Therapie der Hypertonie: Betablocker erhöhen bei älteren Patienten das Risiko für orthostatische Hypotension

Fazit: Es gibt überzeugende Hinweise darauf, dass Betablocker bei älteren Patienten mit arterieller Hypertonie vermehrt zu orthostatischer Hypotonie und Stürzen führen. RAAS-Hemmer, Kalziumantagonisten und Diuretika scheinen diesbezüglich weniger problematisch zu sein. Betablocker sollten bei älteren Menschen als Antihypertensivum nicht erste Wahl sein. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Hypotension, Orthostatische Hypotension, Arzneimittel, Medikamente, Terazosin, Morphin, Levodopa, Pramipexol, Ropinirol, Olanzapin, Risperidon, Betablocker, Beta-Blocker, Betarezeptoren-Blocker, Tizanidin, Sildenafil, Tadalafil, Temazepam, Nitroglycerin, Glyceroltrinitrat, Trizyklische Antidepressiva, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, MAO-Hemmer, Monoaminooxidase-Hemmer, Diuretika, TILDA-Studie, B-PROOF-Studie, Stürze, Antihypertensiva,

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Haben RAAS-Hemmer bei hypertensiven Diabetikern Vorteile gegenüber anderen Antihypertensiva in der Prävention von Gefäßkomplikationen? 2016, 50, 19

„Therapieresistente“ Hypertonie: Spironolacton als Zusatztherapie gut wirksam 2015, 49, 73

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 47

Depression und Suizidalität als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2014, 48, 49

Neues zur Therapie bei Vorhofflimmern 2014, 48, 35

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Perioperative Betablockade bei erhöhtem kardialen Risiko ist möglicherweise gefährlich 2013, 47, 75

Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Dezember 2012. 2012, 46, 96DB02

Angioödem unter ACE-Hemmern und anderen Renin-Angiotensin-Inhibitoren 2012, 46, 95b

Betarezeptoren-Blocker bei Koronarer Herzkrankheit 2012, 46, 91

Betablocker bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung. Vielleicht eine falsche Kontraindikation? 2011, 45, 59b

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Perioperative Prophylaxe mit hochdosierten Beta-Blockern ist problematisch. Die POISE-Studie 2008, 42, 54

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Initialtherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms

Fazit: Levodopa ist das wirksamste Arzneimittel zur Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms. Die Strategie, initial mit „Levodopa-sparenden Wirkstoffen“ (Dopamin-Agonisten, MAO-B-Hemmern) zu behandeln, um dem Wirkungsverlust und den motorischen Spätkomplikationen von Levodopa entgegenzuwirken, scheint nach dieser größten Parkinson-Studie keine Vorteile gegenüber einem Therapiebeginn mit Levodopa zu haben. Im Gegenteil: unter Dopamin-Agonisten und MAO-B-Hemmern traten deutlich häufiger Nebenwirkungen auf, und die Therapie musste häufiger modifiziert werden.

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Anti-Parkinson-Mittel, L-DOPA, Levodopa, M. Parkinson, Parkinson-Syndrom, PD MED-Studie, Pramipexol, Rasagilin, Ropinirol, Selegilin,

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Initialtherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms 2014, 48, 93

Fragwürdige Stammzelltherapien auch in Deutschland 2010, 44, 63

Leserbrief 2008, 42, 16b

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Rasagilin oder Selegilin zur Behandlung des Morbus Parkinson? 2007, 41, 67

Neu eingeführte Arzneimittel 2005 2007, 41, 01

Leserbrief: Einsatz von Monoaminooxydase(MAO)-Hemmern bei M. Parkinson 2005, 39, 64

Verbesserung der motorischen Fluktuationen bei M. Parkinson durch Rasagilin. Die LARGO-Studie 2005, 39, 62a

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Hyperhidrosis. Therapieansätze 2000, 34, 83

Leserbrief: Wirksamkeit von Monoaminooxidase-Hemmern bei M. Parkinson und Depressionen 2000, 34, 72b

Das Parkinson-Syndrom. Differentialdiagnose und neuere Therapieentwicklungen 1999, 33, 65

Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase verbessern Effekte von Levodopa beim Morbus Parkinson 1998, 32, 53a

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*Anti-Parkinson-Mittel, Initialtherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms, PD MED-Studie *L-DOPA, Initialtherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms, PD MED-Studie *Levodopa, Initialtherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms, PD MED-Studie *M. Parkinson, idiopathisch, Initialtherapie, PD MED-Studie *Parkinson-Syndrom, Initialtherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms, PD MED-Studie *PD MED-Studie, Initialtherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms *Pramipexol, Initialtherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms, PD MED-Studie *Rasagilin, Initialtherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms, PD MED-Studie *Ropinirol, Initialtherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms, PD MED-Studie *Selegilin, Initialtherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms, PD MED-Studie

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Neues zur Behandlung von „ Restless legs “

Zusammenfassung: Die Therapieergebnisse beim Restless-legs-Syndrom sind nach wie vor unbefriedigend. Vor einer medikamentösen Behandlung sollten zugrunde liegende Erkrankungen oder Mangelzustände erkannt und behandelt werden. Levodopa und Dopaminergika sind Mittel der ersten Wahl zur Besserung der Symptome. Bei höheren Dosen und bei Langzeitgebrauch ist unter Levodopa bei 30-60% und unter Dopaminergika bei 10% der Patienten mit einer Verschlechterung der Symptome…

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Augmentation, Benserazid, Cabergolin, Clonazepam, Gabapentin, L-Dopa, Levetiracetam, Levodopa, Methadon, Opioide, Oxycodon, Pergolid, Pramipexol, Pregabalin, RELOXYN-Studie, Restless legs, Ropinirol, Rotigotin, Terabenazin, Tilidin, Tramadol,

Alle Artikel zum Schlagwort: Levodopa

Neues zur Behandlung von „Restless legs“ 2014, 48, 73

Arzneimittelinduzierte Störungen des Geruchs- und Geschmackssinns 2010, 44, 81

Leserbrief: Interaktion von Vitamin B6 und L-DOPA 2000, 34, 32b

Das Parkinson-Syndrom. Differentialdiagnose und neuere Therapieentwicklungen 1999, 33, 65

Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase verbessern Effekte von Levodopa beim Morbus Parkinson 1998, 32, 53a

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln 1997, 31, 89

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*Augmentation, iatrogene, Behandlung von restless legs *Benserazid, Behandlung von Restless legs *Cabergolin, Behandlung von Restless legs *Clonazepam, Behandlung von Restless legs *Gabapentin, Behandlung von Restless legs *L-Dopa, Behandlung von Restless legs *Levetiracetam, Behandlung von Restless legs *Levodopa, Behandlung von Restless legs *Methadon, Behandlung von Restless legs *Opioide, Behandlung von Restless legs *Oxycodon, Oxycodon/Naloxon, Behandlung von Restless legs, RELOXYN-Studie *Pergolid, Behandlung von Restless legs *Pramipexol, Behandlung von Restless legs *Pregabalin, Behandlung von Restless legs *RELOXYN-Studie, Oxycodon/Naloxon, Behandlung von Restless legs *Restless legs, Neues zur Behandlung *Ropinirol, Behandlung von Restless legs *Rotigotin, Behandlung von Restless legs *Terabenazin, Behandlung von Restless legs *Tilidin, Behandlung von Restless legs *Tramadol, Behandlung von Restless legs

Die Beiträge im ARZNEIMITTELBRIEF erscheinen ohne Nennung der Autoren. Dies geschieht zum Schutz der Autoren vor persönlichen Anfeindungen und erlaubt ihnen, frei zu schreiben. Meist sind die Herausgeber oder Mitarbeiter der Redaktion auch die Autoren. Von Fall zu Fall werden aber auch andere, uns gut bekannte Kolleginnen und Kollegen um Mitarbeit gebeten. Wir besprechen alle Texte sehr gründlich in Redaktionssitzungen und tragen für Inhalt und Richtigkeit der Druckversion gemeinsam die Verantwortung. Die Texte sind also „Editorials“, die auch in international angesehenen Zeitschriften nicht selten ohne Nennung der jeweiligen Autoren gedruckt werden. Zu diesem Vorgehen haben sich vor Jahrzehnten die Gründungsväter des ARZNEIMITTELBRIEFS entschlossen. Wir wollen diese Tradition nicht ändern. Auch die Haftpflicht wird so auf mehrere Schultern verteilt.

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1. Duvoisin, R.C. et al.: Trans. Am. Neurol. Ass. 1969, 94, 81.
2. Klawans, H.L., et al.: J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1971, 34, 682.

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Im Vergleich zu 1987 bemüht man sich heute stärker, die Parkinsonsche Erkrankung von anderen degenerativen Erkrankungen mit Symptomen des Parkinsonismus abzugrenzen, die meist schlechter auf L-Dopa ansprechen (4). In die Therapie ist eine Reihe neuer Substanzen eingeführt worden, die ihre Bedeutung in der Behandlung des fortgeschrittenen Parkinson-Syndroms haben. Eine auf den Grundprozeß gerichtete (neuroprotektive oder gar neurorestaurative) Therapie ist weiterhin nicht gefunden. Auch im Hinblick auf die Probleme in der Therapie mit dem ”Goldstandard“ L-Dopa gibt es keine wesentlichen neuen Erkenntnisse. Die Diskussionen darüber, ob L-Dopa schädlich ist und ob man es früh oder erst möglichst spät einsetzen soll, sind noch auf dem selben Stand wie vor 15 Jahren (5-7). Hinweise auf eine toxische Wirkung von L-Dopa in den beim Menschen angewandten Dosierungen fehlen (8). Neue galenische Zubereitungen des L-Dopa wurden eingeführt. Der Einsatz von Anticholinergika ist aus guten Gründen deutlich rückläufig; Amantadin (PK-Merz u. a.) hat eine gewisse Renaissance erlebt. Selegilin ist wegen der nicht bewiesenen Hypothese, es könne neuroprotektiv wirken, zwischenzeitlich sehr favorisiert worden. Diese Substanz wird aber inzwischen realistischer eingeschätzt. Weiterhin wurden neue Dopaminagonisten und Hemmer der Catecholamin-Ortho-Methyl-Transferase (COMT) in die Therapie eingeführt.

Die neurochirurgischen Verfahren, die mit der Einführung von L-Dopa zunächst in den Hintergrund getreten waren, werden jetzt erneut und zunehmend eingesetzt. Dies liegt an den verbesserten bildgebenden Techniken, den computergestützten Stereotaxie-Verfahren und der Möglichkeit, außer dem Setzen von Läsionen auch Stimulatoren implantieren zu können. Während früher die Indikation lediglich in der Therapie des einseitig oder deutlich seitenbetonten Tremors lag, kann man jetzt diese Verfahren für alle pharmakoresistenten fortgeschrittenen Parkinson-Syndrome erwägen. Auf die Besonderheiten dieser Behandlung wird in dieser Übersicht nicht eingegangen, auch nicht auf die intrazerebrale Implantation fetalen Mittelhirn-Gewebes, ein noch experimentelles und auch nur begrenzt wirksames Verfahren (weiterführende Literatur 9-12).

Diagnose und Differentialdiagnose: In Tab. 1 sind die therapeutisch wichtigen Differentialdiagnosen zur Parkinsonschen Erkrankung aufgeführt. Die Parkinsonsche Erkrankung mit der individuell unterschiedlich ausgeprägten Symptomen-Trias Akinese, Rigor und Tremor (sowie vegetative Störungen: Hypersalivation, Hyperhidrosis, Seborrhö, orthostatische Dysregulation; Abnahme der intellektuellen Leistungsfähigkeit) ist eine nur neuropathologisch durch den Nachweis der charakteristischen Lewy-Körperchen eindeutig zu klärende Diagnose. Folgende zusätzliche Charakteristika machen aber zu Lebzeiten die Annahme dieser Erkrankung sehr wahrscheinlich:

– langsamer, asymmetrischer Beginn

– Ruhetremor (”Pillendrehen“)

– initial gutes und im allgemeinen mehrere Jahre lang gutes Ansprechen auf L-Dopa

Andere ZNS-Erkrankungen mit Symptomen des Parkinsonismus sprechen meist nur kurzfristig und weniger gut auf L-Dopa an. Dennoch sollte man an den Symptomen orientiert auch bei diesen Patienten stets einen Versuch mit L-Dopa oder Dopaminergika unternehmen, jedoch bei mangelnder Effizienz und schwer tolerablen Nebenwirkungen auch wieder beenden.

Der essentielle Tremor ist, besonders bei jüngeren Patienten, ein höherfrequenter Haltetremor, der durch Betarezeptoren-Blocker (oder auch Primidon = Mylepsinum u.a.) gut behandelbar ist, durch L-Dopa aber verschlechtert werden kann. Der senile Tremor ist die meist erst später auftretende Variante mit höherer Amplitude. Der normotensive Hydrozephalus ist charakterisiert durch die Trias hypokinetische Gangstörung, Blasenstörung und Demenz. Die CT-Diagnostik sowie probatorische Lumbalpunktionen führen zur Diagnose und zur neurochirurgischen Therapie (Shunt-lmplantation). Das durch Pharmaka induzierte Parkinson-Syndrom sollte bei sorgfältiger Anamneseerhebung nicht schwer abzugrenzen sein. Man muß aber bedenken, daß Patienten häufig zu vielen Ärzten gehen und insbesondere nur im Abstand von mehreren Wochen applizierte Depot-Neuroleptika ”zur Nervenstärkung“ manchmal nicht angegeben werden. Nachdem Reserpin und Alpha-Methyl-Dopa zur Therapie der arteriellen Hypertonie fast nicht mehr eingesetzt werden, hat diese Differentialdiagnose an Bedeutung verloren. Hinzuweisen ist aber weiterhin noch auf die zerebralen Nebenwirkungen der Kalziumantagonisten vom Flunarizin-Typ (Sibelium u.a.). In Frühstadien werden Parkinson-Patienten ohne Tremor nicht selten wegen Bewegungsarmut und ziehender Schmerzen als ”Weichteil-Rheumatiker“ fehldiagnostiziert.

Oszillationen der Beweglichkeit bei behandelten Parkinson-Patienten: Insbesondere bei länger behandelten Parkinson-Patienten gibt es eine Reihe von Fluktuationen in der Beweglichkeit, von denen die meisten eine Beziehung zur Behandlung haben, aber auch unmittelbar krankheitsbedingt sein können. Um diese richtig einzuordnen, bedarf es neben dem Beobachten der Phänomene einer gründlichen Anamnese, damit die Beziehung zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Fluktuation richtig erfaßt werden kann (13). Neben der (z.B. durch Schreck ausgelösten) plötzlichen sog. paradoxen Kinesie gibt es plötzliche motorische Blockierungen (”Freezing“), bei denen es nicht zu einer akuten Verschlechterung des Rigors kommt. Beide Phänomene kommen auch bei unbehandelten Patienten vor. Im Verlauf der Parkinsonschen Erkrankung verlieren die dopaminergen Neurone der Substantia nigra ihre Fähigkeit, L-Dopa zu speichern und kontinuierlich abzugeben, so daß der Patient im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung auf eine möglichst kontinuierliche dopaminergeStimulation angewiesen ist. Hierin liegt die Ursache für Änderungen des klinischen Status in Abhängigkeit von der dopaminergen Stimulation mit Auftreten von unerwünschten Akinesen und Hyperkinesen. Insbesondere schmerzhafte Dystonien in Stadien zu geringer dopaminerger Stimulation werden oft nicht korrekt erkannt (insbesondere die nächtliche und frühmorgendliche schmerzhafte Dystonie). Bei den Hyperkinesen sind die sog. schmerzlosen Peak-of-dose-Dyskinesien mit choreatiformem Bewegungsbild die häufigsten. Seltener kommt es auch im Rahmen des Anflutens und Abflutens zu Dyskinesien (sog. diphasische Dyskinesien).

Therapeutisch eingesetzte Substanzgruppen: L-Dopa (Dihydroxyphenylalanin, Levodopa): L-Dopa ist seit der Einführung in den 60er Jahren auch heute noch die wirksamste Substanz. Sie wirkt auf alle drei Kardinalsymptome. Auch im Hinblick auf den Tremor ist sie den Anticholinergika überlegen (14). Der Einsatz von L-Dopa ohne Decarboxylasehemmer ist obsolet; klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen den beiden verfügbaren Hemmern (Carbidopa und Benserazid) existieren nicht. Die Dosierung von L-Dopa (in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer) liegt üblicherweise zwischen 200 und 800 mg/d. Es ist anzustreben, mit einer möglichst niedrigen Dosierung auszukommen, verteilt auf vier Tagesdosen. Wenn es zu einem oszillierenden Wirkungsverlauf kommt, ist eine weitere Fraktionierung anzustreben, wobei mehr als 6 Einzeldosen täglich von den meisten Patienten nicht toleriert werden. Eine Fraktionierung mit Einzeldosen < 50 mg ist oft klinisch nicht sehr wirksam, da damit eine therapeutisch wichtige Konzentrationsänderung im Serum nicht mehr erreicht wird. Insbesondere morgens brauchen die Patienten zunächst eine höhere Dosis, um ”in die Gänge zu kommen". Die lösliche Form ist deshalb morgens manchmal von Vorteil (Madopar LT). Es muß bedacht werden, daß man die volle Wirksamkeit einer Dosissteigerung erst nach etwa 3 Wochen erkennen kann.

Eiweißreiche Mahlzeiten können wegen der Zufuhr konkurrierender Aminosäuren die Resorption von L-Dopa behindern. Dies bedeutet, daß man bei Patienten mit Oszillationen L-Dopa möglichst eine halbe Stunde vor der Mahlzeit geben sollte.

L-Dopa kann mit anderen Parkinson-Medikamenten kombiniert werden. Ohne gleichzeitige Reduktion der L-Dopa-Dosis kann es dann aber vermehrt zu Hyperkinesen oder auch toxischen Psychosen kommen. Bei der Kombination mit Anticholinergika muß bedacht werden, daß durch die Verringerung der Darmmotilität die Resorption verändert werden kann. Kombinationen mit Antidepressiva sind möglich und oft auch notwendig, da depressive Verstimmungen beim Parkinson-Syndrom häufig sind. Trizyklische Antidepressiva haben sich gut bewährt, aber auch die selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer können eingesetzt werden. In Einzelfällen sind darunter allerdings Verschlechterungen beschrieben worden (15). Die Kombination mit unselektiven Monoaminooxidase(MAO)-Hemmern ist kontraindiziert, die Kombination mit MAO-B-Hemmern und dem reversiblen MAO-A-Hemmer Moclobemid (Aurorix) ist möglich. Kombinationen mit klassischen Neuroleptika sind sinnlos; die Kombination mit atypischen Neuroleptika, insbesondere Clozapin (Leponex), ist bei Dopa-induzierten Psychosen aber möglich und sehr wirksam (s.u.).

Direkte Dopaminergika: Die direkten Dopaminrezeptor-Agonisten lassen sich nach den Besonderheiten ihrer Rezeptor-Affinität, der Halbwertszeit und der Struktur in Ergot-Derivat (= Mutterkorn) oder Nicht-Ergot-Derivat einteilen. Der am längsten eingesetzte, klassische Vertreter ist Bromocriptin (Pravidel u.a.). Für die Anti-Parkinson-Wirksamkeit ist ein Agonismus auf die Rezeptoren der D₂-Familie notwendig. Welche Bedeutung ein zusätzlicher modulierender Einfluß auf die D₁-Rezeptoren hat, ist nicht ausreichend bekannt. Derzeit sind in Deutschland 7 direkte Dopaminagonisten zur Kombinationstherapie mit L-Dopa zugelassen (s. Tab 2A). Lediglich Ropinirol (Requip) hat formal auch die Zulassung zur Monotherapie.

Abgesehen von Ropinirol und Pramipexol (Sifrol) sind die anderen Dopaminagonisten Ergot-Derivate und haben daher, wenn auch sehr selten, die substanzspezifischen Nebenwirkungen (Wirkungen auf das Bindegewebe, insbesondere retroperitoneale und Pleurafibrosen, Ödeme). Eine besondere Nebenwirkung von Pramipexol, die erst kürzlich in ihrer Tragweite bekannt geworden ist und unbedingt beachtet werden muß, ist plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten (32). Patienten, die mit Pramipexol behandelt werden, dürfen daher kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit eine große Gefahr bedeutet. Im Hinblick auf mögliche psychotrope Nebenwirkungen sind die Dopaminagonisten riskanter als L-Dopa. Auf die einzelnen Nebenwirkungen kann aber hier nicht näher eingegangen werden. In der Behandlung von Patienten mit oszillierendem Wirkungsverlauf sind aus prinzipiellen Überlegungen Agonisten mit längerer Halbwertszeit zu bevorzugen. Kontrollierte Studien, welche die verschiedenen Dopaminagonisten miteinander vergleichen und die Grundlage für gut begründbare Präferenzen sein könnten, existieren nicht (lediglich Ropinirol wurde mit Bromocriptin verglichen und erwies sich als wirksamer (16). Ein Patient, der mit den ”alten“ Dopaminagonisten Bromocriptin oder Lisurid (Dopergin) gut behandelt ist, sollte nicht umgestellt werden. Lassen sich bei einem solchen Patienten Oszillationen aber nicht ausreichend behandeln, ist der Therapieversuch mit einem der erst kürzlich zugelassenen Dopaminagonisten gerechtfertigt.

Die Tab. 2 A und 2 B geben eine Übersicht über die wesentlichen Charakteristika, die Dosierungen und Preise der wichtigsten Parkinson-Medikamente. Die Dosierung von Pramipexol und Amantadin muß bei Niereninsuffizienz angepaßt werden.

Hammer der Monoaminoxidase Typ B (MAO-B): Selegilin (Deprenyl) ist der einzige Vertreter dieser Substanzgruppe. Es ist gut verträglich und einfach zu dosieren (mit 10 mg/d erfolgt eine weitgehend vollständige Blockade des Enzyms). Die Substanz hat unbestritten ihren Wert, wenn es zu einem oszillierenden Verlauf gekommen ist. Unter Reduktion von etwa 20% der L-Dopa-Dosis läßt sich das Wirkungsprofil glätten. Die Hoffnung auf eine neuroprotektive Wirkung hat sich nicht sichern lassen. Berichte über eine möglicherweise erhöhte kardiovaskuläre Letalität sind bestritten worden (17-20).

Hemmer der Catecholamin-Ortho-Methyl-Transferase (COMT): Durch Hemmung der COMT wird der Abbau von L-Dopa und Dopamin sowohl in der Peripherie als auch im ZNS gehemmt. Die periphere Hemmung der COMT ist aber das entscheidende Wirkprinzip, da L-Dopa bereits in der Peripherie zu dem unwirksamen 3-Ortho-Methyl-Dopa abgebaut wird, welches seinerseits mit L-Dopa um die Aufnahme durch die Blut-Hirn-Schranke konkurriert. Durch die Ko-Medikation eines COMT-Hemmers erhöht sich die relative Bioverfügbarkeit von L-Dopa, ohne daß die maximale Plasmakonzentration wesentlich beeinflußt wird (21). Tolcapon und Entacapon sind zugelassen worden, Tolcapon wurde nach kurzer Zeit wegen mehrerer Fälle mit schwerster Lebertoxizität aus dem Handel genommen (s. AMB 1998, 32, 96). Entacapon (Comtess) wird in einer Dosierung von 200 mg/100 mg L-Dopa dosiert (max. 10mal 200 mg/d). Eine Zunahme von Dyskinesien ist durch L-Dopa-Anpassung auszugleichen. Gastrointestinale Nebenwirkungen (insbesondere Diarrhö) und Verfärbung des Urins sind zu erwähnen. Die Transaminasen bedürfen der Kontrolle.

Amantadin: Amantadin (PK-Merz u.a.) ist eine lang bewährte Substanz mit unterschiedlichen Wirkmechanismen. Seit mehreren Jahren ist bekannt, daß sie auch antiglutamaterg wirkt (Antagonist des ionotropen Rezeptors, der durch N-Methyl-D-Aspartat = NMDA stimulierbar ist). Das Interesse an dieser Substanz hat aus folgenden Gründen wieder zugenommen: Glutamat kann in pathologischen Konzentrationen exitotoxisch wirken und somit möglicherweise eine Neurodegeneration fördern. Untersuchungen am Parkinson-Tiermodell haben gezeigt, daß der Dopaminmangel im nigrostriatalen Bereich aufgrund eines Rückkopplungsmechanismus mit einer Glutamat-Überaktivität assoziiert ist. Außerdem existieren Hinweise, daß es im Rahmen der L-Dopa-Langzeitbehandlung zu einer Übersensibilisierung der NMDA-Rezeptoren in Striatum kommt (22). Nach einer Studie (23) gibt es Hinweise, daß die Ko-Medikation von Amantadin sich günstig auf die Entwicklung L-Dopa-induzierter Dyskinesien auswirkt. Unter diesem Aspekt hat die Substanz eine gewisse Renaissance erlebt. Sie ist zur Monotherapie in den Frühstadien der Erkrankung geeignet, und es gibt die genannten Hinweise auf einen positiven Einfluß auch in Spätstadien. Der vigilanzsteigernde Effekt ist noch hervorzuheben. Bei Niereninsuffizienz muß die Dosierung angepaßt werden. Amantadin kann als Infusion gegeben werden (bei akinetischer Krise und z.B. perioperativ).

Anticholinergika: Anticholinergika (genauer: Antimuscarinergika) sind die ersten Medikamente zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung gewesen. Sie haben inzwischen ihre Bedeutung weitgehend verloren, da sie nur begrenzt wirksam sind und anticholinerge Nebenwirkungen, insbesondere bei älteren Patienten, gefährlich sein können (kardiale Nebenwirkungen, Verschlechterung der Symptome bei Prostatahyperplasie, anticholinerge Delirien). Außerdem gibt es Hinweise auf Störungen kognitiver Funktionen. Indiziert sind sie aber weiterhin beim durch Neuroleptika induzierten Parkinson-Syndrom sowie bei fokalen und generalisierten Dystonien (falls Botulinum-Toxin nicht oder nicht ausreichend wirksam ist). Auch eignen sie sich zur Behandlung der bei Parkinson-Patienten gelegentlich auftretenden Hyperhidrose (z.B. Bornaprin = Sormodren).

Budipin: Budipin (Parkinsan) ist nicht nur dopaminerg, sondern hat auch antimuskarinerge, noradrenerge und serotonerge Wirkungen; es ist zusätzlich ein NMDA-Rezeptor-Antagonist. Budipin ist gegen alle Symptome des M. Parkinson wirksam, besonders jedoch gegen den Tremor (24, 25).

Allgemeine Therapieprinzipien: Die Abb. 1A und 1 B geben die Grundzüge und Strategien eines Behandlungsplans wieder. Mit der Diagnosestellung sollte eine angemessene Aufklärung des Patienten erfolgen. Diese beinhaltet auch die Mitteilung, daß ein großer Teil der Patienten über viele Jahre hin gut behandelt werden kann. Ältere Patienten mit einem tremordominanten Syndrom haben eine besonders gute Prognose. Mit welcher Substanz die Behandlung begonnen werden soll, ist immer noch Anlaß zu Kontroversen. Bei jüngeren Patienten wird im allgemeinen empfohlen, zunächst mit einem Dopaminagonisten zu beginnen. Wenn diese Behandlung aber zu nebenwirkungsreich ist bzw. nicht ausreichend wirkt, sollte rasch mit L-Dopa begonnen werden. Dies gilt insbesondere, wenn die Krankheit bereits zu einer alltagsrelevanten Funktionseinbuße geführt hat. Bei leichteren Symptomen ist auch ein Beginn mit Amantadin gerechtfertigt. Bei älteren Patienten sollte mit L-Dopa begonnen und erst später vorsichtig mit anderen Medikamenten kombiniert werden. Der Beginn mit L-Dopa hat für den Patienten auch den Vorteil, daß er nach einem möglichen Schock durch die Mitteilung der Diagnose rasch erlebt, daß eine effektive Behandlung möglich ist. Neben der medikamentösen Behandlung sollte eine krankengymnastische Übungsbehandlung erfolgen (zunächst unter Aufsicht einer Krankengymnastin, später auch allein). Es handelt sich hierbei in erster Linie um eine Schulung von Haltung und Gang mit Einüben rascher Richtungsänderungen sowie um Lockerungsübungen. Der reduzierte Eigenantrieb wird durch den Fremdantrieb der/des Krankengymnastin/en ergänzt. Massagen und Fango-Packungen können die sekundären Beschwerden an Sehnen und Gelenken lindern. Ist auch die Stimme betroffen, ist eine logopädische Therapie hilfreich. Auf ausreichenden Schlaf sollte geachtet werden.

Behandlung der motorischen Spätkomplikationen: Die Behandlung der motorischen Spätkomplikationen geschieht nach zwei Prinzipien: eine stärkere Fraktionierung der L-Dopa-Dosis und ein partieller Ersatz des L-Dopa durch Dopaminagonisten, um damit eine kontinuierliche postsynaptische Stimulation zu erreichen. Auch durch die zusätzliche Gabe von Selegilin und Entacapon läßt sich das dopaminerge Wirkungsprofil glätten. Beim Umgang mit dem Patienten muß man wissen, daß ihn leichtere Hyperkinesen meist wesentlich weniger stören als eine auch nur geringe Hypokinese. Nächtliche schmerzhafte Dystonien lassen sich durch abendliche Gabe retardierter L-Dopa-Präparate bessern. Insgesamt läßt sich mit den genannten Maßnahmen der Zustand des Patienten zwar bessern, leider ist aber ein wirklich befriedigendes Ergebnis oft nicht zu erreichen.

Behandlung der akinetischen Krise: Die akinetische Krise kann durch Unregelmäßigkeiten in der Medikamenteneinnahme hervorgerufen werden (z.B. durch Verwechslung der Tablettenstärke). Oft wird die Krise auch ausgelöst durch zusätzliche interkurrente Erkrankungen. Es handelt sich um eine bedrohliche Komplikation, weil durch die Verschlechterung der Motorik die enterale Aufnahme der Medikamente und eine angemessene Flüssigkeitszufuhr erschwert oder unmöglich wird. Die Patienten bedürfen dann einer parenteralen Medikation. Die in dieser Situation im allgemeinen eingesetzte Substanz ist Amantadin; geringe Erfahrungen liegen auch mit Apomorphin s.c. vor (26). Zusätzlich sind gute Pflege, Krankengymnastik und allgemein internistische Betreuung notwendig. Bei der Sonderform des malignen L-Dopa-Entzugssyndroms kann es durch den Rigor zu Muskelnekrosen (Rhabdomyolyse), CK-Anstieg und sekundärem Nierenversagen kommen.

Behandlung medikamentös induzierter Psychosen: Alle Anti-Parkinson-Medikamente haben das Risiko psychiatrischer Nebenwirkungen. Dies gilt besonders für Anticholinergika, gefolgt von Amantadin, den Dopaminagonisten und auch L-Dopa. Frühsymptome einer medikamentös induzierten Psychose sind lebhaftere Träume, besonders bei jüngeren Patienten auch mit sexuellem Inhalt. Es folgen hypnagoge Halluzinationen (im allgemeinen szenenhaft optisch), bis es schließlich zu einem schweren Verwirrtheitszustand kommt mit unterschiedlicher produktiv-psychotischer Symptomatik. Es ist wichtig, diese Entwicklung rechtzeitig zu erkennen und ihr durch eine langsame Reduktion der dopaminergen Medikation entgegenzuwirken. Abruptes Absetzen kann zur akinetischen Krise führen. Die Medikamente sollten in der genannten Reihenfolge vorsichtig abgesetzt bzw. reduziert werden. Zwischen den beiden Therapiezielen ”gute Beweglichkeit“ und ”Psychosefreiheit“ muß häufig ein Kompromiß gefunden werden. Als Mittel der Wahl hat sich die zusätzliche Gabe niedriger Dosen von Clozapin bewährt (27, 28). Einzelfallberichte über die günstige Wirkung auch anderer atypischer Neuroleptika sowie von Ondansetron (Zofran) liegen vor (29-31). Bei Gabe von Clozapin sind wegen möglicher Neutropenie Blutbildkontrollen erforderlich.

Ausblick: Die bisherige Therapie kann die Symptome bei der Mehrzahl der Patienten über viele Jahre nahezu vollständig unterdrücken. Dennoch ist die Therapie, besonders in den Spätstadien, oft nicht befriedigend. Optimierungen der Therapie sollten über eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation erreicht werden. Hier sind Studien z.B. über den frühzeitigen kombinierten Einsatz von L-Dopa und COMT-Hemmern wichtig. Medikamente mit neuen Wirkungsmechanismen wie z.B. Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmer und Adenosin-Antagonisten befinden sich in frühen klinischen Studien. Letztlich muß es aber das Ziel einer Therapie sein, den degenerativen Prozeß, der sich besonders im dopaminergen System bemerkbar macht, kausal anzugehen. Ausgehend von der Tatsache, daß es zu abnormen Eiweißablagerungen kommt (Lewy-Körperchen, bestehend aus Tau-Protein und Alpha-Synuklein), wären Therapieverfahren denkbar, die der Ablagerung abnorm konfigurierter Eiweißstoffe entgegenwirken. Ein derartiges Therapieprinzip ist auch bei der Huntingtonschen Chorea und den autosomal dominanten spinozerebellären Atrophien wünschenswert. Da der degenerative Prozeß sich auch auf die Mitochondrienfunktion auswirkt, sind medikamentöse Eingriffe in den mitochondrialen Energiestoffwechsel denkbar, wobei sich aber Vitamin E nicht bewährt hat.

Wenn in Zukunft praktisch anwendbare Erkenntnisse über die Beeinflussung der Apoptose vorliegen, gibt es möglicherweise auch neue Therapieansätze für den M. Parkinson, da der degenerative Prozeß vermutlich über einen apoptotischen Zelluntergang läuft.

Literatur

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28. Parkinson Study Group: N. Engl. J. Med. 1999, 340, 757.
29. Wolters, E.Ch., et al.: Neurol. 1996, 47, 1085.
30. Zoldan, J., et al.: Neurol. 1995, 45, 1305.
31. Meco, G., et al.: Mov. Disord. 1997, 12, 610.
32. Änderung der Gebrauchsinformation (Packungsbeilage) von Sifrol. Rundschreiben der Boehringer Ingelheim Pharma KG vom 19. Juli 1999. S.a. European Public Assessment Report (EPAR) der EMEA vom 19. Juli 1999.

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Der Rigor beim M. Parkinson ist durch Dopamin-Mangel in bestimmten Himstamm-Arealen bedingt. L-DOPA, das im Gehirn in Dopamin umgewandelt wird, ist zwar wirksam, die Wirkungsdauer von oral verabreichtem L-DOPA ist jedoch kurz. Die gleichzeitige Gabe von DOPA-Dekarboxylase-Hemmern (z.B. Carbidopa oder Benserazid) verlängert die L-DOPA-Wirkung und ermöglicht größere Zeitabstände bei der Dosierung. Die Dosierungsintervalle können auch vergrößert werden durch die Gabe von retardiertem L-DOPA, eventuell in Kombination mit einem DOPA-Dekarboxylase-Hemmer oder durch Verabreichung von L-DOPA in Kombination mit einem Dopamin-Agonisten (z.B. Bromocriptin = Pravidel, kirim u.a.; s. Tab. 1). Ein neues Prinzip, bei dem der Metabolismus von Dopamin retardiert wird, ist die Verabreichung von Hemmern der Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Dieses Enzym kommt in der Leber und in der Niere vor und baut Katecholamine ab. Zwei Medikamente dieser Gruppe wurden kürzlich in den USA und in Europa zugelassen. Tolcapon (Tasmar) wird mit einer fixen Dosierung von 3mal 100 mg/d gestartet, Entacapon (Comtess) wird in Einzeldosen von 200 mg zusammen mit jeder L-DOPA-Dosis verabreicht. Tolcapon dringt besser als Entacapon ins Gehirn ein und könnte deshalb im Hirnstamm wirksamer sein als der andere COMT-Inhibitor. Das Problem der Therapie mit L-DOPA besteht bei vielen Patienten darin, daß die Besserung des Rigors schnell wieder verschwindet und daß bei Überdosierung Dyskinesien auftreten können. Bei Gabe von COMT-Hemmern kann die L-DOPA-Dosis um ca. 30% gesenkt werden; die Talspiegel von L-DOPA im Plasma sind weniger tief als bei Verabreichung von L-DOPA allein, und die Schwankungen in der Intensität des Rigors sind geringer. In einer klinischen Studie erwies sich die Kombination von L-DOPA mit COMT-Inhibitoren einer Kombination aus L-DOPA und dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin als überlegen.

Fazit: COMT-Inhibitoren sind eine neue Gruppe von Medikamenten in der Parkinson-Therapie, welche die Anti-Rigor-Behandlung mit L-DOPA erleichtern. Ob sie den anderen in Tab. 1 aufgeführten Behandlungsprinzipien überlegen sind, wird sich in den nächsten Jahren zeigen.

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Die Wirkung von Arzneimitteln kann durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verstärkt oder abgeschwächt werden bzw. unbeeinflußt bleiben. Art und Umfang des Nahrungseinflusses auf die Bioverfügbarkeit, d.h. auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit der der Arzneistoff resorbiert wird oder am Ort der Wirkung vorliegt, hängt von seiner chemischen Struktur, der Dosis, der Formulierung, der Menge und Zusammensetzung der Nahrung und dem zeitlichen Abstand zwischen Arzneimitteleinnahme und Nahrungsaufnahme ab. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorption und die Elimination eines Arzneistoffs beeinflussen.

Nahrungseinfluß auf die Arzneistofft-Resorption: Nahrung kann über folgende Mechanismen die Resorption eines Arzneistoffs beeinflussen:

• Verzögerung der Magenentleerung,
• Erhöhung des Magen-pH-Wertes,
• Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen,
• vermehrte Gallesekretion.

Nahrung bedingt in den ersten 60 bis 90 Minuten eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen von nüchtern 1,5 bis 2,0 auf Werte zwischen 3 und 6. Eine solche pH-Erhöhung kann sich – in Abhängigkeit vom lonisationsgrad – unterschiedlich auf die Resorption, besonders von schwerlöslichen sauren oder basischen Arzneistoffen, auswirken.

Die physikalische oder chemische Stabilität mancher Arzneimittel kann durch einen Anstieg des Magen-pH verschlechtert werden. Insbesondere ist eine veränderte Arzneistoff-Freisetzung aus magensaftresistenten oder aus Retard-Arzneimitteln zu beachten. Die kontinuierliche Freisetzung aus vielen Retard-Zubereitungen während der Magen-Darm-Passage beruht auf dem pH-abhängigen Auflösungsprozeß der Hilfsstoffe, die dem Arzneimittel zugesetzt sind und die Retardierung bewirken.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme kann es zur Adsorption sowie zur Komplex- oder Salzbildung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen kommen. Meist vermindern diese Wechselwirkungen die Resorption. Das klassische Beispiel ist die Eigenschaft der meisten Tetracycline, mit mehrwertigen Kationen, z.B. den Kalziumionen der Milch, schwerlösliche Komplexe zu bilden. Ballaststoffe, wie Pektine in kohlenhydratreicher Nahrung, können Arzneistoffe adsorbieren. Eisenpräparate bilden mit den Gerbstoffen im Tee schwerlösliche Komplexe.

Vielfach wirken sich die beschriebenen Nahrungseinflüsse nur verzögernd auf die Resorption aus, wobei die insgesamt resorbierte Arzneistoffmenge jedoch häufig unverändert bleibt.

Besondere Verhältnisse können bei fettreicher Nahrung vorliegen. Gleichzeitige Aufnahme lipophiler, schwerlöslicher Arzneistoffe kann zu erhöhter Bioverfügbarkeit führen. Griseofulvin z.B. wird bei Nüchterneinnahme unvollständig resorbiert. Fettreiche Nahrung hemmt die Magen-Darm-Motilität. Dadurch kann sich bereits im Magen eine größere Menge des lipophilen Griseofulvins im Fett der Nahrung lösen. Außerdem stimuliert fettreiche Nahrung die Produktion von Galleflüssigkeit. Gallensäuren fördern durch ihre benetzende Wirkung zusätzlich die Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe und erhöhen damit deren Resorption und Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1 C).

Nahrungseinflüsse auf die Arzneistoff-Elimination: Die Eliminationskinetik kann durch Nahrung infolge pH-Änderung des Harns und Einfluß auf den Metabolismus des Arzneistoffs verändert werden.

Eiweißreiche Nahrung säuert den Urin an. Als Folge werden schwache Säuren – z.B. Nitrofurantoin, Salizylsäure und Sulfonamide – wegen verstärkter Reabsorption in den Tubuli der Niere langsamer ausgeschieden. Vorwiegend pflanzliche Nahrung ergibt einen mehr alkalischen Harn, und schwache Arzneistoffbasen – z.B. Amphetamin, Procain, Chinin und Chloroquin – werden in ihrer Ausscheidung gehemmt.

Über den Einfluß der Nahrung auf den Arzneistoff-Metabolismus liegen nur begrenzte Untersuchungen vor. Bei Arzneistoffen mit hohem „First pass“-Effekt ergibt sich teilweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit, z.B. bei Propranolol, Metoprolol, Hydralazin. Die Leberenzyme werden durch die gleichzeitige Metabolisierung von Nahrungsbestandteilen so in Anspruch genommen, daß der Metabolismus des Arzneistoffs gehemmt wird.

Vereinzelt werden in der Literatur auch entgegengesetzte Effekte beschrieben, z.B. daß Nahrungsbestandteile die Aktivität von Leberenzymen steigern, was zu einer niedrigeren Bioverfügbarkeit führt.

Ein die Kinetik der Arzneistoff-Verteilung beeinflussender Effekt wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von eiweißreicher Nahrung mit Levodopa gefunden. Hier kommt es zu einer geringeren Wirksamkeit, da infolge der Kompetition des Levodopa mit Nahrungs-Aminosäuren um das für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke verantwortliche Transportsystem weniger Arzneistoff in das Gehirn gelangt.

Bedeutung der Einnahmeflüssigkeit: Menge und Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit können die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Ein Arzneimittel sollte mit viel Flüssigkeit (150 bis 200 ml) eingenommen werden. Dies bedingt eine bessere Auflösung schwerlöslicher Arzneistoffe, einen schnelleren Transport in den Dünndarm und häufig eine bessere Verträglichkeit.

Die Zusammensetzung der Einnahmeflüssigkeit kann bedeutsam sein. Wasser ist indifferent. Bekannt sind die mit Milch und Milchprodukten auftretenden Probleme einiger Arzneistoffe. Die in Milch enthaltenen Kalziumionen bilden z.B. mit den meisten Tetracyclinen – außer Doxycyclin und Minocyclin – schwer resorbierbare Komplexe; daraus resultieren um 50 bis 80% niedrigere Serumspiegel. Zuckerreiche, osmotisch wirksame Getränke verzögern die Magenentleerung. Keinesfalls sollten säureinstabile Arzneistoffe, wie Ampicillin, Cloxacillin oder Erythromycin-Base mit Fruchtsäften eingenommen werden.

Für mehrere Arzneistoffe, wie Terfenadin, Triazolam, Ciclosporin, werden z.T. beträchtliche Erhöhungen der Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit Grapefruitsaft gefunden. Hier muß vor unfreiwilligen Überdosierungen gewarnt werden. Mit Coca-Cola wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit z.B. von Ketoconazol und Riboflavin gefunden.

Die Vermeidung alkoholhaltiger Einnahmeflüssigkeiten sollte insbesondere wegen der vielfachen Wechselwirkungen mit Arzneistoffen selbstverständlich sein.

Folgerungen: Den schnellsten Wirkungseintritt und für den Patienten die beste Voraussetzung für eine standardisierte Einnahme und Wirkung bei chronischer Verabreichung ermöglicht die Nüchtern-Einnahme. Sie ist auch bei Arzneistoffen angezeigt, bei denen die Bioverfügbarkeit unter Nahrungsaufnahme abnimmt. In Tab. 1 A sind einige Arzneistoffe als Beispiele aufgeführt.

Eine nicht unerhebliche Zahl von Arzneistoffen kann – besonders bei chronischer Verabreichung – Magen-Darm-Unverträglichkeit, Erbrechen, Übelkeit oder unerwünschte Plasma-Spitzenkonzentrationen verursachen. Hier ist eine Einnahme während oder unmittelbar nach der Mahlzeit angezeigt. Dabei muß unter Umständen auch eine verringerte Bioverfügbarkeit in Kauf genommen werden (s. Tab. 1 B).

Einnahme einer besonders fettreichen Mahlzeit kann bei den in Tab. 1 C aufgeführten Arzneistoffen zu einer deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit führen.

Viele Arzneistoffe können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (s. Tab. 1 D).

Um den noch vielfach mangelhaften Kenntnissen Rechnung zu tragen, aber den Nahrungseinfluß dennoch bei chronischer Verabreichung von Medikamenten so gering wie möglich zu halten, sollten Patienten angewiesen werden, Arzneimittel jeweils unter gleichen Bedingungen einzunehmen. Dazu gehören:

• je nach Vorschrift Nüchtern-Einnahme bzw. Einnahme mit/unmittelbar nach einer Mahlzeit,
• bei Nüchtern-Einnahme jeweils gleicher zeitlicher Abstand zur vorangegangenen oder nächsten Mahlzeit,
• sofern bekannt ist, daß Nahrung einer bestimmten Zusammensetzung die Arzneistoffkinetik erheblich beeinflussen kann, muß dies beachtet werden,
• es sollten jeweils die gleiche Einnahmeflüssigkeit und -menge (in der Regel Wasser) verwendet werden.

1. Merkus, F.W.H.M.: Arzneimittel vor; während oder nach der Mahlzeit? Ein Leitfaden für Ärzte und Apotheker Wissenschaftl. Verlagsges. mbH, Stuttgart 1984.
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