Adjuvante Chemotherapie bei älteren Patienten mit reseziertem Kolonkarzinom. Analyse von 7 Phase-III-Studien

Dennis Hoppe — Thu, 01 Nov 2001 11:04:00 +0000

In den kommenden Jahrzehnten werden Onkologen zunehmend mit älteren Patienten mit kolorektalen Karzinomen und anderen Tumoren konfrontiert werden, deren Inzidenz mit zunehmendem Alter steigt. Bereits heute treten etwa 65-75% der kolorektalen Karzinome und mindestens 75% der Todesfälle infolge kolorektaler Karzinome bei Patienten auf, die älter als 65 Jahre sind (1). Leider existieren nur wenige Studien, die Aussagen zum Stellenwert spezifischer Therapiestrategien bei älteren Patienten erlauben, da ältere Patienten in klinischen Studien zur Tumortherapie häufig nicht ausreichend repräsentiert sind (2). Die Gründe hierfür sind vielfältig und umfassen: rigide Einschlußkriterien (z.B. normale Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion), Begleiterkrankungen, nicht auf ältere Patienten ausgerichtetes Design der Studie, unberechtigte Zweifel hinsichtlich des längerfristigen Nutzens der Therapie, Fehlen finanzieller und logistischer Unterstützung (1). Auf aktuelle Empfehlungen zur adjuvanten Therapie für Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III („Mayo-Clinic-Schema“, d.h. niedrig dosierte Folinsäure plus 5-Fluorouracil), die leider in Deutschland noch nicht ausreichend beachtet werden, haben wir kürzlich unsere Leser hingewiesen (AMB 2000, 34, 93 und 94). Vor diesem Hintergrund sind Ergebnisse einer gepoolten Analyse von 7 randomisierten Phase-III-Studien mit insgesamt 3351 Patienten zur Wirksamkeit einer postoperativen adjuvanten Chemotherapie nach vollständiger Resektion des Primärtumors im Vergleich zum alleinigen operativen Vorgehen bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II (n = 1446; 43%) oder III (n = 1905; 57%) von Interesse (3). In 5 dieser Studien erhielten die Patienten als adjuvante Therapie 5-Fluorouracil (5-FU) plus Folinsäure und in 2 Studien 5-FU plus Levamisol. Die Auswertungen erfolgten nach dem Intention-to-treat-Prinzip in 4 unterschiedlichen Alterskategorien (£ 50, 51-60, 61-70 und > 70 Jahre). 38% der Patienten waren 61-70 Jahre alt und 15% älter als 70 Jahre. In allen Studien fand sich ein günstiger Effekt der adjuvanten Chemothapie auf das Überleben und die Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs. Die gepoolte Analyse aller Studien ergab eine 5-Jahres-Überlebensrate der chemotherapeutisch behandelten Patienten von 71% versus 64% der nur operierten Patienten (p < 0,001), und bei 69% der behandelten Patienten (versus 58%) war nach 5 Jahren kein Rezidiv des Kolonkarzinoms aufgetreten (p < 0,001). Eine signifikante Interaktion zwischen Alter und günstigem Effekt der adjuvanten Chemotherapie fand sich nicht. Alle Alterskategorien profitierten hinsichtlich Gesamtüberleben und Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs von der postoperativen Chemotherapie. Schwere Leukopenien traten bei älteren Patienten, die adjuvant mit 5-FU plus Folinsäure und insbesondere mit 5-FU plus Levamisol behandelt worden waren, signifikant häufiger als bei jüngeren auf. Andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die nach 5-FU-haltigen Chemotherapien beobachtet werden (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö), waren bei älteren Patienten nicht häufiger. Fazit: Ältere Patienten in gutem Allgemeinzustand mit reseziertem Kolonkarzinom profitieren von einer postoperativen 5-FU-haltigen Chemotherapie ähnlich wie jüngere Patienten. UAW treten bei älteren Patienten mit Ausnahme der Leukopenie nicht häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Eine sechsmonatige Gabe des „Mayo-Clinic-Schemas“ gilt heute für ältere Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III als Standardtherapie und sollte bei Patienten im Stadium II möglichst im Rahmen kontrollierter klinischer Studien erfolgen.

Literatur

1. Muss, H.B.: N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1127.
2. Hutchins, L.F., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 2061.
3. Sargent, D.J., et al.: N. Engl. J. Med.2001, 345, 1091.

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Adjuvante Chemotherapie des kolorektalen Karzinoms: Randomisierte Studie zum Stellenwert der Dosis von Folinsäure sowie von Levamisol (QUASAR)

Dennis Hoppe — Fri, 01 Dec 2000 11:03:00 +0000

Große prospektive randomisierte Studien Anfang der 90er-Jahre haben bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) die Überlegenheit einer systemischen Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) plus Levamisol (Ergamisol) oder Folinsäure (FS) gegenüber der ausschließlich chirurgischen Therapie überzeugend nachgewiesen (vgl. AMB 1995, 29, 53). Theoretische pharmakologische Aspekte und auch Ergebnisse aus Zellkulturen sprachen dabei für einen Nutzen von hochdosierter FS zur Modulation der 5-FU-Zytotoxizität. Randomisierte Studien bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom zeigten jedoch keinen Vorteil für die hochdosierte FS (1, 2). Die in der adjuvanten Therapie verwendeten Dosierungen der FS schwankten zwischen 20 mg/m₂ und 500 mg/m₂. Auf Grund des hohen Preises der FS (in Deutschland als Kalziumfolinat nur zugelassen als Antidot bei der Behandlung mit Methotrexat bzw. bei Folsäuremangel-Anämien) ergeben sich deshalb deutliche Unterschiede in den Therapiekosten. Die Kosten für das preiswerteste Kalziumfolinat nach Rote Liste 2000 für einen Patienten mit 2 m₂ Körperoberfläche betragen bei 6 Zyklen „Mayo-Clinic“ 2580 DM und bei 4 Zyklen „Roswell Park“ 27456 DM).

Um offene Fragen hinsichtlich des Stellenwertes von Levamisol bzw. der Dosis der FS zu klären, führte eine kooperative Arbeitsgruppe in Großbritannien die QUASAR-Studie (QUick And Simple And Reliable) durch, deren Ergebnisse kürzlich im Lancet veröffentlicht wurden (3). Zwischen 1994 und 1997 wurden knapp 5000 Patienten mit RO-reseziertem kolorektalem Karzinom und ohne Kontraindikationen für eine Chemotherapie in einer Studie mit einem 2 x 2-faktoriellen Design in einem von vier Armen behandelt. Dabei wurde doppelblind die Wirksamkeit einerseits von 5-FU plus hochdosierter FS (175 mg i.v.) mit niedrigdosierter FS (25 mg i.v.) und andererseits von 5-FU plus hoch- bzw. niedrigdosierter FS plus Levamisol (50 mg p.o. 3 mal/d 3 Tage lang, wiederholt alle 2 Wochen für insgesamt 12 Zyklen) mit entsprechender Chemotherapie plus Plazebo verglichen. Die geplante 5-FU-Dosis lag in allen Behandlungsarmen bei 370 mg/m². Als Behandlung waren initial 6 Zyklen eines Bolus-Schemas (Tag 1-5) vorgesehen, das alle 4 Wochen wiederholt werden sollte (entspricht insgesamt 30 Gaben 5-FU plus FS). Da aus organisatorischen Gründen nicht in allen Zentren die Behandlung Montag bis Freitag möglich war, wurde alternativ ein Behandlungsschema mit der Applikation einmal pro Woche 30 Wochen lang bei Beibehaltung der Einzeldosis angeboten. 5-FU wurde in allen Behandlungsarmen als echter Bolus (d.h. in < 5 Min. i.v.) gegeben. Primärer Endpunkt der Studie war die Letalität (unabhängig von der Ursache). Die statistische Auswertung erfolgte nach dem "Intention-to-treat"-Prinzip. Insgesamt wurden 4927 Patienten aus 134 Zentren randomisiert (medianes Alter: 62 Jahre; 59% Männer; 68% Kolonkarzinom; 72% Stadium Dukes C, 28% Stadium Dukes B). Bei 42% der Patienten mit Rektumkarzinom erfolgte postoperativ eine Bestrahlung. Um die Dokumentation einfach zu halten, wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) nicht systematisch abgefragt, sondern lediglich ernsthafte UAW telefonisch mitgeteilt. Krankheitsfreies und Gesamtüberleben waren in den Armen mit hoch- oder niedrigdosierter FS absolut identisch. Auch Subgruppen der Patienten mit kolorektalem Karzinom unterschieden sich nicht hinsichtlich dieser Parameter. Bei den UAW ergab sich nur für Stomatitis ein signifikanter Unterschied zu Ungunsten der hochdosierten FS (216 versus 158 Patienten). Auch die Auswertung bezüglich des Stellenwertes von Levamisol ergab keine signifikanten Unterschiede im krankheitsfreien oder Gesamtüberleben mit Trend zum besseren Überleben im Plazebo-Arm. Ernsthafte dermatologische UAW traten im Levamisol-Arm signifikant häufiger auf (110 versus 63 Patienten). Insgesamt kam es im Rahmen dieser großen Studie nur zu 0,1% therapiebedingter Todesfälle. Fazit: Levamisol hat keinen Stellenwert mehr in der adjuvanten Therapie des kolorektalen Karzinoms. Behandlungsschemata mit hochdosierter Folinsäure kombiniert mit Bolusgabe von 5-FU sind in der adjuvanten Therapie ebenfalls nicht mehr indiziert, da sie ohne einen Gewinn an Wirksamkeit signifikant toxischer und teurer sind. Das in den interdisziplinären Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften empfohlene „Mayo-Clinic-Schema“ ist somit derzeit die adjuvante Therapie der Wahl für das Kolonkarzinom im Stadium Dukes C (4). Für Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium II und III wird außerhalb von Studien die postoperative Radio-/Chemotherapie empfohlen (4).

Literatur

1. Labianca, R., et al.: Ann. Oncol. 1997, 8, 169.
2. Jäger, E., et al.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 2274.
3. QUASAR Collaborative Group: Lancet 2000, 355, 1588.
4. Junginger, T., et al.: Onkologe 1999, 5, 348.

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