letztlich auch gesundheitspolitische Entscheidungen die Preise für TKI beeinflussen können, zeigt das Beispiel Südkorea. Dort wurde von den Zulassungsbehörden mit Radotinib ein in Südkorea entdeckter und entwickelter TKI (Jahrestherapiekosten 21.500 US-$) zugelassen. Die jährlichen Kosten für andere TKI wie Imatinib, Dasatinib und Nilotinib betragen in Südkorea nur 21.000-28.000 US-$ (4; s. Tab. 1).

Ein weiterer von den Autoren des Artikels in „Blood” ebenfalls zu Recht kritisierter Aspekt ist die seit langem bekannte Strategie der pU, bei lukrativen Wirkstoffen die Einführung von Generika zu verzögern (4). Das in den USA im Mai 2013 auslaufende Patent für Imatinib wurde vom US-Patentamt bis zum Januar 2015 verlängert. Die Patentlaufzeit von Imatinib ist in den verschiedenen Ländern unterschiedlich. Solche Absprachen zwischen Herstellern von Originalpräparaten und von Generika mit dem Ziel, den Markteintritt von Generika hinauszuschieben, müssen verhindert werden. Durch derartige Praktiken wird sowohl den nationalen Gesundheitssystemen als auch Patienten großer Schaden zugefügt. Der Entscheid des obersten Gerichts Indiens, Novartis kein Patent für Glivec^® zu gewähren, ist deshalb aus unserer Sicht sehr zu begrüßen (10). Dieses aktuelle Urteil ist wegweisend für die Gesundheitspolitik in Entwicklungsländern, denn dadurch wird weniger Wohlhabenden der Zugang zu lebensnotwendigen Arzneimitteln zu erschwinglichen Preisen ermöglicht. Dass dies nicht nur in Entwicklungsländern erforderlich ist, zeigt das Beispiel USA.

Literatur

1. Fojo, T., undGrady, C.: J. Natl. Cancer Inst. 2009, 101, 1044.
2. Ludwig,W.-D., et al.: Der Onkologe 2009, 15, 1004.
3. AMB 2001, 35,47b . AMB 2003, 37, 28.
4. Kantarjian,H., et al.: Blood 2013; online April 25.
5. Light, D.W.,und Lexchin, J.R.: BMJ 2012, 345, e4348.
6. Druker, B.J.:Nat. Med. 2009, 15, 1149.
7. Johnston,S.C., et al.: Nat. Med. 2011, 17, 434.
8. AMB 2008, 42,73.
9. AMB 2008, 42, 01 . AMB 2010, 44, 01.
10. http://www.nzz.ch/aktuell/… verschaerfter-protektionismus-indiens
11. http://aapredbook.aappublications.org/  

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Arzneimittel, Arzneimittelpreise, Bosutinib, Chronische myeloische Leukämie, Dasatinib, Imatinib, Kollektives Monopol, Leukämie, Medikamente, Nilotinib, Onkologie, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer, Ponatinib, Profitmaximierung, Profitstreben, Tyrosinkinase-Inhibitoren,

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 95b

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Rekombinante Uratoxidase zur Prophylaxe und Behandlung einer akuten Hyperurikämie bei Patienten mit Leukämien oder Lymphomen 2001, 35, 77b

Essentielle Thrombozythämie (ET): Leukämogenes Risiko nach Behandlung mit Hydroxycarbamid 1998, 32, 39a

Klinischer Einsatz rekombinanter hämatopoetischer Wachstumsfaktoren: Granulozyten-Kolonien-stimulierender Faktor (G-CSF) und Granulozyten-Makrophagen-stimulierender Faktor (GM-CSF) 1998, 32, 01

Grenzwert für prophylaktische Thrombozytensubstitution bei Patienten mit akuter Leukämie 1997, 31, 62b

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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*Arzneimittel, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Arzneimittelpreise, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Bosutinib, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Chronische myeloische Leukämie, unterschiedlich hohe Kosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib in verschiedenen Ländern, Profitstreben der Pharmaindustrie *Dasatinib, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Imatinib, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Kollektives Monopol, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Leukämie, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Medikamente, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Nilotinib, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Onkologie, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Pharmaindustrie, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Ponatinib, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Profitmaximierung, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Profitstreben, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie *Tyrosinkinase-Inhibitoren, Profitstreben der pharmazeutischen Hersteller am Beispiel der Arzneimittelkosten von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib bei Chronischer myeloischer Leukämie

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AMB 2013, 47, 95b

Fazit: Im Oktober 2013 hat der G-BA erstmals Nutzenbewertungen von Arzneimitteln im so genannten Bestandsmarkt abgeschlossen (1, 2). Bewertet wurden die WirkstoffeSitagliptin (Januvia^®, Xelevia^®), Vildagliptin (Galvus^®, Jalra^®) und Saxagliptin(Onglyza^®) sowie entsprechende Wirkstoffkombinationen mit Metformin (vgl. 3). Die Arzneimittel sind …  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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*Bosutinib, Beschluss des G-BA *Colestilan, Beschluss des G-BA *Diabetes mellitus, Beschluss des G-BA zu Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin *G-BA, Beschluss zu Bosutinib *G-BA, Beschluss zu Colestilan *G-BA, Beschluss zu Linaclotid *G-BA, Beschluss zu Ocriplasmin *G-BA, Beschluss zu Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Bosutinib *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Colestilan *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Linaclotid *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Ocriplasmin *Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss zu Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin *Hyperphosphatämie, Beschluss  zu Colestilan *Leukämie, chronische myeloische, Beschluss des G-BA zu Bosutinib *Linaclotid, Beschluss  *Ocriplasmin, Beschluss  *Reizdarmsyndrom, Beschluss  zu Linaclotid *Saxagliptin, Beschluss *Sitagliptin, Beschluss *Tyrosinkinase-Inhibitoren, Bosutinib, Beschluss  *Vildagliptin, Beschluss  *Vitreomakuläre Traktion, Ocriplasmin, Beschluss

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In einer multizentrischen randomisierten Studie in den USA wurden 52 Kinder mit akuten Leukämien oder Lymphomen und einem hohen Risiko für Tumorlyse während der initialen Polychemotherapie 5-7 Tage lang entweder mit Allopurinol per os (300 mg/m₂/d) oder mit Rasburicase (0,20 mg/kg/d als Kurzinfusion über 30 Min.) behandelt (1). Der primäre Endpunkt war die „Area under the curve“ für die Harnsäurekonzentration im Plasma während der ersten 96 Stunden (AUC_0-96). Sie betrug für die mit Rasburicase behandelten Kinder 128 ± 70 mg/dl/h und für die mit Allopurinol behandelten Kinder 329 ± 129 mg/dl/h (p < 0,0001). Bereits 4 Stunden nach Gabe der ersten Dosis von Rasburicase kam es im Vergleich zu Allopurinol zu einer starken Abnahme der Harnsäurekonzentration im Plasma. Sichere Aussagen zur Beeinflussung der Hyperurikämie-bedingten Nephropathie (z.B. Inzidenz des akuten Nierenversagens, Notwendigkeit einer Dialysebehandlung) durch Rasburicase waren auf Grund der kleinen Patientenzahl nicht möglich. Unter Rasburicase, nicht jedoch nach Allopurinol, kam es 4 Tage nach Therapiebeginn zu einer Normalisierung der Kreatininkonzentration im Plasma. Ernste unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), z.B. anaphylaktische Reaktionen, traten unter Rasburicase nicht auf; Antikörper gegen Rasburicase wurden in dieser Studie nicht nachgewiesen. Diese günstigen Ergebnisse für Rasburicase werden durch eine weitere Studie aus den USA bestätigt, in der 131 Kinder oder junge Erwachsene mit akuten Leukämien oder malignen Lymphomen 5-7 Tage lang mit Rasburicase (0,15 oder 0,20 mg/kg als i.v. Kurzinfusion über 30 Min.) behandelt wurden (2). Alle Patienten hatten entweder sehr hohe Harnsäurekonzentrationen oder eine sehr hohe Tumorzellmasse. Untersucht wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Rasburicase. Die Harnsäurekonzentrationen im Plasma konnten bei allen Patienten durch beide Dosierungen der rekombinanten Uratoxidase rasch und deutlich gesenkt werden. Sie blieben während der Chemotherapie niedrig. Die Behandlung mit Rasburicase wurde gut vertragen. Bei einem Patienten trat Übelkeit sowie Erbrechen auf. Ein Mädchen reagierte allergisch mit Bronchospasmus und Hypoxämie, wobei der Kausalzusammenhang mit der Gabe von Rasburicase nicht sicher ist. Bei 17 von 121 auswertbaren Patienten wurden Antikörper gegen das Enzym nachgewiesen. Die Bedeutung dieser Antikörper für die Abschwächung der klinischen Wirksamkeit oder Auslösung von Überempfindlichkeitsreaktionen bei erneuter Gabe des Enzyms ist unklar. Nur 6 Patienten erhielten in dieser Studie 16 bis 80 Tage nach der initialen Therapie eine erneute Behandlung mit Rasburicase. Hinweise für eine verminderte Wirksamkeit der Uratoxidase oder UAW fanden sich bei diesen Patienten nicht. Die Plasma-Halbwertszeit der Rasburicase betrug 16,0 ± 6,3 h (Dosierung: 0,15 mg/kg) bzw. 21,1 ± 12,0 h (0,20 mg/kg). Fazit: Rasburicase ist ein sehr wirksames neues Urikolytikum zur Prophylaxe und Behandlung der Hyperurikämie bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und hoher Tumorlast bzw. hohem Risiko einer raschen Tumorlyse. Es war in einer ersten kleinen randomisierten Phase-III-Studie Allopurinol hinsichtlich der Reduktion der Harnsäurekonzentration signifikant überlegen. Die hohen Therapiekosten für Rasburicase (Tageskosten für einen 70 kg schweren Patienten ca. 919 DM bzw. 1182 DM für Dosierung 0,15 bzw. 0,20 mg/kg; Apotheker-Einkaufspreis) erfordern jedoch eine sehr genaue Beachtung der Anwendungsgebiete. Der Einfluß von Rasburicase auf die Nierenfunktion, die klinische Bedeutung von Antikörpern gegen Rasburicase, die optimale Dosierung bzw. die Therapiedauer und die UAW müssen in größeren kontrollierten klinischen Studien untersucht werden.

Literatur

1. Goldman, S.C., et al.: Blood 2001, 97, 2998.
2. Pui, C.-H., et al.: J. Clin. Oncol. 2001, 19, 697.

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Fazit: Auch Hydroxycarbamid wirkt bei der Behandlung von Patienten mit essentieller Thrombozythämie (ET) leukämogen, und die im Rahmen der Progression der ET beobachteten AML und MDS sind häufig mit einem 17p–Syndrom assoziiert. Die Gabe von Hydroxycarbamid erhöht vermutlich die leukämogene Potenz anderer myelosuppresiver Therapien bei ET. Die Ergebnisse dieser Studie müssen in weiteren Untersuchungen bestätigt werden, mahnen jedoch bereits heute zur Vorsicht bei der Verabreichung von Hydroxycarbamid bei Patienten mit asymptomatischer ET.

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Der interventionelle Einsatz von G-CSF oder GM-CSF als additive Therapie von Infektionen bei neutropenischen Patienten ist bisher nicht durch Studienergebnisse zu begründen. Durch kritische lndikationsstellung lassen sich die Kosten für diese Wachstumsfaktoren deutlich reduzieren, ohne dadurch an Behandlungsqualität einzubüßen. Zu den gesicherten lndikationen liegen jedoch kaum zuverlässige Kosten-Nutzen-Analysen vor.

Vorbemerkung: Die Zahl der Patienten, die mit den rekombinanten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren G-CSF und GM-CSF behandelt werden, steigt seit Jahren stetig an (vgl. AMB 1997, 31, 22a). Allein mit Filgrastim (Neupogen) wurden in den ersten 5 Jahren nach Zulassung weltweit mehr als 1,2 Mio. Patienten behandelt (1). In hämatologisch-onkologischen Abteilungen betragen die Ausgaben für G-CSF und GM-CSF bis zu 20% der Arzneimittelkosten.

Osteuropa hat sich zu einem stark expandierenden Absatzmarkt entwickelt. Da in den Industrieländern der Absatz stagniert, werden von den Herstellerfirmen intensiv neue potentielle Einsatzgebiete gesucht.

Breiteste Verwendung haben G-CSF und GM-CSF bei Patienten mit malignen Erkrankungen unter myelosuppressiver Chemotherapie gefunden, nachdem gezeigt wurde, daß durch tägliche Gabe von jeweils 5 µg/kg s.c. (beginnend am Folgetag nach Beendigung der Chemotherapie) die Dauer der Neutropenie um etwa ein Drittel verkürzt werden kann (2). Bei einem Teil der Patienten ist dies mit einer signifikanten Verminderung der therapiebedingten Morbidität (Senkung der lnfektionsrate) verbunden. Bei Patienten nach intensiver Chemotherapie läßt sich jedoch oft nur die Dauer der Fieberepisoden bzw. der Infektion verkürzen, während die Zahl solcher Komplikationen nicht vermindert wird. Häufig ist durch die Verkürzung der Neutropeniephase auch der Krankenhausaufenthalt kürzer. Eine Kosteneinsparung ist für die Kliniken angesichts höherer Therapiekosten bei kürzerer Verweildauer der Patienten nicht zu erreichen.

Die Entscheidung, welche Patienten für diesen prophylaktischen Einsatz von G-CSF oder GM-CSF in Frage kommen, wird durch Empfehlungen von Expertengruppen erleichtert (vgl. AMB 1995, 29, 21; s.a. Tab. 1).

Prophylaktischer Einsatz von G-CSF oder GM-CSF: Ziele des prophylaktischen Einsatzes von G-CSF oder GM-CSF nach myelosuppressiver Chemo- und/oder Strahlentherapie können sein:

– Abnahme der Neutropenie-assoziierten Morbidität durch Verkürzung der Neutropeniedauer,
– Verringerung von Infektionen,
– Verminderung der Gabe antimikrobieller Substanzen,
– Verkürzung des Krankenhausaufenthaltes und besseres Einhalten des Behandlungsplanes durch seltenere infektionsbedingte Zeitverzögerungen.

Empfohlene Indikation: Der primäre Einsatz von G-CSF oder GM-CSF wird empfohlen bei Patienten, bei denen Neutropenie-assoziierte, febrile Komplikationen nach Chemo- und/oder Strahlentherapie mit einer Wahrscheinlichkeit von > 40% zu erwarten sind (3, 4).

Einzelfallindikationen: Neben dieser Standardindikation gibt es Einzelfallindikationen, die bei Problempatienten diskutiert werden können. In der Regel sind dies:

– Deutlich verminderte Knochenmarkreserve (z.B. durch intensive chemotherapeutische Vorbehandlung), vorausgegangene Knochenmarktransplantation, ausgedehnte Radiatio von Arealen mit hohem Anteil hämatopoetischen Knochenmarks (Becken) oder bereits vorbestehende Neutropenie aufgrund einer Knochenmarkinfiltration durch die maligne Grunderkrankung,

– Gravierende Infektion nach vorausgegangener Chemotherapie trotz kurzer Neutropeniephase, begleitende lmmunsuppression anderer Genese (Immunglobulinmangel, T-Zell-Defekt), besonders hohes Infektionsrisiko (z.B. offene Wundflächen oder sehr schlechter Allgemeinzustand).

Beginn der Gabe: Die meisten klinischen Studien basieren auf der Gabe von G-CSF oder GM-CSF ab Tag +1 bis +3 nach Ende der Chemotherapie. Vergleichende Studien zum Beginn der Gabe erst zum Zeitpunkt des Leukozytennadirs (meist Tag +4 bis +8 nach intensiver Chemotherapie) haben keinen signifikanten Nachteil, allerdings eine deutlichere Kosteneinsparung ergeben (5-9).

Auswahl der Präparate: Aufgrund fehlender großer Vergleichsstudien ist ein signifikanter Wirkungsunterschied zwischen GM-CSF und G-CSF nicht gesichert. Angesichts der besseren Verträglichkeit (10) wird meist G-CSF der Vorzug gegeben.

Dosierung und Art der Applikation: Die Standarddosierung von G-CSF beträgt 5 µg/kg und von GM-CSF 250 µg/m₂, jeweils 1mal täglich s.c. (ggf. auch i.v.). Geringere Dosen (2-3 µg/kg bzw. 150 µg/m₂) sind ebenfalls klinisch geprüft worden (11, 12). Der klinische Effekt war dabei nicht signifikant geringer als bei Standarddosierung. Eine abschließende Festlegung der Richtdosis ist derzeit nicht möglich; eine Abrundung der individuellen Tagesdosis auf die kommerziell verfügbare Ampullenstärke erscheint aber gerechtfertigt.

Dauer der Gabe: In den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology wird die Fortführung bis zum Anstieg der neutrophilen Granulozyten auf >10/nl empfohlen (3, 4), da es bei früherem Absetzen der CSF zu einem kritischen Abfall der Granulozyten kommen kann (13, 14). Dies entspricht auch im wesentlichen der derzeitigen Praxis. Bei der Beendigung bereits nach Anstieg der Gesamtleukozyten auf > 5,0/nl wurden jedoch – trotz eines transienten Abfalls der Granulozyten – nicht vermehrt Infektionen beobachtet (15). Dies liegt vermutlich daran, daß die Zahl der Granulozyten im Gewebe bereits mehrere Tage vor dem Anstieg der Granulozyten im peripheren Blut wieder normalisiert ist (16).

Nebenwirkungen: Bei s.c Gabe von G-CSF oder GM-CSF in Standarddosierung treten bei etwa 20% der Patienten multilokuläre Knochen- und Weichteilschmerzen, Kopfschmerzen, leichte Müdigkeit sowie eine transiente Erhöhung der Harnsäure, LDH und alkalischen Phosphatase im Serum auf (17-19). Bei prophylaktischem Einsatz von GM-CSF nach intensiver Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) wurde eine signifikante Verlängerung der Thrombopeniedauer beobachtet (20). Gelegentlich treten lokale Reaktionen an den lnjektionsstellen auf. Daneben finden sich Einzelfallberichte von allergischen Reaktionen, kutanen Vaskulitiden und interstitiellen Lungeninfiltraten, beschrieben als Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), jedoch jeweils ohne eindeutige kausale Beziehung zur G-CSF- oder GM-CSF-Behandlung (21, 22; vgl. AMB 1990, 24, 79). Wird die Gabe bis über die Regeneration der Granulopoese hinaus fortgesetzt, besteht das Risiko einer Hyperleukozytose (23). Gravierende irreversible Nebenwirkungen wurden bislang nicht mitgeteilt.

Ein signifikant erhöhtes Risiko der Transformation eines myelodysplastischen Syndroms in eine akute myeloische Leukämie wurde bisher nicht beobachtet (24).

Potentielle Risiken: Die Gabe von G-CSF oder GM-CSF unter gleichzeitiger Chemo- und/oder Strahlentherapie kann zu erhöhter Toxizität (3) und bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie eventuell auch zu einer geringeren Chemotherapie-Sensitivität führen (25, 26). Sie sollte deshalb nicht außerhalb kontrollierter klinischer Studien erfolgen.

Eine Beeinflussung der Ansprechrate durch die Gabe von G-CSF oder GM-CSF nach Abschluß der Chemotherapie ist auch bei Patienten mit AML nicht nachzuweisen.

Eine erhöhte Anfälligkeit für Schockreaktionen bei Bakteriämien mit gram-negativen Keimen, wie sie im Tierversuch unter prophylaktischer Gabe von GM-CSF beobachtet wurde (27), ist klinisch ebensowenig nachgewiesen wie ein protektiver Effekt von G-CSF in dieser Situation (28, 29).

Interventioneller Einsatz bei Neutropenie: Daten, die den Nutzen einer zusätzlichen Gabe von G-CSF oder GM-CSF bei neutropenischen Patienten mit Fieber oder dokumentierten Infektionen klar belegen, liegen nicht vor. Einige Studien zur interventionellen additiven Gabe von G-CSF oder GM-CSF haben zwar eine Verkürzung der noch zu erwartenden Neutropeniedauer nach Eintritt der Infektion gezeigt; dieser Effekt war in der Regel jedoch nur bei Patienten zu beobachten, die ohnehin nur eine kurzdauernde Neutropenie zu erwarten hatten (30, 31). Die Prognose der Patienten wurde dabei ebensowenig beeinflußt wie die Dauer der antimikrobiellen Therapie oder des Krankenhausaufenthaltes. Einzelberichte über eine Verbesserung des Ansprechens auf die antimikrobielle Therapie bei neutropenischen Patienten mit pilzbedingten Lungeninfiltraten oder septischen Infektionen (32) rechtfertigen eine individuelle Entscheidung bei solchen Patienten. Ergebnisse kontrollierter Studien zu dieser Indikation liegen nicht vor.

Rekrutierung leukämischer Blasten bei akuter myeloischer Leukämie vor Chemotherapie (Priming): Die Gabe von G-CSF, GM-CSF oder anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (lnterleukin-3, Stammzellfaktor oder GM-CSF/lnterleukin-3-Fusionsprotein PIXY321) vor Beginn einer antileukämischen Chemotherapie mit dem Ziel, ruhende Leukämiezellen in den Zellzyklus zu rekrutieren, ist außerhalb wissenschaftlicher Studien nicht gerechtfertigt. Die vorliegenden Studien haben keinen klinischen Vorteil gegenüber der Chemotherapie allein gezeigt (33), im Einzelfall sogar eine Verschlechterung der Ansprechrate durch mögliche Resistenzinduktion (25).

Funktionelle Aktivierung intakter Granulopoesezellen: Zahlreiche experimentelle Arbeiten haben unter G-CSF und insbesondere unter GM-CSF sowohl in vitro als auch in Tiermodellen eine deutliche funktionelle Aktivierung der Granulozyten (Adhäsion, Migration, Phagozytose, Bakterienabtötung, Chemotaxis) im Rahmen der Abwehr von Infektionserregern nachgewiesen (34). Eine klinische Studie zur additiven Gabe von G-CSF zeigte zwar bei älteren Patienten mit einer stationär behandlungsbedürftigen, ambulant erworbenen Pneumonie eine signifikant geringere lnzidenz schwerer Komplikationen (Empyem, Schock, ARDS, respiratorische lnsuffizienz, Verbrauchskoagulopathie), jedoch keine Verbesserung der klinischen Behandlungsergebnisse (35). Auch die aufgrund experimenteller oder vorläufiger klinischer Beobachtungen postulierte Verbesserung der antimikrobiellen Therapie durch Zusatz von G-CSF bei neonataler Sepsis, septischen Verbrennungswunden oder beim diabetischen Fuß ist bislang nicht durch klinische Studien validiert.

Behandlung der akuten, medikamentös bedingten Agranulozytose: Bei einer durch Medikamente ausgelösten Agranulozytose (Granulozytenzahl < 0,5/nl ohne begleitende Anämie oder Thrombopenie) ist ein Therapieversuch mit G-CSF oder GM-CSF gerechtfertigt. Eine Dosierung von 5 µg/kg/d bzw. 250 µg/m₂/d ist in der Regel ausreichend zur Erholung der Granulopoese innerhalb von 4 bis 8 Tagen nach Absetzen der auslösenden Pharmaka (36; vgl. AMB 1995, 29, 44).

Anhebung der Granulozytenzahl bei chronischer Neutropenie (Myelodysplastisches Syndrom, kongenital, zyklisch): Die Zahl der zirkulierenden Granulozyten kann bei Patienten mit chronischer bzw. rezidivierender Neutropenie auf dem Boden einer kongenitalen oder zyklischen Neutropenie oder eines myelodysplastischen Syndroms durch die tägliche Gabe von G-CSF angehoben werden (1, 37, 38, 43). Auch die Funktion der Granulozyten im Rahmen der Entzündungsantwort ist durch G-CSF sowohl experimentell als auch klinisch deutlich zu verbessern. Die erforderliche Tagesdosis bei zyklischer oder kongenitaler Neutropenie schwankt individuell zwischen 0,1 und 8 µg/kg und ist anhand des Ansprechens im Einzelfall festzulegen (39). Die Sicherheit bei Langzeitgabe wird als zufriedenstellend bewertet, allerdings ist bei ca. 30% der Patienten über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren eine Osteopenie zu beobachten (40). Bei schwerer kongenitaler Neutropenie ist in Einzelfällen jedoch eine Transformation zu einer akuten myeloischen Leukämie beschrieben worden (1, 41). Die „Lebensqualität“ der Patienten läßt sich durch eine Behandlung mit G-CSF signifikant verbessern (1, 42).

GM-CSF hat sich zur Behandlung der zyklischen bzw. kongenitalen Neutropenie als weniger geeignet erwiesen, da die neutrophilen Granulozyten weit weniger als nach G-CSF ansteigen und im wesentlichen die eosinophilen Granulozyten zunehmen (43).

Mobilisierung hämatopoetischer Vorläuferzellen zur Leukapherese (autolog/allogen); Behandlung von Spendern zur Gewinnung von Granulozytenkonzentraten: In den letzten Jahren hat der Einsatz von G-CSF zur Mobilisierung pluripotenter hämatopoetischer Vorläuferzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut und Gewinnung von Blutstammzellen durch Apherese stark zugenommen. Die Apherese hat sich im Vergleich zur Retransfusion autologen Knochenmarks nach myeloablativer Hochdosistherapie als gleichwertig bzw. sogar effektiver und kostengünstiger erwiesen und die autologe Knochenmarktransplantation als Regelverfahren abgelöst (44). Die Stimulation der Ausschwemmung nach vorausgegangener myelosuppressiver Chemotherapie geschieht standardmäßig mit G-CSF, wobei hierzu häufig eine Tagesdosis von 2mal 5 µg/kg s.c. verabreicht wird. Vergleichende Studien, die eine Überlegenheit dieser hohen Dosierung gegenüber der konventionellen Tagesdosis von 1mal 5 µg/kg zeigen, liegen jedoch nicht vor.

In spezialisierten Institutionen wird G-CSF auch zur Gewinnung von Leukapheresaten von freiwilligen, HLA-kompatiblen Spendern zum Zweck der allogenen Stammzelltransplantation eingesetzt (vgl.AMB 1997, 31, 87). Da die Mobilisierung bei diesen Spendern ohne vorausgehende Chemotherapie gleichsam „aus der Ruhe heraus“ erfolgt, somit also keine hohen endogenen G-CSF-Spiegel vorliegen, wird auch in dieser Situation vielfach die höhere Tagesdosis von 2mal 5 µg/kg s.c. gegeben (45). Aktuelle Studiendaten deuten allerdings darauf hin, daß auch hierbei eine Standarddosis von 1mal 5 µg/kg/d s.c. zur Stammzellmobilisierung ausreicht (46).

Gleiches trifft auch für die Spender von Leukapheresaten zu, die als Granulozytenkonzentrate stark neutropenischen Patienten mit bedrohlichen lnfektionskomplikationen verabreicht werden (47).

Kosten-Nutzen-Abwägung: Umfassende Kosten-Nutzen-Analysen, die nicht nur die Tagestherapiekosten, sondern auch die Kosten für Diagnostik, Begleitmedikationen sowie mittel- und langfristige Folgekosten berücksichtigen (48), liegen zum prophylaktischen oder additiven interventionellen Einsatz von G-CSF oder GM-CSF bislang nicht vor. Bei harten Indikationen, die auf einer klar erwiesenen geringeren Morbidität und Verbesserung der „Lebensqualität“ basieren, kann eine solche Kosten-Nutzen-Analyse aufgrund ethischer Überlegungen nur begrenzten Wert haben. Bei der überwiegenden Zahl der zweifelhaften Einzelfallindikationen ist eine solche Analyse jedoch unbedingt zu fordern.

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Fazit: Diese erste prospektive randomisierte Studie zum Grenzwert für die prophylaktische Thrombozytensubstitution bei Patienten mit akuten Leukämien bestätigt, daß bei Interventionswerten von < 10/nl im Vergleich zu < 20/nl Blutungsepisoden nicht signifikant häufiger auftreten und der Verbrauch an Plättchenkonzentraten deutlich reduziert werden kann. Literatur

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