Linezolid bei multiresistenter Tuberkulose

Linezolid (Zyvoxid^®) wird hauptsächlich zur Behandlung Vancomycin-resistenter Infektionen mit gram-positiven Keimen eingesetzt (1, vgl. auch 2). Es liegen Daten zu Sicherheitsprofil und UAW bei einer Behandlung bis zu 28 Tage vor, die akzeptabel sind (3). Die Datenlage zur Therapie mit Linezolid über diesen Zeitraum hinaus ist ungenügend. Bei längerer Anwendung wurden schwerwiegende periphere Neuropathien und Opticus-Neuropathien, Knochenmarksuppression und erhöhtes Laktat beschrieben (4, 5). Diese UAW könnten mit der Hemmung der mitochondralen Proteinsynthese zusammenhängen (6). Linezolid zeigt in vitro eine bakteriostatische Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis, einschließlich multiresistenter und extensiv resistenter Stämme (7). Die Zunahme von multiresistenter Tbc weltweit macht die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen dringend erforderlich . Jetzt wurde erstmals eine prospektive Studie zur Behandlung extensiv resistenter Tbc mit Linezolid vorgelegt (8).

In diese südkoreanische Studie wurden nur Patienten mit chronischer, extensiv-resistenter, offener pulmonaler Tbc eingeschlossen. Das heißt, sie hatten eine Infektion mit Mykobakterien, die genotypisch oder phänotypisch resistent waren gegen folgende Wirkstoffe: Isoniazid, Rifampicin, Kanamycin, Ofloxacin und Moxifloxacin, oder nicht auf eine Behandlung angesprochen hatten, die nach der Austestung eigentlich hätte wirksam sein müssen (Kultur nach sechs Monaten immer noch positiv). Die 41 anfangs in die Studie eingeschlossenen Patienten wurden entweder sofort (Sofort-Gruppe; n = 21) oder nach zwei Monaten (verzögerte Gruppe; n = 20) zusätzlich mit 600 mg/d Linezolid behandelt, ohne dass die bisherige Therapie geändert wurde. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur negativen Sputum-Kultur. Nach Konversion der Sputum-Kultur bzw. nach vier Monaten Behandlung mit Linezolid (gleichgültig, welches Kultur-Ergebnis vorher vorlag), wurden die verbliebenen – sogar die mit negativer Sputumkultur – Patienten erneut randomisiert und entweder mit 600 mg/d (n = 17) oder 300 mg/d (n = 16) Linezolid weitere 18 Monate lang behandelt unter sorgfältiger Kontrolle der UAW. Eine abschließende Auswertung erfolgte 18 Monate nach Beginn der Behandlung mit Linezolid.

In der Sofort-Gruppe waren nach vier Monaten 15 von 19 Patienten (79%) kulturnegativ und in der verzögerten Gruppe sieben von 20 (35%; p = 0,001). Die meisten Patienten (34 von 39 = 87%) hatten eine negative Sputumkultur nachdem sechs Monate lang Linezolid zu der laufenden antituberkulösen Therapie hinzugegeben worden war. 31 von 38 (82%) der Patienten, die mit Linezolid behandelt wurden, hatten UAW, darunter periphere und Optikus-Neuropathie, Anämie, Neutropenie. Drei dieser Patienten mussten deswegen die Therapie abbrechen. In der Gruppe, die die antituberkulöse Therapie mit 300 mg/d Linezolid fortsetzte, gab es weniger UAW als in der Gruppe mit 600 mg/d. Rezidiv war kein primärer Endpunkt der Studie, so dass hierüber keine sichere Aussage gemacht werden kann. Bei vier Patienten wurde eine Resistenz gegen Linezolid nachgewiesen.

Fazit: Bei multiresistenter Tuberkulose verbessert Linezolid als Zusatz zur laufenden antituberkulösen Therapie das Therapieergebnis. Der Einsatz von Linezolid wird jedoch durch häufige und schwerwiegende UAW bei Langzeiteinnahme eingeschränkt.

Literatur

1. Leach, K.L., et al.: Ann. Y. Acd.Sci. 2011, 1222, 49.
2. AMB 2005, 39, 32 . AMB 2007, 41, 57 . AMB 2011, 45,96b.
3. Vinh, D.C., undRubinstein, E.: J. Infect. 2009, 59 Suppl. 1, S59.
4. Di Paolo, A., et al.:Clin. Pharmacokinet. 2010, 49,439.
5. Lee, E., et al.: Clin.Infect. Dis. 2003, 37, 1389.
6. Nagiec, E.E., et al.:Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 3896.
7. Barbachyn, M.R., et al.:J. Med. Chem. 1996, 39, 680.
8. Lee, M., et al.: N. Engl.J. Med. 2012, 367, 1508.

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Vorerst keine Verkürzung der antituberkulösen Therapie auf vier Monate möglich 2014, 48, 87a

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Behandlung der latenten Tbc mit Isoniazid bei südafrikanischen Minenarbeitern 2014, 48, 23

Linezolid bei multiresistenter Tuberkulose 2012, 46, 85b

Neue Therapieregime bei Lungentuberkulose 2012, 46, 85a

Delamanid gegen Tbc mit multiresistenten Mykobakterien 2012, 46, 53

Frühe versus späte antiretrovirale Therapie bei erwachsenen Patienten mit HIV-Infektion und Tuberkulose 2011, 45, 86a

Lungentuberkulose: Schnellere Diagnose und Identifizierung Rifampicin-resistenter Mykobakterien 2010, 44, 76a

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Diarylchinolin TMC207 zur Behandlung von Tuberkulosen mit multiresistenten Erregern 2009, 43, 69b

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Linezolid bei multiresistenter Tuberkulose

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Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. November 2012. 2012,46, 88DB02

Linezolid bei multiresistenter Tuberkulose 2012, 46, 85b

Leserbrief Linezolid beim Diabetischen Fußsyndrom (DFS) 2011, 45, 96b

Diabetisches Fußsyndrom in der Praxis 2011, 45, 41

Probleme mit multiresistenten Krankheitserregern: Was ist zu tun? 2007, 41, 57

Akute bakterielle Meningitis bei Erwachsenen: Neue Aspekte in Diagnostik und Therapie 2006, 40, 81

Stellenwert von Linezolid – ein Vertreter einer neuen Antibiotikaklasse – in der Therapie der Osteomyelitis 2005, 39, 32

Neue Arzneimittel 2003, 37, 01

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Diabetisches Fußsyndrom in der Praxis

Zusammenfassung: Das Diabetische Fußsyndrom (DFS) ist häufig und wird bei der zunehmenden Prävalenz des Diabetes mellitus noch häufiger werden. Die Therapie ist nur multidisziplinär sinnvoll. Sie kann Amputationen verringern. Eine enge Verzahnung von ambulanter und stationärer Versorgung ist notwendig. Es gibt viele etablierte Vorgehensweisen, jedoch recht wenig Evidenz. Dennoch lassen sich einige praktisch wichtige Kernsätze plakativ formulieren:

1. Zeigt her eure Füße: Risiken frühzeitig erkennen und Füße regelmäßig kontrollieren.
2. Kontrolle der Schuhe: Den Diabetikern mit peripherer Neuropathie passt subjektiv jeder Schuh.
3. Das vermeintlich oberflächliche Ulkus muss sondiert werden, um die wahre Tiefe und Ausdehnung zu erfassen.
4. Was auf die Wunde kommt, ist nicht entscheidend. Druckentlastung des Fußes ist sehr wichtig. Maßschuhe anpassen!
5. Eine nichtinfizierte Wunde braucht kein Antibiotikum.
6. Immer die Durchblutung prüfen und gegebenenfalls revaskularisieren!
7. Was ab ist, ist ab. Die Indikation zur Amputation muss eindeutig sein. Lieber eine zweite Meinung einholen.
8. Das DFS ist ein Hinweis, dass der Patient auch sehr wahrscheinlich kardiovaskulär krank ist.

Wegen der zunehmenden Inzidenz des Typ-2-Diabetes werden auch die Diabeteskomplikationen, wie das DFS, in der Primärbetreuung an Bedeutung gewinnen (1-3).

Es wird geschätzt, dass etwa 15% der Patienten mit Diabetes im Laufe ihrer Erkrankung ein DFS entwickeln (4). Bedenklich ist, dass in den letzten Jahrzehnten des 20. Jahrhunderts die Häufigkeit von Amputationen, insbesondere von Major-Amputationen (Amputationen proximal des Sprunggelenks), gleich geblieben ist. Erfreulicherweise hat in Deutschland in den ersten Jahren dieses Jahrhunderts das relative Risiko für eine Amputation nach Ergebnissen eines Krankenkassenregisters von zuvor ca. 20 auf ca. 7 abgenommen (5). D.h., heute ist eine Amputation bei Diabetikern „nur” noch sieben mal häufiger als bei Nichtdiabetikern. Dies ist das Resultat der intensiven Anstrengungen, eine bessere Versorgungsstruktur mit Schwerpunktpraxen und Netzwerken zu schaffen. Meist fällt das DFS in der primärärztlich-hausärztlichen Versorgung auf. Sie nimmt damit eine Schlüsselstellung in der Koordination und bei Entscheidungen der Versorgung ein: was ist ambulant zu behandeln, wann muss der Patient überwiesen oder wann stationär eingewiesen werden. Dazu sind Kenntnisse über die multimodale Therapie notwendig.

Pathogenese: Beim DFS sind zwei wesentliche pathogenetische Einflüsse zu nennen: die sensible diabetische Polyneuropathie (PNP) und die arteriosklerotisch bedingte Ischämie (pAVK; 6, 7). Am Anfang des DFS steht das Ulkus, meist mechanisch durch ungeeignetes Schuhwerk verursacht. Das Ulkus und das gesamte DFS können rein neuropathisch, gemischt neuropathisch-ischämisch oder rein ischämisch bedingt und zusätzlich infiziert sein. Die Ausdehnung der ulzerösen Läsion in die Tiefe sowie die Bildung von Nekrosen wird nach Wagner und Armstrong klassifiziert (8, 9, 29; s. Tab. 1).

Diagnostik: Die Inspektion des Fußes steht an erster Stelle. Dabei ist auf die Hautbeschaffenheit, die Temperatur, die Schweißbildung etc. sowie auf Deformitäten und Atrophien zu achten. Eine Neuropathie sollte durch den Stimmgabeltest diagnostiziert werden (10). Zur pAVK-Diagnostik sollte eine Verschlussdruck-Messung von A. tibialis posterior und A. dorsalis pedis mit Bestimmung des Knöchel-Arm-Indexes erfolgen. Bei einem Fußulkus muss immer die Tiefe festgestellt werden. Hierzu wird das Ulkus mit Pinzette oder Knopfsonde sondiert, wobei nicht selten in der Tiefe Höhlen mit Sekret oder Eiter unter scheinbar geschlossenen Druckstellen entdeckt werden. Bei der Sondierung ist auch festzustellen, ob das Ulkus bereits Knochen- oder Gelenkanteile erreicht hat. Knochendestruktionen sind in fortgeschritteneren Stadien konventionell-radiologisch erkennbar, frühe Veränderungen mittels MRT.

Therapie: Die Therapie des DFS ruht auf vier Säulen (11, 12):

1.      Druckentlastung,

2.      Lokale Wundbehandlung mit Débridement,

3.      Infektionsbehandlung,

4.      Revaskularisation.

Im Folgenden wird überwiegend auf die lokale Wundbehandlung mit Débridement und die Behandlung infizierter Ulzera eingegangen.

Débridement und lokale Wundbehandlung haben sich über Jahrzehnte in der chirurgischen und primärärztlichen Wundversorgung entwickelt und etabliert. Die Evidenz für den Nutzen dieser Maßnahmen beim DFS ist jedoch sehr spärlich. Dies ist verständlich, da das Design randomisierter kontrollierter Studien wegen der zahlreichen pathogenetischen Einflüsse sehr schwierig ist.

Das Débridement, also das Entfernen avitalen oder infizierten Gewebes im Bereich eines Ulkus, kann mit dem Skalpell oder anderen Instrumenten erfolgen. Es gibt nur eine kontrollierte Untersuchung (13). Dennoch erscheint diese Maßnahme als Vorbereitung zur weiteren Wundversorgung sinnvoll, denn es können Sekrethöhlen oder Abszesse aufgespürt, eröffnet und drainiert werden. Somit sind Sondierung, Festlegung des Ulkusstadiums, Débridement und gegebenenfalls die Drainage ein Arbeitsgang. Neben diesen eher kleinen chirurgischen Maßnahmen können bei ausgedehnten Wunden auch große Eingriffe (mit anfänglich großen Defekten am Fuß durch Teil-Resektionen) notwendig werden und plastische Deckung sowie rekonstruktive orthopädische Operationen nach sich ziehen. Ein solches Konzept ist immer vorzuziehen, wenn dadurch Major-Amputationen vermieden werden können.

Eine andere Möglichkeit, avitales Gewebe zu entfernen, die sich auch in Studien bewährt hat, ist das Débridement mit Fliegenlarven (14). Die Wunde wird dabei durch die proteolytischen Eigenschaften des Madensekrets gesäubert und gleichzeitig werden Fibroblasten stimuliert. Die Maden sind in einem feinporigen Netzsäckchen unterschiedlicher Größe erhältlich und werden in die Wunde gelegt. Der Verband muss mit physiologischer Kochsalzlösung feucht gehalten werden. Nach 2-3 Tagen wird das Madensäckchen ausgetauscht. Biochemisches (Enzyme) oder chemisches (Antiseptika) Débridement konnten in wissenschaftlichen Untersuchungen nicht überzeugen. Hingegen konnten drei kontrollierte Studien zum autolytischen Débridement mit Hydrogelen einen günstigen Effekt nachweisen (15).

Hydrogele bewirken ein Débridement, werden aber auch generell in der Wundbehandlung des DFS verwendet, genauso wie Hydrokolloide, Alginate, Schaumverbände etc. Es existiert neben der konventionellen Gaze-Wundauflage eine unübersichtlich große Zahl von Produkten, die zur DFS-Wundversorgung angeboten werden. Das Prinzip ist generell, das Ulkus feucht zu halten. Ausnahme ist die trockene Nekrose bei chronischer Ischämie. Je nach Stadium der Wundheilung, der Wundtiefe oder der Sekretionsaktivität kann aus dem großen Sortiment ausgewählt werden. Es gibt jedoch keine kontrollierten Studien, die eine Überlegenheit eines bestimmten Produkts im Hinblick auf Wundheilung und Verminderung von Amputationen valide belegen (15, 16). Dies hat auch die Nationale Versorgungsleitlinie „Typ-2-Diabetes-Präventions- und Behandlungsstrategien für Fußkomplikationen” beeinflusst, in der betont wird, dass die Evidenz für den besonders günstigen Effekt einer bestimmten Wundauflage fehlt (17). Deshalb müssen ökonomische Überlegungen bei der Wahl der Wundauflage berücksichtigt werden. Diese unzureichende Datenlage findet sich auch z.B. für Produkte zur Wundbehandlung chronischer venöser Beingeschwüre. Wir haben darüber berichtet (18). Die Behandlung infizierter Wunden beim DFS mit silberhaltigen Wundauflagen kann ebenso wenig empfohlen werden wie z.B. Wachstumsfaktoren, „Bioengineered Tissues” oder Anderes (15). Die Vakuumtherapie, eine Behandlung mit einem speziellen Unterdruck erzeugenden System, kann die Wundheilung aber offenbar fördern, insbesondere postoperativ (19).

Behandlung von Infektionen: Die Empfehlungen zur Behandlung von Infektionen beim DFS beruhen ebenfalls nicht auf randomisierten kontrollierten Studien, sondern auf Konsensusempfehlungen und Erfahrungen. Nichtinfizierte Wunden sollten nicht antibiotisch behandelt werden, denn die Heilung wird dadurch nicht beschleunigt (20). Eine positive bakterielle Kultur vom Wundabstrich ist nicht gleichzusetzen mit einer infizierten Wunde, da das Ulkus häufig nur oberflächlich und dazu polymikrobiell besiedelt ist. Tiefe Wundabstriche nach Débridement sind aussagekräftiger und sollten zusammen mit den klinischen Entzündungszeichen beurteilt werden. Ein Patient mit infiziertem Ulkus beim DFS ist nach den Empfehlungen der NICE guidelines als Notfall anzusehen (21).

Vor Beginn einer antibiotischen Therapie sollte, besonders bei vorbehandelten Patienten, eine mikrobiologische Diagnostik mit Resistenztestung erfolgen (22). Das Keimspektrum ändert sich im klinischen Verlauf eines Ulkus. Üblicherweise sind frische oberflächliche Ulzera mit Gram-positiven aeroben Erregern infiziert. Komplizierte, tiefe und länger bestehende und damit meist antimikrobiell vorbehandelte Wunden haben häufiger ein Gram-negatives und auch anaerobes Keimspektrum (23, 24). Nur wenige Antibiotika, wie Piperacillin/Tazobactam (Tazobac^® und Generika), Ertapenem (Invanz^®), Linezolid (Zyvoxid^®), sind für die Indikation DFS zugelassen, die anderen verwendeten haben eine Zulassung für Haut-, Weichteil- und Knocheninfektionen. Auch die Dauer der Therapie ist nicht klar festgelegt. Es ist nicht evidenzbasiert, aber in der Leitlinie vermerkt, leichtere Infektionen ohne Knochenbeteiligung oral und schwerere Infektionen mit systemischen Symptomen i.v. zu behandeln. Die Therapiedauer bewegt sich zwischen einer und vier Wochen (17).

Das Prozedere bei infizierten Knochen ist ebenfalls umstritten. Bereits die Diagnose einer Osteomyelitis ist schwierig. Goldstandard ist die mikrobiologische und histologische Untersuchung eines Knochenbiopsats oder eines Sequesters (25). Das Ertasten des Knochens mit Sonde oder Pinzette bzw. radiologische Zeichen geben Hinweise auf eine Infektion, sind jedoch nicht beweisend. Bei einer Osteomyelitis muss häufig das chirurgische Vorgehen mit einer antibiotischen Therapie kombiniert werden. Die Dauer der Antibiotikatherapie bei Osteomyelitis ist länger als bei den meisten anderen Infektionen und sollte je nach Situation 3-12 Monate lang durchgeführt werden. Dies birgt die Risiken Antibiotika-assoziierter Komplikationen, z.B. Clostridien-Infektionen. Auch die Compliance kann ein Problem werden. Eine Alternative ist die Resektion des infizierten Knochenanteils. Betrifft die Infektion bei einem chronischen Ulkus die Köpfchen der Metatarsalia, kann sie durch Resektion beseitigt werden. Ein Nachteil dieses infektiologisch sinnvollen Vorgehens kann jedoch sein, dass durch die operativ veränderte Statik unterhalb der verbliebenen Metatarsal-Köpfchen plantare Transfer-Ulzera entstehen (26). Ein großes Problem – therapeutisch wie auch logistisch – sind multiresistente Keime (27). Eine Kolonisation kann praktisch nur durch Abheilung des Ulkus beseitigt werden. Bei komplizierten Infektionen durch multiresistente Staphylokokken (MRSA) sollte neben dem chirurgischen Vorgehen eine Therapie mit Vancomycin i.v. erfolgen. Bei Vancomycin-Resistenz können Linezolid (Zyvoxid^®) oder Daptomycin (Cubicin^®) erwogen werden.

Druckentlastung des Fußes und Revaskularisationsmaßnahmen sind die beiden anderen Säulen der Therapie. Die Druckentlastung des Ulkus kann durch spezielle Entlastungsschuhe, durch Gips- bzw. Cast-Versorgung bis hin zur Immobilisation mit Rollstuhl oder Bettruhe erzielt werden. Welche Maßnahme verordnet wird, hängt vom Befund und entscheidend von der Mitarbeit des Patienten ab. Es muss diesen Patienten immer wieder vermittelt werden, dass bereits einzelne Schritte mit Belastung des Fußes die Abheilung des Ulkus gefährden.

Bei jedem DFS – besonders vor einer geplanten Amputation – muss die Durchblutung geklärt werden. Bei Hinweisen auf eine relevante pAVK (pathologische Verschlussdrücke) ist eine weiterführende bildgebende Diagnostik erforderlich. Die intraarterielle digitale Subtraktionsangiographie (DSA) ist der Goldstandard, besonders zur Darstellung der Fußgefäße. Sie hat den Vorteil, dass dabei auch interveniert werden kann. Eine erfolgreiche Revaskularisation kann die Abheilung von Ulzera ermöglichen sowie Major-Amputationen und Letalität reduzieren (28). Daher sollte eine Revaskularisation auch frühzeitig erfolgen. Ob endoluminale (radiologisch-interventionelle) oder chirurgische Techniken angewandt werden, sollte je nach Möglichkeiten vor Ort und im Team besprochen werden.

Literatur

1. http://www.diabetesatlas.org/map 
2. Patterson,C.C., et al. (EURODIAB): Lancet 2009, 373, 2027 19481249. 
3. Sämann, A. et al.: Diabet. Med. 2008, 25, 557 18346154. 
4. Cheer, K., etal.: BMJ 2009, 339, b4905 19955124. 
5. Icks, A., et al.: Exp. Clin.Endocrinol. Diabetes 2009, 117, 500 19629934. 
6. Boulton, A.J.: Diabet. Med.1996, 13 Suppl.1, S12 8741822. 
7. McNeely, M.J.: Diabetes Care1995, 18, 216 7729300. 
8. Wagner, F.W.: Foot Ankle 1981,2, 64 7319435.
9. Oyibo, S.O., et al.: DiabetesCare 2001, 24, 84 11194247. 
10. Kästenbauer, T., et al.: Diabet. Med. 2004, 21, 563 15154940. 
11. Lobmann, R.:Internist 2011, 52, 428 21461845. 
12. AmericanDiabetes Association: Diabetes Care, 1999, 22, 1354 10480782. 
13. Saap, L.J., und Falanga, V.: Wound RepairRegen. 2002, 10, 354 12453138. 
14. Armstrong, D.G., et al.: J. Am. Podiatr.Med. Assoc. 2005, 95, 254 15901812. 
15. Hinchliffe, R.J. et al.: Diabetes Metab. Res. Rev, 2008, 24 Suppl.1, S118 18442188. 
16. Mason, J., et al.: Diabet. Med. 1999,16, 889 10588519. 
17. http://www.diabetes.versorgungsleitlinien.de/
18. AMB 2008, 42,38. 
19. Armstrong,D.G., et al.: Lancet 2005, 366, 1704 16291063. 
20. Chantelau, E., et al.: Diabet. Med. 1996,13, 156 8641121. 
21. NationalInstitute for health and Clinical Excellence. Type 2 diabetes: prevention andmanagement of foot problems. 2004. 
22. Liu, C., et al.: Clin. Infect. Dis. 2011,52, e18 21208910. 
23. Citron, D.M.,et al.: J. Clin. Microbiol. 2007, 45, 2819 17609322. 
24. Cunha, B.A.: J. Foot Ankle Surg. 2000, 39,253 10949806. 
25. Ertugrul, M., et al.: Diabet. Med. 2006, 23,649 16759307. 
26. Valabhji, J., et al.: Diabet. Med. 2009, 26,1127 19929991. 
27. Yates, C., et al.: Diabetes Care 2009, 32,1907 19587371. 
28. Faglia, E., et al.: Diabetes Care 2009, 32,822 19223609. 
29. Armstrong,D.G., et al.: Diabetes Care 1998, 21, 855. 

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Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl

Fazit: Unter analgetischer Therapie mit Fentanyl, Tramadol, Methadon oder Pethidin ist an die Möglichkeit eines Serotonin-Syndroms zu denken, speziell bei hoher Dosierung oder Kombination mit anderen … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Besonders interessant und aufschlußreich ist die Analyse der Verordnungspraxis 2001 von Präparaten, die erst im Jahre 2000 auf den Markt gekommen sind. Man sollte erwarten, daß sich überwiegend die Arzneimittel durchsetzen, die einen echten therapeutischen Fortschritt darstellen. Wenn dies nicht so ist, müssen wir uns fragen: „Was führt dazu, daß nicht die effektivste Arzneimitteltherapie gewählt wird?“ und: „Warum wird zu wenig Wert gelegt auf den Quotienten Kosten pro Wirkung?“

In Tab. 1 sind die Arzneimittel aufgelistet, die im Jahre 2000 neu zugelassen und im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet worden sind. In der letzten Spalte findet sich eine Bewertung in vier verschiedene Kategorien, die der Arzneiverordnungs-Report seit Jahren praktiziert:

A = Innovative Struktur bzw. neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz,

B = Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften bereits bekannter Wirkprinzipien,

C = Analogpräparate mit marginalen oder keinen Unterschieden zu bereits eingeführten Präparaten,

D = Nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert.

Diese Klassifizierung hat Tradition und hat sich bewährt. Ein anderer anschaulicher Versuch, bloße ”Neuerung” von ”therapeutischem Fortschritt” begrifflich abzugrenzen, stammt von der International Society of Drug Bulletins (ISDB), die im November 2001 eine „Erklärung über den therapeutischen Fortschritt beim Gebrauch von Medikamenten“ verabschiedet hat (2). Danach müssen vom therapeutischen Fortschritt abgegrenzt werden: Umsatzorientierte Neuerungen (me too!) und Neuerungen im Herstellungsprozeß (z.B. Gentechnologie). Der therapeutische Fortschritt ist demgegenüber (frei übersetzt) die Zunahme des Quotienten aus Wirkung und Anwendungs-Komfort (z.B. niedermolekulare Heparine) dividiert durch Nebenwirkungshäufigkeit und Preis.

Betrachtet man unter diesen Gesichtspunkten die in Tab. 1 aufgeführten Arzneimittel, stellt man fest, daß sich vor allem Analogpräparate, also am Umsatz orientierte Neuerungen, durchgesetzt haben (z.B. der Protonenpumpenhemmer Esomeprazol = Nexium). Einen tabellarischen Vergleich der Protonenpumpenhemmer haben wir im Mai 2001 gebracht (3) und dargestellt, daß ihre Wirkung in vergleichbaren Dosierungen identisch ist und somit der Preis über die Verordnung entscheiden kann. Omeprazol als Generikum ist das preisgünstigste Medikament, aber die umsatzorientierte Neuerung hat sich durchgesetzt.

Celecoxib (Celebrex) wurde 692300 mal verordnet und Rofecoxib (Vioxx) 1627300 mal! Das ist ein kometengleicher Aufstieg dieser Substanzen in der Beliebtheitsskala von Medikamenten, die zur Behandlung von Gelenkschmerzen eingesetzt werden. Dabei ist das Nebenwirkungsspektrum beider Präparate nicht ganz klar. Im Beobachtungszeitraum der Zulassungsstudien – er betrug nur sechs Monate – war die Zahl gastrointestinaler Blutungen zwar geringer als bei den zum Vergleich herangezogenen NSAID, im weiteren Verlauf der Nachbeobachtung, über den in den Studien nicht mehr berichtet wurde, verwischte sich allerdings diese Differenz (4). Bei den Patienten, die weiter Azetylsalizylsäure (ASS) zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse einnehmen mußten, war die Blutungshäufigkeit kaum geringer. Bei den Patienten, die keine ASS einnahmen, gab es aber mehr Schlaganfälle und Herzinfarkte. Darüber hinaus muß unter der Behandlung die Neigung zu Hypertonie und Herzinsuffizienz bedacht werden (5, 6). Warum werden trotzdem die Coxibe weltweit mit einem Milliarden-Umsatz verordnet?

Auch Insulin glargin (Lantus; 7) und die Glitazone (Rosiglitazon = Avandia; Pioglitazon = Actos; 8) wurden im Jahre 2000 neu zugelassen und von Anfang an sehr häufig verordnet, obwohl sie teurer sind als die zugelassenen Vergleichspräparate und ein bedenkliches Spektrum unerwünschter Wirkungen (UAW) haben. Beim Insulin glargin sind es Netzhautblutungen, die vermehrt beobachtet wurden (9). Bei Retinopathie sollte es daher nur bei zwingender Indikation verwandt werden. Besonders verwundert aber die Verordnungshäufigkeit der Glitazone. Sie senken zwar den Blutzucker (Surrogat-Parameter), aber wie sind sie klinisch zu bewerten, wenn nicht bekannt ist, ob auch die Komplikationen des Diabetes seltener auftreten und die UAW (Herzinsuffizienz, Ödeme) so schwerwiegend sind, daß sich manche Fachleute fragen, wie die Substanzen überhaupt zugelassen werden konnten. Auch wir hatten nach einer eingehenden Sichtung der Literatur von einer Verordnung außerhalb kontrollierter Studien dringend abgeraten, nicht nur aus Preisgründen (8, 10).

Von den 18 neuen Wirkstoffen des Jahres 2000, die im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet wurden, sind – wie die genannten Beispiele – elf in die Bewertungs-Gruppe C eingestuft worden, d.h. umsatzorientierte Neuerungen, kein therapeutischer Fortschritt. Würde hier kritischer verordnet, ergäbe sich nach den Berechnungen des Arzneiverordnungs-Reports ein Einsparpotential von 1,48 Milliarden EUR!

Demgegenüber gibt es dreimal eine klare A-Beurteilung (neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz), nämlich für Etanercept (Enbrel), Levetiracetam (Keppra) und Trastuzumab (Herceptin). Etanercept ist ein Antagonist des Tumornekrosefaktors, der wie Infliximab in der Rheumatherapie eingesetzt werden kann. Levetiracetam ist ein Antiepileptikum mit neuem Wirkprinzip und Trastuzumab ein monoklonaler Antikörper zur Immuntherapie des metastasierten Mammakarzinoms. Es gibt also auch bemerkenswerten Fortschritt auf dem Arzneimittelmarkt, der sich durchsetzt. Aber die dafür geforderten Preise sind fast unerschwinglich. Sehr strenge Indikationsstellungen sind erforderlich und harte Diskussionen über die Preisgestaltung (14).

Auch der „Arzneimittelskandal“ um Cerivastatin (Lipobay/Zenas) schlägt sich im Report nieder. Cerivastatin war erst 1997 zugelassen worden. Myopathien und Rhabdomyolysen waren als Risiko der Therapie mit Statinen wohl bekannt. Cerivastatin schien sich von den Mitbewerbern aber durch günstige pharmakokinetische Daten auszuzeichnen. 2001 gab es bis zum August 107 Millionen verordnete Tagesdosen in Deutschland mit einem Umsatz von etwa 110 Millionen EUR. Dann wurde es wegen erhöhter Inzidenz von Myopathien in den USA weltweit vom Hersteller vom Markt genommen (11). Die Nachanalyse ergab ein erhöhtes Risiko bei hoher Dosierung (0,8 mg) und auch in Kombination mit Gemfibrozil sowie Clopidogrel. Der ”Skandal“ ist die logische Folge unseres Zulassungs-Systems, das Arzneimittel zu rasch auf den Markt läßt. Andererseits aber ist er ein ”Erfolg” des Spontanerfassungssystems von UAW, das zwar unzuverlässig ist, aber eine zentrale und – wie man sieht – wirksame Rolle spielen kann.

Bupropion (Zyban) ist im Jahr 2000 zur Raucherentwöhnung eingeführt worden und hat sich nicht durchgesetzt. Hier hatte es nicht nur Warnungen von Fachleuten gegeben (z.B. 12, 13), sondern auch eine laute Kampagne in den Medien mit Hinweisen auf die bedrohlichen UAW im Vergleich zur Nikotinersatz-Therapie. Mit wohlgesonnenen starken Partnern kann also Kritik auch etwas bewirken.

Im Jahre 2001 sind 33 Arzneistoffe in Deutschland neu in die Therapie eingeführt worden (s. Tab. 2). Fünfzehnmal wurde die Bewertung „A“ vergeben, nur neunmal die Bewertung „C“. Im Vergleich zum Vorjahr ist dieses Votum positiver. Wir werden sehen, ob dies auch zu rationaler und wirtschaftlicher Verordnung führt oder ob wieder die „Me-too“-Präparate, die Nachahmer-Päparate, einen hohen Anteil der Arzneimittel-Kosten verschlingen. Erste Anzeichen sprechen dafür. Von den sechs am häufigsten verordneten Arzneimitteln, die im Jahre 2001 zugelassen worden sind, hatten vier die Bewertung „C“.

Wie kommt es, daß die Mehrzahl der Ärzte und Apotheker offenbar evidenzbasierte Richtlinien und therapeutischen Fortschritt nicht zur Grundlage ihrer Entscheidungen macht? Weil sie dazu verführt werden, Neuerung für Fortschritt zu halten. So jedenfalls argumentiert die ISDB in ihrer „Deklaration zu Fortschritten in der medikamentösen Therapie“. Der Arzneiverordnungs-Report läßt erkennen, daß es viele Möglichkeiten zu einer effektiveren Therapie gibt.

Bei der Konzeption der Zulassungsstudien – meist von den Herstellern bezahlt – werden häufig die CONSORT-Qualitäts-Kriterien (15) nicht beachtet und dadurch Wirksamkeit und Bedeutung eines neuen Arzneimittels überzeichnet. So sind z.B. Art und Zahl der Test-Personen oft unzureichend; darüber hinaus wird häufig gegen Plazebo oder auf Äquipotenz und nicht auf Überlegenheit gegenüber einem bereits erprobten Therapieprinzip getestet; nicht selten werden im Sinne gewünschter Ergebnisse „geeignete“ Vergleichs-Dosierungen und Endpunkte gewählt u.s.w. Nicht alle Studienergebnisse werden veröffentlicht, sondern überwiegend die positiven.

Die europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) ist nicht der Generaldirektion Gesundheit und Verbraucherschutz zugeordnet, sondern der Generaldirektion Wirtschaft. Das läßt erkennen, woher dort der Wind bläst. Das Profil der UAW von Arzneimitteln kann nach der immer kürzeren Erprobungsphase vor der Zulassung schlichtweg nicht bekannt sein. Es gibt auch keine Verpflichtung, neue Medikamente als solche zu kennzeichnen, damit auch die Patienten Bescheid wissen und sich an der Meldung von Nebenwirkungen beteiligen können. Ebenso gibt es für Behörden und Industrie keine Auflagen, nach der Zulassung die Häufigkeit von UAW systematisch zu erfassen und zu veröffentlichen. So wird es immer wieder zu überraschenden Rücknahmen der Zulassung kommen müssen.

Die Marketingstrategen der pharmazeutischen Industrie lassen keine Methode aus, die ihnen geeignet scheint, Ärzte und Patienten zu höheren Umsätzen ihrer Arzneimittel zu veranlassen. Die Organisatoren von Zulassungsstudien, oft Leiter universitärer Einrichtungen, werden – im kommerziellen Sinne erfolgreich – als Meinungsbildner eingesetzt. Hochglanzbroschüren werden unaufgefordert verteilt und verordnenden Ärzten Vorteile vermittelt. Auch die Medien sehen ihre Vorteile bei diesen Vorgängen, und im Bemühen, ihre Einnahmen durch Werbeanzeigen der Pharmaindustrie zu mehren, bleibt oft nicht ohne Einfluß auf die Meinung in den Redaktionen.

DER ARZNEIMITTELBRIEF will als unabhängiges Informationsblatt seine Leser auch im Neuen Jahr dabei unterstützen, effektive und dem echten therapeutischen Fortschritt verpflichtete Pharmakotherapie zu betreiben, indem er

· kritisch über neue Entwicklungen informiert,

· die Methoden aufzeigt, mit denen bewußt die Grenzen zwischen Information und Werbung verwischt werden,

· gegen die Verführungskünste der Umsatzstrategen immunisiert,

· die Aufmerksamkeit schärft, UAW alter und neuer Arzneimittel zu erkennen und zu melden,

· die Motivation stärkt, in der Gesundheitspolitik die Interessen des Kommerz in Grenzen zu halten.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2002. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
2. www.isdbweb.org/
3. AMB 2001, 35, 39b.
4. Gottlieb, S.: Brit. Med. J. 2001, 323, 301; s.a. AMB 2002, 36, 41.
5. AMB 2001, 35, 38a.
6. Prescrire International 2001, 10, 83.
7. AMB 2002, 36, 9.
8. AMB 2002, 36, 17.
9. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Dtsch. Ärztebl. 2002, 99, C680.
10. AMB 2002, 36, 73.
11. AMB 2001, 35, 70.
12. AMB 2000, 34, 25.
13. AMB 2001, 35, 43.
14. AMB 2002, 36, 33 und 65.
15. AMB 2001, 35, 46.

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