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Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) werden im großen Ausmaß zur Behandlung der arteriellen Hypertonie eingesetzt. In einer systematischen Literaturrecherche identifizierten kürzlich die Autoren einer Metaanalyse alle randomisierten kontrollierten Studien, in denen der Effekt von RAAS-Inhibitoren auf Morbidität und Letalität von Hypertonikern im Vergleich zu Plazebo, einer nicht RAAS-inhibierenden Kontrollmedikation oder „Usual Care” untersucht wurde (1). 20 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 158.998 Patienten wurden in die Metaanalyse eingeschlossen. 71.401 Patienten erhielten einen RAAS-Inhibitor und wurden über 299.982 Patientenjahre nachverfolgt. In sieben Studien wurden ACE-Hemmer (ACEH) und in 13 Studien Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) eingesetzt. 87.597 Patienten wurden in den Kontroll-Gruppen mit anderer antihypertensiver oder keiner Behandlung über 377.023 Patientenjahre lang beobachtet.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,3 Jahren fand sich eine signifikante Reduktion der Gesamtletalität unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren im Vergleich zu den Kontroll-Gruppen: 20,9 vs. 23,3 Todesfälle/1000 Patientenjahre (Hazard Ratio = HR: 0,95; 95%-Konfidentintervall = CI: 0,91-1,00; p = 0,032). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 0,24%/Jahr (Number needed to treat = NNT: 417/Jahr). Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Letalität ergab sich kein wesentlich anderes Bild: 8,7 vs. 10,1 Todesfälle/1000 Patientenjahre. Die absolute Risikoreduktion lag sogar nur bei 0,14%, und die NNT somit bei 714 für einen Behandlungszeitraum von einem Jahr.

Nach bisherigen Einschätzungen wirken diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr ernüchternd, liegt die relative Risikoreduktion doch deutlich unter 20-25%, mit denen üblicherweise gerechnet wird. Hochgerechnet auf zehn Jahre beträgt die NNT für die Verhinderung eines Todesfalls etwa 40, was zumindest in der Primärprävention einem üblichen Behandlungserfolg entspricht. Sieht man sich die Zahlen genauer an, überrascht folgendes Ergebnis: die gesamte Reduktion der Gesamtletalität geht in dieser Studie auf die Behandlungseffekte in den ACEH-Studien zurück. Die absolute Risikoreduktion lag in den ACEH-Studien bei 3,8 Todesfällen/1000 Patientenjahre, entsprechend einer NNT von 263/Jahr oder 26 in zehn Jahren. Das gleiche Ergebnis fand sich auch für die kardiovaskuläre Letalität: ACEH waren mit einer Reduktion der Letalität assoziiert; für die AT-II-RB ließ sich in dieser Metaanalyse kein Effekt nachweisen.

Bereits in einer vorangegangenen Metaanalyse (2) war der Verdacht aufgekommen, dass AT-II-RB Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität bei hypertensiven Patienten nicht senken. Leider wird in der aktuellen Arbeit nicht berichtet, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien gleich stark war wie in den AT-II-RB-Studien. Es wird lediglich in einer Regressionsanalyse gezeigt, dass Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität signifikant von der Höhe des systolischen Ausgangsblutdrucks und vom Ausmaß der Blutdrucksenkung abhängen. Wir wissen also nicht, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien möglicherweise stärker war und ob ACEH vergleichsweise höher dosiert wurden als AT-II-RB.

Das Ergebnis dieser Metaanalyse wird von den Autoren auch dahingehend kommentiert, dass die primäre Frage nicht der Vergleich zwischen ACEH und AT-II-RB war, sondern die Effektivität der RAAS-Inhibitoren insgesamt. Der Vergleich entspricht also einem post hoc definierten sekundären Endpunkt und ist streng genommen unzulässig. Es könnten auch systematische und zufällige Unterschiede in das Ergebnis eingegangen sein, die nichts mit der Antihypertensivaklasse zu tun haben. So fand sich auch in den einzigen beiden Head-to-head-Studien zwischen ACEH und AT-II-RB kein signifikanter Unterschied in Gesamtletalität, kardiovaskulärer Letalität und Ereignisrate (3, 4).

Dennoch gibt das Ergebnis zu denken. AT-II-RB sind in den letzten Jahren trotz anders lautender Leitlinien häufig als First-line-Therapie eingesetzt worden mit dem Argument, sie seien besser verträglich. Hinsichtlich der Senkung der Gesamtletalität und der kardiovaskulären Letalität wird diese Praktik durch die aktuelle Metaanalyse nicht gestützt. Die Aussagekraft reicht insgesamt jedoch nicht aus, die Leitlinien zu ändern. Hierzu wären Studien mit ausreichender statistischer „Power” erforderlich, die ACEH und AT-II-RB direkt vergleichen. In Anbetracht der geringen Unterschiede wird es diese Studien voraussichtlich nicht geben, da weit über 20.000 Patienten erforderlich wären.

Fazit: Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie sowohl Gesamtletalität als auch kardiovaskuläre Letalität senken. ACE-Hemmer sollten bevorzugt eingesetzt werden und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (Sartane) nur bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit. Entscheidend ist die Senkung des erhöhten Blutdrucks, nicht die Substanzklasse, mit der sie erreicht wird.

Literatur

1. van Vark, L.C., etal.: Eur.Heart J. 2012 doi:10.1093/eurheart/ehs075.
2. Bangalore, S., et al.: BMJ 2011, 342, d2234.
3. Yusuf, S., et al. (ONTARGET = ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1547. Vgl. AMB 2008, 42,62.
4. Barnett, A.H., et al. (DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL): N. Engl. J. Med. 2004, 351,1952. Erratum: N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1731. Vgl. AMB 2004, 38,91.

Schlagworte zum Artikel:

ACE-Hemmer, ACE-Hemmer, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-II-Blocker, Angiotensin-II-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Angiotensin-II-Rezeptor-Inhibitoren, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, AT-II-Antagonisten, AT-II-Blocker, AT-II-Inhibitoren, AT-II-Rezeptor-Antagonisten AT-II-Rezeptor-Blocker, AT-II-Rezeptor-Inhibitoren, Candesartan, Captopril, Enalapril Fosinopril, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Hypertonie, Irbesartan, Koronare Herzkrankheit, Lisinopril, Losartan, Myokardinfarkt, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Sartane, Schlaganfall, Telmisartan, Trandolapril, Valsartan,

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Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) werden im großen Ausmaß zur Behandlung der arteriellen Hypertonie eingesetzt. In einer systematischen Literaturrecherche identifizierten kürzlich die Autoren einer Metaanalyse alle randomisierten kontrollierten Studien, in denen der Effekt von RAAS-Inhibitoren auf Morbidität und Letalität von Hypertonikern im Vergleich zu Plazebo, einer nicht RAAS-inhibierenden Kontrollmedikation oder „Usual Care” untersucht wurde (1). 20 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 158.998 Patienten wurden in die Metaanalyse eingeschlossen. 71.401 Patienten erhielten einen RAAS-Inhibitor und wurden über 299.982 Patientenjahre nachverfolgt. In sieben Studien wurden ACE-Hemmer (ACEH) und in 13 Studien Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) eingesetzt. 87.597 Patienten wurden in den Kontroll-Gruppen mit anderer antihypertensiver oder keiner Behandlung über 377.023 Patientenjahre lang beobachtet.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,3 Jahren fand sich eine signifikante Reduktion der Gesamtletalität unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren im Vergleich zu den Kontroll-Gruppen: 20,9 vs. 23,3 Todesfälle/1000 Patientenjahre (Hazard Ratio = HR: 0,95; 95%-Konfidentintervall = CI: 0,91-1,00; p = 0,032). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 0,24%/Jahr (Number needed to treat = NNT: 417/Jahr). Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Letalität ergab sich kein wesentlich anderes Bild: 8,7 vs. 10,1 Todesfälle/1000 Patientenjahre. Die absolute Risikoreduktion lag sogar nur bei 0,14%, und die NNT somit bei 714 für einen Behandlungszeitraum von einem Jahr.

Nach bisherigen Einschätzungen wirken diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr ernüchternd, liegt die relative Risikoreduktion doch deutlich unter 20-25%, mit denen üblicherweise gerechnet wird. Hochgerechnet auf zehn Jahre beträgt die NNT für die Verhinderung eines Todesfalls etwa 40, was zumindest in der Primärprävention einem üblichen Behandlungserfolg entspricht. Sieht man sich die Zahlen genauer an, überrascht folgendes Ergebnis: die gesamte Reduktion der Gesamtletalität geht in dieser Studie auf die Behandlungseffekte in den ACEH-Studien zurück. Die absolute Risikoreduktion lag in den ACEH-Studien bei 3,8 Todesfällen/1000 Patientenjahre, entsprechend einer NNT von 263/Jahr oder 26 in zehn Jahren. Das gleiche Ergebnis fand sich auch für die kardiovaskuläre Letalität: ACEH waren mit einer Reduktion der Letalität assoziiert; für die AT-II-RB ließ sich in dieser Metaanalyse kein Effekt nachweisen.

Bereits in einer vorangegangenen Metaanalyse (2) war der Verdacht aufgekommen, dass AT-II-RB Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität bei hypertensiven Patienten nicht senken. Leider wird in der aktuellen Arbeit nicht berichtet, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien gleich stark war wie in den AT-II-RB-Studien. Es wird lediglich in einer Regressionsanalyse gezeigt, dass Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität signifikant von der Höhe des systolischen Ausgangsblutdrucks und vom Ausmaß der Blutdrucksenkung abhängen. Wir wissen also nicht, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien möglicherweise stärker war und ob ACEH vergleichsweise höher dosiert wurden als AT-II-RB.

Das Ergebnis dieser Metaanalyse wird von den Autoren auch dahingehend kommentiert, dass die primäre Frage nicht der Vergleich zwischen ACEH und AT-II-RB war, sondern die Effektivität der RAAS-Inhibitoren insgesamt. Der Vergleich entspricht also einem post hoc definierten sekundären Endpunkt und ist streng genommen unzulässig. Es könnten auch systematische und zufällige Unterschiede in das Ergebnis eingegangen sein, die nichts mit der Antihypertensivaklasse zu tun haben. So fand sich auch in den einzigen beiden Head-to-head-Studien zwischen ACEH und AT-II-RB kein signifikanter Unterschied in Gesamtletalität, kardiovaskulärer Letalität und Ereignisrate (3, 4).

Dennoch gibt das Ergebnis zu denken. AT-II-RB sind in den letzten Jahren trotz anders lautender Leitlinien häufig als First-line-Therapie eingesetzt worden mit dem Argument, sie seien besser verträglich. Hinsichtlich der Senkung der Gesamtletalität und der kardiovaskulären Letalität wird diese Praktik durch die aktuelle Metaanalyse nicht gestützt. Die Aussagekraft reicht insgesamt jedoch nicht aus, die Leitlinien zu ändern. Hierzu wären Studien mit ausreichender statistischer „Power” erforderlich, die ACEH und AT-II-RB direkt vergleichen. In Anbetracht der geringen Unterschiede wird es diese Studien voraussichtlich nicht geben, da weit über 20.000 Patienten erforderlich wären.

Fazit: Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie sowohl Gesamtletalität als auch kardiovaskuläre Letalität senken. ACE-Hemmer sollten bevorzugt eingesetzt werden und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (Sartane) nur bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit. Entscheidend ist die Senkung des erhöhten Blutdrucks, nicht die Substanzklasse, mit der sie erreicht wird.

Literatur

1. van Vark, L.C., etal.: Eur.Heart J. 2012 doi:10.1093/eurheart/ehs075.
2. Bangalore, S., et al.: BMJ 2011, 342, d2234.
3. Yusuf, S., et al. (ONTARGET = ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1547. Vgl. AMB 2008, 42,62.
4. Barnett, A.H., et al. (DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL): N. Engl. J. Med. 2004, 351,1952. Erratum: N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1731. Vgl. AMB 2004, 38,91.

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ACE-Hemmer, ACE-Hemmer, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, AT-II-Blocker, Candesartan, Captopril, Enalapril Fosinopril, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Hypertonie, Irbesartan, Koronare Herzkrankheit, Lisinopril, Losartan, Myokardinfarkt, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Sartane, Schlaganfall, Telmisartan, Trandolapril, Valsartan,

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In die Studie wurden 33357 Hypertoniker eingeschlossen, die älter als 54 Jahre waren und mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor hatten (anamnestisch Myokardinfarkt oder Schlaganfall, linksventrikuläre Hypertrophie im EKG oder echokardiographisch, Diabetes mellitus Typ 2, Zigarettenrauchen, HDL-Cholesterin unter 35 mg/dl oder dokumentierte atherosklerotische Erkrankung).

Nach Randomisierung wurden 15255 Patienten mit Chlortalidon (Hygroton; 12,5-25 mg/d), 9048 Patienten mit Amlodipin (Norvasc; 2,5-10 mg/d) und 9054 Patienten mit Lisinopril (Acerbon u.a.; 10-40 mg/d) behandelt. Konnte der Blutdruck damit nicht normalisiert werden, durfte Reserpin, Atenolol, Clonidin oder Hydralazin hinzugegeben werden. Ausgeschlossen waren Patienten, die wegen Symptomen einer Herzinsuffizienz stationär behandelt wurden oder solche mit einer Auswurffraktion unter 35%.

Primäre Endpunkte waren tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt, sekundäre waren Gesamtletalität, Schlaganfall, alle kardiovaskulären Ereignisse kombiniert, stationäre Behandlung wegen Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder peripherer arterieller Verschlußkrankheit (PAVK). Die Basischarakteristika in den drei Gruppen waren praktisch gleich. 30% der Patienten waren Schwarze.

Der systolische Druck zu Beginn war 146 mmHg, die mittlere Beobachtungsdauer 4,9 Jahre. Die Blutdruckwerte sanken auf 134 mmHg in der Chlortalidon-Gruppe, auf 135 mmHg in der Amlodipin-Gruppe und auf 136 mmHg in der Lisinopril-Gruppe (vgl. Tab. 1). Den Zielblutdruck von < 140/90 mmHg erreichten 68%, 66% bzw. 61% der Patienten. Beim primären Endpunkt, tödlicher und nicht-tödlicher Herzinfarkt, ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Signifikante Unterschiede ergaben sich jedoch bei den sekundären Endpunkten. So traten Schlaganfälle, Herzinsuffizienz und Angina pectoris in der Lisinopril-Gruppe signifikant häufiger auf, und in der Amlodipin-Gruppe gab es deutlich mehr Herzinsuffizienz als unter Chlortalidon (Tab. 1).

Damit haben sich die Annahmen bei Planung der Studie nicht erfüllt. Man war von einer geringeren Häufigkeit der Koronaren Herzkrankheit ausgegangen und von einer deutlicheren Abnahme unter der Therapie, speziell unter den „modernen“ Antihypertensiva.

Chlortalidon hatte stärkere Stoffwechselwirkungen. Man fand häufiger Hypokaliämie, Anstieg der Blutzucker- und geringeren Abfall der Cholesterinwerte. Das wirkte sich aber auf die Endpunkte offenbar nicht aus. Hypertonie ist eben der wichtigere Risikofaktor. Antihypertensive Zusatztherapie war unter Chlortalidon häufiger nötig. Es ist erstaunlich und bedauerlich, daß die Blutdruckwerte am Ende der Beobachtungsphase in den Gruppen nicht gleich, sondern unter Lisinopril 2 mmHg höher waren als unter Chlortalidon. Damit entsteht der Verdacht, daß das schlechtere Abschneiden des ACE-Hemmers (signifikant mehr Herzinsuffizienz, Schlaganfälle und Angina pectoris) auf den etwas höheren Blutdruck in dieser Behandlungsgruppe zurückzuführen ist. Wenn man allerdings in früheren Hypertonie-Studien nachsieht, wie viele Endpunkte pro mmHg Blutdrucksenkung verhindert worden sind, stellt man fest, daß es auch bei gleich stark gesenkten Blutdruckwerten unter der Therapie nicht zu einer Überlegenheit von Lisinopril gekommen wäre.

Von interessierten Seiten werden erwartungsgemäß nun die Grenzen der ALLHAT-Studie herausgestellt. Es wird darauf hingewiesen, daß es ähnliche Untersuchungen für Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten noch gar nicht gibt und daß ACE-Hemmer bei Schwarzen (30% bei ALLHAT) schlechter wirken (6). Das sind durchsichtige Ablenkungen von der wesentlichen Botschaft dieser historischen Studie.

Fazit: Diuretika sind nach wie vor Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der arteriellen Hypertonie. Ärzte, die eine medizinisch und wirtschaftlich rationale Medizin betreiben wollen, können ihr Budget schonen und trotzdem gleichviele Komplikationen der Hypertonie verhindern, wenn sie in Zukunft häufiger zuerst Diuretika und weniger „moderne“ Antihypertensiva verordnen.

Literatur

1. Sixth Report of the Joint National Committee. NIH Publication No. 98-4080. Nov. 1997.
2. Brown, M.J., et al. (INSIGHT = INternational Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment): Lancet 2000, 356, 366; s.a. AMB 2000, 34, 84.
3. Hansson, L., et al. (NORDIL = NORdic DILtiazem): Lancet 2000, 356, 359; s.a. AMB 2000, 34, 84.
4. HOPE (= Heart Outcomes Prevention Evaluation): N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145; s.a. AMB 2000, 34, 14.
5. ALLHAT (= Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): JAMA 2002, 288, 2981.
6. Düsing, R., et al.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2003, 128, 214.

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Auch ökonomisch sind die RAAS-Hemmstoffe ein großer Erfolg. In Deutschland entfallen bei den Indikationen Hochdruck und Herzinsuffizienz mittlerweile über 50% aller Verordnungen auf Hemmstoffe des RAAS und über 80% des Arzneimittelumsatzes in diesem Marktsegment werden mit diesen Substanzen erzielt (über 3 Mrd. DM/Jahr). Auch die Dynamik des Zuwachses ist beeindruckend: in jedem der vergangenen Jahre hat die Verordnungshäufigkeit der RAAS-Hemmstoffe um 10-20% zugenommen, und ein Ende dieser Expansion ist nicht in Sicht.

ACE-Hemmer sind vermutlich die am intensivsten untersuchte Substanzgruppe in der Medizin. Es gibt eine riesige Datenfülle, die belegt, daß ACE-Hemmer den Blutdruck, die Linksherzhypertrophie, die linksventrikuläre Funktion und die Proteinurie bei Diabetes und Niereninsuffizienz positiv beeinflussen. Darüber hinaus vermindern ACE-Hemmer die Sterblichkeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz und nach Myokardinfarkt. (s.a. AMB 1994, 28, 25). Seit der ersten Zulassung von Captopril in den 80er Jahren sind 11 weitere ACE-Hemmer in Deutschland eingeführt worden. Kaum ein pharmazeutisches Unternehmen verzichtet heute auf ein Stück von diesem Kuchen.

Seit 1995 steht mit den Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (AT-II-RB) eine weitere Substanzklasse zur Verfügung, die in das RAAS eingreift. Trotz einiger theoretischer Vorteile konnte bislang keine therapeutische Überlegenheit gegenüber den ACE-Hemmern nachgewiesen werden. Auf Grund ihrer Wirkweise sind bei den AT-II-RB die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Husten und angioneurotisches Ödem seltener als bei den ACE-Hemmern. Folgerichtig werden die 2-3fach teureren AT-II-RB (s. Tab. 1) bei ACE-Hemmer-induziertem Husten als Reservemittel empfohlen. Mittlerweile sind aber AT-II-RB längst keine Reservemittel mehr, und ihre Bedeutung hat sowohl im Forschungs- als auch im Werbungsvolumen stark zugenommen. Die ständige Präsentation dieser Substanzen auf Kongressen, in Fachzeitschriften, Broschüren und bei Besuchen der Pharmareferenten hat sich in der Verordnungshäufigkeit und den aufgewendeten Arzneimittelkosten deutlich niedergeschlagen (s. Tab. 2). 1999 wurden innerhalb nur eines Jahres 122 Millionen Tagesdosen AT-II-RB mehr verordnet als im Vorjahr; das entspricht einem Plus von 55%. Die AT-II-RB gehören damit zu den kostenintensivsten neuen Arzneimitteln der vergangenen Jahre und belasten das Arzneimittelbudget in Deutschland mit mehreren hundert Millionen DM/Jahr.

Einer der Gründe für den hohen Forschungs- und Werbeaufwand bei den AT-II-RB und das sinkende Interesse der Industrie an den „guten alten“ ACE-Hemmern liegt sicherlich darin, daß der Patentschutz für einige ACE-Hemmer mittlerweile ausgelaufen ist und daher mit ihnen nicht mehr so viel Geld zu verdienen ist.

Vergleich der Pharmakodynamik zwischen ACE-Hemmern und AT-II-RB: ACE-Hemmer hemmen das Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE). Dadurch wird Angiotensin I (AT I) nicht in das wirksame Angiotensin II (AT II) umgewandelt und Bradykinin und weitere vasoaktive Substanzen nicht in inaktive Metabolite abgebaut. Der resultierende Mangel an AT II und der Überschuß an Bradykinin ist für die vasodilatierenden und natriuretischen Effekte und somit für die blutdrucksenkende Wirkung sowie für die Senkung der Vor- und Nachlast verantwortlich. Die Hemmung des ACE ist aber inkomplett, da auch andere Enzyme (z.B. Chymasen) in der Lage sind, AT I in AT II umzuwandeln.

AT-II-RB wirken peripherer im RAAS als ACE-Hemmer. Sie konkurrieren mit AT II um dessen Rezeptor, speziell um den Rezeptor AT1 (daher auch der Name AT1-Rezeptor-Antagonisten) in vielen Organen und Geweben. Es gibt noch einen AT2-Rezeptor und weitere Rezeptoren mit z.T. noch ungeklärten Funktionen. Die AT1- und AT2-Rezeptoren vermitteln, ähnlich dem Yin und Yang-Prinzip, teilweise gegensätzliche Wirkungen. Die für den Bluthochdruck und die Herzinsuffizienz wichtigsten Wirkungen werden über den AT1-Rezeptor vermittelt (s. Tab. 3).

AT-II-RB bieten gegenüber den ACE-Hemmern theoretisch einige Vorteile, die in den Werbebroschüren der Arzneimittelhersteller ausführlich hervorgehoben werden. So werden durch die Blockade des AT1-Rezeptors nicht nur dessen bei Hochdruck und Herzinsuffizienz unerwünschten Wirkungen (Yin) blockiert; AT II bindet in dieser Situation auch vermehrt an den AT2-Rezeptor und fördert damit seine günstigen Wirkungen (Yang).

Ein pharmakodynamischer Nachteil der AT-II-RB könnte darin liegen, daß – anders als bei den ACE-Hemmern – nicht vermehrt Bradykinin anfällt. Bradykinin hat aber durchaus zusätzliche erwünschte Effekte bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Es wirkt z.B. über NO vasodilatierend (besonders in der Niere) und über tPA fibrinolytisch.

Verträglichkeit von AT-II-RB und ACE-Hemmern: ACE-Hemmer besitzen zwei charakteristische UAW: Reizhusten und angioneurotisches Ödem. Beide werden auf erhöhte Konzentrationen von Bradykinin und Substanz P zurückgeführt. Die Häufigkeit von Reizhusten unter ACE-Hemmern wird bei etwa 8-9% der in Studien untersuchten Patienten angegeben. Einige Autoren gehen sogar von einer Häufigkeit bis zu 20% aus (2). Diese Diskrepanz läßt sich dadurch erklären, daß die UAW Husten – wie im übrigen die meisten UAW – mit dem Lebensalter zunimmt. So klagten in der STOP-Hypertension-2-Studie, in der ältere Hypertoniker mit drei verschiedenen Antihypertensiva vergleichend behandelt wurden, sogar 30% der Patienten über Reizhusten unter ACE-Hemmern (3; s.a. AMB 1994, 28, 81). Unter AT-II-RB ist Husten wesentlich seltener (2-3,5%); er liegt im Bereich von Plazebo (4). Dies wird darauf zurückgeführt, daß bei der Behandlung mit AT-II-RB Bradykinin nicht akkumuliert. Die noch laufende SPICE-Studie (23) soll die Verträglichkeit des AT-II-RB Candesartancilexetil bei Patienten klären, die auf einen ACE-Hemmer mit Husten reagieren.

Eine andere gefürchtete UAW von ACE-Hemmern, die vorwiegend bei Frauen auftritt, ist das angioneurotische Ödem mit einer Häufigkeit von 0,1-0,2% (2; s.a. AMB 1992, 26, 95; 1993, 27, 77; 1994, 28, 25; 1996, 30, 37). Da auch bei der Entstehung dieser mitunter lebensbedrohlichen Komplikation Bradykinin eine wichtige Rolle spielt, galten die AT-II-RB in den ersten Jahren als unverdächtig. Mittlerweile ist jedoch bekannt, daß auch unter diesen vermehrt angioneurotische Ödeme beobachtet werden (vgl. AMB 1998, 32, 96a; 1999, 33, 24a). Nach Herstellerangaben liegt die Inzidenz bei etwa 0,025%. Es wird daher empfohlen, AT-II-RB nicht bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese zu verordnen. Außer diesen beiden UAW sind ACE-Hemmer nicht wesentlich schlechter verträglich als AT-II-RB (s. Tab. 4).

Wirksamkeit von AT-II-RB bei den wichtigsten Indikationen: Arterielle Hypertonie: Im Experiment mit theoretisch äquipotenten Dosierungen ist die Blutdrucksenkung durch AT-II-RB etwas geringer als mit ACE-Hemmern (5). Dies wird darauf zurückgeführt, daß unter ACE-Hemmer-Therapie mehr vasodilatierendes Bradykinin anfällt. In einer Metaanalyse von 17 vergleichenden Studien zwischen ACE-Hemmern und AT1-Blockern im kanadischen Therapeutics Letter (6) kamen die Autoren zu dem Schluß, daß vermeintlich äquipotente Dosen eines ACE-Hemmers den systolischen Blutddruck im Mittel um 2 mm Hg stärker senken als ein AT1-Blocker. Andererseits wurde in der CLAIM-Studie (7) in einer 8-wöchigen prospektiven, randomisierten Untersuchung an 654 Hypertonikern gefunden, daß die einmalige Gabe von 32 mg Candesartancilexetil täglich den Blutdruck etwas stärker senkt als 100 mg Losartan einmal täglich (systolisch 13,3 mm Hg vs. 9,8 mm Hg und diastolisch 10,9 mm Hg vs. 8,7 mm Hg).

Hinsichtlich der Folgekrankheiten des Hochdrucks und anderer klinischer Endpunkte ist derzeit noch nicht bekannt, ob AT-II-RB den ACE-Hemmern gleichwertig sind. Es laufen zwar einige große prospektive Studien, in denen AT-II-RB mit anderen Antihypertensiva hinsichtlich wichtiger klinischer Endpunkte verglichen werden, z.B. LIFE: Losartan vs. Atenolol (9194 Patienten; 14), VALUE: Valsartan vs. Amlodipin (14400 Patienten; 15), SCOPE: Candesartancilexetil vs. Hydrochlorothiazid u.a. Antihypertensiva (4964 Patienten; 16). Eine große Überlebensstudie die AT-II-RB gegen ACE-Hemmer testet, liegt bisher nicht vor.

Herzinsuffizienz: ACE-Hemmer senken die Sterblichkeit bei manifester Herzinsuffizienz verschiedener Genese im ersten Jahr um ca. 1,5%, im zweiten Jahr kumulativ um gut 3% und im vierten Jahr um knapp 4%. Zudem gibt es signifikant weniger Krankenhausaufenthalte und Myokardinfarkte. AT-II-RB scheinen bei Herzinsuffizienz ähnlich wirksam zu sein wie ACE-Hemmer. Diese Einschätzung entstammt der ELITE-II-Studie, bei der über 3000 ältere Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) entweder mit dem AT-II-RB Losartan oder dem ACE-Hemmer Captopril behandelt wurden (8). Nach durchschnittlich 18 Monaten betrug die Sterberate in der AT-II-RB-Gruppe 17,7% und in der ACE-Hemmer-Gruppe 15,9% (p = 0,16; s.a. AMB 2000, 34, 51b). Die viel kleinere ELITE-I-Studie hatte noch wenige Jahre zuvor bei einem ähnlichen Studiendesign Vorteile für die AT-II-RB-Behandlung ergeben mit einer deutlich geringeren Häufigkeit des Plötzlichen Herztods. Dieser Zufallsbefund, mit dem in Anzeigen und bunten Broschüren heftig geworben wurde, ist durch die Nachfolgestudie nicht bestätigt. Die Erfahrungen aus ELITE I sollten eine Warnung vor allzu schnellen und möglicherweise falschen Schlüssen aus kleinen Studien sein (s.a. AMB 2000, 34, 51b).

In der nicht primär als Überlebensstudie angelegten RESOLVD-Pilot-Studie (9) wurden 768 Patienten mit einer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-IV prospektiv 43 Wochen lang mit drei Regimen behandelt: Candesartan, Candesartan plus Enalapril oder Enalapril allein. Es stellte sich heraus, daß Candesartan hinsichtlich der klinischen Endpunkte (Herzinsuffizienz, 6-Minuten-Gehstrecke, Verbesserung der „Lebensqualität“) ähnlich effektiv ist wie Enalapril. Die Kombinationstherapie wirkte sich günstiger auf das linksventrikuläre Remodelling aus (Ejektionsfraktion, Ventrikeldurchmesser), nicht jedoch auf die klinischen Endpunkte nach 11 Monaten. Möglicherweise wird der erhoffte klinische Nutzen einer Kombinationstherapie (s.u.) erst nach einigen Jahren meßbar.

Ergebnisse der ganz ähnlich konzipierten Val-HeFT-Studie (13) wurden auf dem amerikanischen Herz-Kongreß im November 2000 vorgetragen; sie sind bislang aber noch nicht nachzulesen. In dieser Studie wurde herzinsuffizienten Patienten, die mit einer Standard-Therapie ausbehandelt waren (93% ACE-Hemmer, 85% Diuretika, 35% Betablocker, 65% Digitalis), plazebokontrolliert zusätzlich ein AT-II-RB verordnet. Durch dieses zusätzliche Medikament wurden Krankenhausaufnahmen seltener, und es besserte sich die Ejektionsfraktion; die Sterblichkeit nahm aber nicht ab.

Niereninsuffizienz: AT II hat viele Wirkungen an den Nieren. Ein sehr bedeutsamer Effekt ist die Konstriktion der efferenten Arteriolen zur Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Eine Hemmung des RAAS mit ACE-Hemmern führt zur intraglomerulären Drucksenkung und zur Verminderung der GFR. Dies ist bei eingeschränkter Nierenfunktion auch häufig mit einer Erhöhung des Kreatininwerts im Serum verbunden. Bei vielen Nierenerkrankungen und besonders bei Diabetikern spielen eine glomeruläre Hypertension und die Porengröße eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Unterhaltung der inflammatorisch wirkenden Proteinurie. Die Proteinurie ist auch ein wichtiger prognostischer Marker für die Progredienz einer Nierenerkrankung.

ACE-Hemmer wirken auch unabhängig von ihrer systemischen Blutdrucksenkung antiproteinurisch und können stärker als andere Antihypertensiva das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz bremsen (Stichwort und Werbeslogan: Renoprotektion; 10). In tierexperimentellen und kleineren Studien konnte gezeigt werden, daß die AT-II-RB ähnlich antiproteinurisch wirken wie die ACE-Hemmer (11).

Auf dem amerikanischen Hypertensiologie-Kongreß im Mai 2001 in San Francisco wurden die Ergebnisse von drei großen wichtigen Studien zur Progredienz der Nephropathie ohne und mit bereits fortgeschrittener Niereninsuffizienz und unterschiedlich starker Albuminurie bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern unter einer Therapie mit den AT-II-RB Irbesartan bzw. Losartan in Abstracts vorgestellt. Es handelt sich um die IDNT-, die IRMA- und die RENAAL-Studie. Sie sind inzwischen im N. Engl. J. Med. auch veröffentlicht worden (17-19). Alle drei Studien haben eine günstige, d.h. renoprotektive Wirkung der AT-II-RB gefunden. Wir werden sie demnächst gesondert vorstellen und ausführlich besprechen.

Myokardinfarkt: Zwei große Studien sollen überprüfen, ob der prophylaktische Einsatz von AT-II-RB früh nach Myokardinfarkt, ähnlich wie die ACE-Hemmer, zu einer Verbesserung der Prognose führt. Die OPTIMAAL-Studie (ca. 5000 Patienten; 20) testet den AT-II-RB Losartan gegen Captopril und die VALIANT-Studie (ca. 14500 Patienten; 21) den AT-II-RB Valsartan gegen Captopril bzw. gegen die Kombination Valsartan plus Captopril. Zu dieser Fragestellung sind derzeit noch keine Ergebnisse bekannt.

Gibt es Unterschiede zwischen den einzelnen AT-II-RB? Bedingt durch ihre unterschiedliche Pharmakokinetik lassen sich theoretisch gewisse Differentialindikationen für die AT-II-RB ableiten (s. Tab. 5). So könnten bei Niereninsuffizienz Irbesartan, Telmisartan und Losartan bevorzugt werden und bei Leberinsuffizienz Candesartan, Valsartan oder Eprosartan. Im Ausmaß der Blutdrucksenkung scheint es leichte Unterschiede zu geben, wenngleich die vergleichenden Studien meist vom Hersteller der „besseren“ Substanz bezahlt wurden und die Vergleichbarkeit der angewendeten Dosierungen problematisch ist. Hinsichtlich klinischer Endpunkte wie Schlaganfall, Tod usw. gibt es bisher keine Studie, die einen Hinweis darauf gibt, daß die eine oder andere Substanz wirksamer ist (12).

Kombinationstherapie AT-II-RB plus ACE-Hemmer: Wie schon oben ausgeführt, haben die ACE-Hemmer gegenüber den AT-II-RB den theoretischen Vorteil, daß vermehrt Bradykinin anfällt. Ein Überschuß an Bradykinin hat viele Wirkungen, die sich z.B. bei dem Syndrom Herzinsuffizienz günstig auf die Symptome und den Krankheitsverlauf auswirken könnten (Vasodilatation, antitrophe Wirkung, verbesserte Nierenperfusion u.a.). Dieser Effekt fehlt bei einer alleinigen Therapie mit AT-II-RB. Daher könnte die Kombinationstherapie mit ACE-Hemmer plus AT-II-RB einen Synergismus bewirken, der sich günstig auf die Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz, Hochdruck und Niereninsuffizienz auswirkt. Es gibt tierexperimentelle und klinische Hinweise darauf, daß die Kombinationstherapie – mehr als eine Monotherapie mit der einen oder anderen Substanzgruppe – wirksamer ist und günstige Wirkungen, z.B. auf die Pumpfunktion des kontraktionsgestörten Herzens, hat. Mehrere Studien untersuchen derzeit eine solche Kombinationstherapie bei verschiedenen Indikationen (Val-HeFT, 13; VALIANT, 21; CHARM, 22; ONTARGET, 24). Die ersten Ergebnisse (9) waren allerdings nicht sehr beeindruckend. Es ist jedoch möglich, daß sich der Nutzen einer Kombinationstherapie erst nach einigen Jahren zeigt, wenn die theoretisch günstigen Wirkungen auf die negativen Umbauprozesse, z.B. am Myokard nach Infarkt, sich voll auswirken.

Literatur

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2. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.H. (Hrsg.): Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Urban & Fischer, München 1999, S. 237 u. 269.
3. Hansson, L., et al. (STOP-Hypertension = Swedish Trial in Old Patients with Hypertension): Lancet 1999, 354, 1751.
4. Schrader, J., Lüders, S., in: Angiotensin II AT1-Rezeptorantagonisten. Hrsg.: Dominiak, P., Unger, T., Steinkopff Verlag, Darmstadt 1999, S.145-151.
5. Gainer, J.V., et al. N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1285.
6. Therapeutics Letter 1999, 28.
7. Bakris, G., et al. (CLAIM study): J. Clin. Hypertens. 2001, 3, 16.
8. Pitt, B., et al. (ELITE II = Evaluation of Losartan In The Elderly study II): Lancet 2000, 355, 1582.
9. McKelvie, R.S., et al. (RESOLVD = Randomized Evaluation of Stratagies fOr Left Ventricular Dysfunction): Circulation, .
10. Maschio, G., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 939.
11. Mogensen, C.E., et al. (CALM = Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria study): Brit. Med. J. 2000, 321, 1440 und 2001, 322, 1183.
12. Burnier, M., und Brunner, H.R.: Lancet 2000, 355, 637.
13. Cohn, J.N., et al. (Val-HeFT = Valsartan Heart Failure Trial): Eur. J. Heart Fail. 2000, 2, 439.
14. Okin, P.M., et al. (LIFE = Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension): Hypertension 2000, 36, 766.
15. Mann, J., und Julius,S. (VALUE = Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation): Blood Press. 1998, 7, 176.
16. Hansson, L., et al. (SCOPE = Study on COgnition and Prognosis in the Elderly): Blood Press. 2000, 9, 146.
17. Lewis, E.J., et al. (IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 851.
18. Parving, H.-H., et al. (IRMA II = IRbesartan in patients with Type 2 diabetes and MicroAlbuminuria study group): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 870.
19. Brenner, B.M., et al. (RENAAL = Reduction of Endpoints in Non-insulin-dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan study): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 861.
20. Dickstein, K., und Kjekshus, J.: (OPTIMAAL = OPtimal Trial In Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan): Am. J. Cardiol.1999, 83, 477.
21. Pfeffer, M.A., et al. (VALIANT = VALsartan In Acute myocardial iNfarction Trial): Am. Heart. J. 2000, 140, 727.
22. Swedberg, K., et al. (CHARM = Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity): J. Card. Fail. 1999, 5, 276.
23. Bart, B.A., et al. (SPICE = Study of Patients Intolerant of Converting Enzyme inhibitors): Eur. Heart J. 1999, 20, 1182.
24. ONTARGET = ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial; 2001 begonnene Studie.

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Die „ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group“ hat sich kürzlich in einer sehr sorgfältigen Metaanalyse mit der praktisch wichtigen Frage befaßt, ob es bei der Wirkung der ACE-Hemmer auf die Albuminurie einen Schwellenwert gibt und ob andere Faktoren diese Wirkung beeinflussen (4). Es wurden bei der Suche in MEDLINE und in anderen Bibliographien 12 Studien (5-16) zu diesem Problem gefunden und Daten von insgesamt 698 Patienten ausgewertet. Die zur Auswahl stehenden Studien mußten folgende Kriterien erfüllen: mindestens 10 normotensive Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Mikroalbuminurie, Einschluß einer Plazebo- bzw. einer nicht-interventionellen Gruppe sowie eine Nachbeobachtungszeit von mindestens einem Jahr. Zur Bewertung des Behandlungseffekts nach zwei Jahren fanden sich insgesamt 10 Studien mit zusammen 646 Patienten. Die Besonderheit dieser Metaanalyse besteht darin, daß die Originalunterlagen aller Patienten über die jeweiligen Leiter der Einzelstudien angefordert wurden, damit die Einschlußkriterien jedes einzelnen Patienten überprüft und die Daten auf ein vergleichbares Format gebracht werden konnten. Dies geschah wohl in der Absicht, der gelegentlich boshaft geäußerten Meinung zu entgehen, die Analyse verhalte sich zur Metaanalyse wie die Physik zur Metaphysik. Folgende ACE-Hemmer wurden eingesetzt: Captopril (269 Patienten; 5, 6, 10), Enalapril (41 Patienten; 11, 14), Lisinopril (168 Patienten; 7-9, 13), Perindopril 34 Patienten; 12), Ramipril (186 Patienten; 15, 16).

Ergebnisse: ACE-Hemmer verlangsamen die Progression von Mikroalbuminurie zur Makroalbuminurie bei Typ-1-Diabetikern (Odds Ratio = OR = 0,38; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,25-0,57; p < 0,001). Bis auf die PRIMA-Studie (15) fand sich diese Tendenz in allen Studien. Unter ACE-Hemmer-Therapie war auch ein Rückgang von der Mikroalbuminurie zur Normoalbuminurie häufiger als unter Plazebo (OR = 3,07; CI = 2,15-4,44; p < 0,001). In den 10 Studien mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 2 Jahren war die Albumin-Ausscheidungs-Rate in den Verum-Gruppen zu diesem Zeitpunkt 50,5% geringer als in den Plazebo-Gruppen (CI = 29,2%-65,5%). Dieser errechnete antialbuminurische Effekt der ACE-Hemmer war abhängig vom Ausmaß der Mikroalbuminurie zu Beginn der Behandlung: die Albumin-Ausscheidungs-Rate war 74,1% geringer bei Patienten mit 200 µg/min. (oberer Grenzbereich der Mikroalbuminurie) bzw. 17,8% geringer bei 20 µg/min. (unterer Grenzbereich der Mikroalbuminurie; p = 0,04) im Vergleich mit Plazebo. Diese Abhängigkeit wurde in allen Patienten-Untergruppen gefunden. Da es möglich schien, daß auch Veränderungen des systemischen Blutdrucks unter den ACE-Hemmern Einfluß auf die Albumin-Ausscheidung nehmen, wurde auch diese Variable in einem speziellen Analyse-Modell separat untersucht: der antialbuminurische Effekt war auch unter Berücksichtigung der Blutdruckunterschiede deutlich, wenn auch etwas geringer ausgeprägt (45,1% geringere Albumin-Ausscheidungs-Rate im Vergleich zu Plazebo; CI = 18,6%-63,1%; p < 0,001). Lebensalter, Dauer des Diabetes, Güte der Diabeteseinstellung und Geschlecht hatten keinen Einfluß auf diese ACE-Hemmer-Wirkung. Fazit: Diese sorgfältige Metaanalyse zeigt, daß verschiedene ACE-Hemmer die Mikroalbuminurie bei normotensiven Typ-1-Diabetikern verringern und die Progression zur Makroalbuminurie verlangsamen. Dieser als günstig einzuschätzende Effekt ist um so größer je stärker die Mikroalbuminurie ist. Veränderungen im systemischen Blutdruck allein können diese Wirkung der ACE-Hemmer nicht erklären. ACE-Hemmer können beim Typ-1-Diabetes unter dem Gesichtspunkt der Nephroprotektion empfohlen werden.

Literatur

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2. Kasiske, B.L., et al.: Ann. Intern. Med. 1993, 118, 129.
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10. Mathiesen, E.R., et al.: Brit. Med. J. 1991, 303, 81.
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12. MDNSG (Melbourne Diabetic Nephropathy Study Group): Brit. Med. J. 1991, 302, 210.
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15. Bojestig, M., und Karlberg, B.E. (PRIMA = Project with Ramipril on Insulin dependent patients with MicroalbuminuriA): Diabetologia 1997, 40 Suppl. 1, A544.
16. ATLANTIS = ACE-inhibitor Trial to Lower Albuminuria in NormoTensive Insulin-dependent Subjects: Diabetes Care 2000, 23, 1823.

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Im Lancet (2000, 356, 615) berichteten J.L. Rouleau et al. über die Ergebnisse einer Multicenter-Studie mit dem Akronym IMPRESS (Inhibition of MetalloProtease by omaprilat in a Randomized Exercise and Symptom Study), in der die Wirkungen von Lisinopril (Zieldosis 20 mg/d) mit Omapatril (Zieldosis 40 mg/d) auf die Belastungstoleranz und andere Parameter bei Patienten mit Herzinsuffizienz der Klassen II bis IV (NYHA) verglichen wurden. Insgesamt wurden 573 Patienten randomisiert. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion mußte < 40% sein. Alle Patienten hatten zuvor ACE-Inhibitoren eingenommen und offenbar gut vertragen. Die Studiendauer betrug 24 Wochen. Nach 12 Wochen Behandlung wurde die Belastungstoleranz mit dem Fahrradergometer getestet. In beiden Behandlungsgruppen stieg die Belastbarkeit: um 24 Sekunden unter Omapatril bzw. 31 Sekunden unter Lisinopril. Der Unterschied war nicht signifikant. Beide Medikamente wurden angeblich gut vertragen. In der Omapatril-Gruppe gab es weniger kardiovaskuläre Komplikationen, einschließlich Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Allerdings hatten unter Omapatril deutlich mehr Patienten gastrointestinale Komplikationen (Bauchschmerzen, Diarrhö). In einem begleitenden Editorial von F.H. Messerli und J. Nussberger (Lancet 2000, 356, 608) werden die Ergebnisse diskutiert. Die Kombination von ACE- und NEP-Hemmung durch eine Substanz ist natürlich eine pharmakologische Raffinesse. Ein erheblicher potentieller Nachteil wurde bei der Entwicklung dieses Medikaments aber offenbar übersehen: Eine seltene, jedoch potentiell sehr gefährliche unerwünschte Arzneimittelwirkung ist bei ACE-Hemmern das Angioneurotische Ödem, besonders wenn es im Rachenbereich auftritt. Wiederholt sind Todesfälle berichtet worden. Vermutlich wird dieser Effekt durch Bradykinin vermittelt, dessen Abbau durch ACE-Hemmer ebenfalls vermindert wird. Wird der Abbau von Bradykinin und anderen vasodilatatorischen Substanzen zusätzlich durch Hemmung der NEP verlangsamt, ist das Risiko für ein Angioneurotisches Ödem vermutlich gesteigert. Tatsächlich geht aus anderen Studien, in denen Omapatril klinisch getestet wurde, hervor, daß das Risiko für ein Angioneurotisches Ödem eher höher ist als bei ACE-Hemmern. Daß in der vorliegenden Studie nicht über Angioneurotische Ödeme berichtet werden mußte, ist nicht verwunderlich, weil die Zahl der behandelten Patienten klein war und weil alle Patienten ACE-Hemmer zuvor gut vertragen hatten. Bei der Zulassung der Substanz hat es in den USA wegen dieser Nebenwirkung Verzögerungen gegeben. Allerdings hat die US-amerikanische FDA im Frühjahr dieses Jahres den Zulassungsantrag wieder auf den „Fast track“ geschickt, weil sie vermutete, daß es sich hier um ein besonders wichtiges neues Medikament handelt.

Die Ergebnisse dieser Studie und die in dem kritischen Kommentar zitierten weiteren Arbeiten sprechen dagegen, daß es sich bei Omapatril um eine wichtige Neuerung handelt, da der klinische Effekt dem von ACE-Hemmern nicht wesentlich überlegen ist und eine gefährliche Nebenwirkung möglicherweise häufiger auftritt als unter ACE-Hemmern.

Fazit: Omapatril hemmt das Angiotensin-Konversions-Enzym und eine neutrale Endopeptidase, die vasodilatatorische Peptide abbaut. Die Substanz ist in Europa noch nicht zugelassen. Das ist auch gut so, weil es sich hierbei offenbar nicht um einen wesentlichen therapeutischen Fortschritt handelt.

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Nun legten die STOP-Untersucher eine Nachfolgestudie vor, bei der eine sehr große Zahl älterer hypertensiver Patienten mit 3 verschiedenen antihypertensiven Regimen behandelt wurden. Es sollte die Stellenwert der konventionellen Antihypertensiva (Beta-Blocker, Diuretika) mit der von modernen Mitteln (ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten) verglichen werden.

In diese offene, aber prospektive und randomisierte STOP-Hypertension-2-Studie wurden von 1992-94 multizentrisch in ganz Schweden 6614 Patienten eingeschlossen (1). Die Studienteilnehmer mußten einen diastolischen Blutdruck über 105 mmHg oder einen systolischen Blutdruck über 180 mmHg haben und zwischen 70 und 84 Jahre alt sein. Das mittlere Alter betrug 75 Jahre, und es waren überwiegend Frauen (66%). Die demographischen Daten sowie die kardiovaskulären Risiken waren in den 3 Behandlungsarmen (s.u.) gleich verteilt (anamnestisch 3% Myokardinfarkt, 8% Koronare Herzkrankheit, 4% Schlaganfall, 2% Herzinsuffizienz, 11% Diabetes mellitus, 9% Raucher).

Die Patienten wurden drei Behandlungsstrategien zugelost: Therapie mit Diuretika oder Beta-Blocker nach Wahl des behandelnden Arztes (n = 2213) oder mit ACE-Hemmer (n = 2205) oder Kalziumantagonist (n = 3196). Die Ärzte konnten aus folgenden Substanzen wählen: Hydrochlorothiazid/Amilorid-Kombination (25 mg/2 mg), Atenolol (50 mg), Metoprolol (100 mg), Pindolol (5 mg), Enalapril (10 mg), Lisinopril (10 mg), Felodipin (2,5 mg) und Isradipin (2,5 mg). Wenn mit einer Monotherapie der Blutdruck nicht ausreichend einzustellen war, sollte nach einem vorgegebenen Schema ein zweites Mittel zugegeben werden: Diuretikum plus Beta-Blocker, Beta-Blocker plus Diuretikum, ACE-Hemmer plus Diuretikum und Kalziumantagonist plus Beta-Blocker.

Ergebnisse: Es konnten insgesamt 33249 Patientenjahre ausgewertet werden, was einer Beobachtungszeit von etwa 5 Jahren pro Patient entspricht. Die erzielte Blutdrucksenkung in den einzelnen Gruppen war gleich (im Mittel von 194/98 auf 159/81 mmHg). Hierzu war in der konventionellen Gruppe bei 37% der Patienten ein zweites Antihypertensivum notwendig. In der ACE-Hemmer-Gruppe mußte bei 33% und in der Kalziumantagonist-Gruppe bei 38% die Therapie erweitert werden (s. Tab. 1).

Tödliche kardiovaskuläre Ereignisse traten bei insgesamt 659 Patienten auf (10%); dies entspricht 19,8 Todesfällen/1000 Patientenjahre oder einer Wahrscheinlichkeit von 2%/Jahr. Es fanden sich keine Unterschiede zwischen den drei Gruppen. Der kombinierte Endpunkt aus Schlaganfall (tödlich/nicht tödlich), Myokardinfarkt (tödlich/nicht tödlich) und Letalität aus anderen Gründen wurde von 1347 Patienten erreicht (20,3%). Dies entspricht einer Häufigkeit von 40,5 Ereignissen/1000 Patientenjahre oder 4%/Jahr. Auch bei diesem kombinierten Endpunkt fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den drei Behandlungsstrategien. Dies galt auch für die Subgruppe der Diabetiker.

Lediglich beim Vergleich der ACE-Hemmer- mit der Kalziumantagonist-Gruppe fanden sich zwei signifikante Unterschiede: unter ACE-Hemmern traten seltener nicht tödliche Herzinfarkte (4,3% vs. 5,3%) und Linksherzdekompensation (13,9% vs. 17,5%) auf als unter Kalziumantagonisten (zum Vergleich: in der konventionellen Gruppe 4,9% Herzinfarkte, 16,4% Linksherzdekompensation).

Die sechs häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den einzelnen Gruppen sind in Tab. 1 dargestellt. Auffallend ist, daß unerwünschte Wirkungen viel häufiger sind, als sie nach der Literatur (2) zu erwarten waren. So traten z.B. Husten unter ACE-Hemmer bei 30% (Lit. bis 20%) und Knöchelödeme unter Kalziumantagonisten bei 25% (Lit. bis 10%) der Patienten auf. Häufungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen wurden bei allen Substanzen beobachtet und sind vermutlich auf die Besonderheiten der Pharmakokinetik und -dynamik im Alter zurückzuführen. In der STOP-2-Publikation bleibt leider unerwähnt, wie häufig gravierende Nebenwirkungen aufgetreten sind, z.B. Verschlechterung der Nierenfunktion, Angioödem, Synkope oder orthostatischer Blutdruckabfall mit Stürzen, Elektrolytentgleisung oder bedrohliche bradykarde Herzrhythmusstörungen.

Fazit: Die vielgepriesenen und häufig verordneten modernen Antihypertensiva wie ACE-Hemmer und Kalziumantagonisten sind bei der ältereren Menschen nicht besser als die altbewährten Mittel Diuretika oder Betarezeptoren-Blocker. Daher sollten die Leitlinien zur Hypertoniebehandlung des US Joint National Commitee on High Blood Pressure (s. AMB 1998,32,33) auch bei Patienten über 70 Jahre angewendet werden. Danach sind die ACE-Hemmer nur bei bestimmten Begleiterkrankungen, wie Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus mit Proteinurie als Mittel der ersten Wahl zu bevorzugen.

Wenn konkurrierende Substanzen gleich wirksam sind, sollte nicht das beste Marketing, sondern die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Arzneimittelwirkungen neben dem Preis die Auswahl entscheiden. Daher ist die in STOP-2 erfaßte Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei einer sehr großen Zahl älterer Patienten wichtig. Diese Studie zeigt, daß die Gefährlichkeit von Arzneimitteln bei älteren Menschen unterschätzt wird, wenn man sich an den Daten der großen Studien orientiert. Zu dieser Fehleinschätzung kommt es, weil in den meisten Studien ältere Menschen deutlich unterrepräsentiert sind, obwohl sie in der Praxis die Mehrzahl der Patienten darstellen.

Literatur

1. Hansson, L., et al. (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2): Lancet 1999, 354, 1751.
2. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.-H.: Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Urban & Fischer, München 1999. S. 237 u. 269.

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Von klinischer Bedeutung sind daher die jetzt von M. Packer et al. publizierten Ergebnisse der ATLAS-Studie (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival; Circulation 1999, 100, 2312). In dieser Studie wurden 3164 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II-IV und einer Ejektionsfraktion < 30% randomisiert und doppelblind mit Lisinopril niedrig- oder hochdosiert behandelt. Alle Patienten waren mindestens 2 Monate lang mit Diuretika therapiert; eine Vorbehandlung mit Digitalis oder ACE-Hemmer war erlaubt. Ausgeschlossen wurden Patienten mit bekannter ACE-Hemmer-Intoleranz, akuter Koronarischämie oder Serum-Kreatinin > 2,5 mg/dl.

Initial erhielten alle rekrutierten Patienten in einer offenen Vorstudie zur Verträglichkeitsprüfung 4 Wochen lang Lisinopril in ansteigender Dosierung (bis 15 mg/d). Danach erfolgte die Randomisierung in eine Niedrig-Dosis-Gruppe (2,5-5 mg/d; n = 1596) oder in eine Hoch-Dosis-Gruppe (32,5-35 mg/d; n = 1568). Das Studienprotokoll erlaubte in beiden Gruppen eine offene Änderung der Dosis bei Befundverschlechterung. Die mittlere Behandlungszeit betrug 45,7 Monate (39-58 Monate). Die Ausgangsdaten beider Gruppen waren gleich. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre; 89% der Patienten waren bereits zuvor mit einem ACE-Hemmer behandelt worden, und die meisten Patienten wurden bei Aufnahme der NYHA-Klasse III zugeordnet. Die Zieldosierungen in beiden Gruppen wurden in der Titrationsphase jeweils von über 90% der Patienten erreicht. Im weiteren Studienverlauf stoppten 30,6% der Patienten in der Niedrig-Dosis-Gruppe und 27,2% der Patienten in der Hochdosis-Gruppe die Einnahme der Studienmedikation und wurden offen weiterbehandelt.

Die Gesamtletalität und auch die kardiovaskuläre Letalität war in der Hochdosis-Gruppe gegenüber der Niedrigdosis-Gruppe leicht, aber nicht signifikant vermindert (42,5% vs. 44,9% bzw. 37,2% vs. 40,2%). Für den gemeinsamen Endpunkt aus Gesamtletalität und Häufigkeit stationärer Behandlungen bzw. Gesamtletalität und Häufigkeit stationär behandlungspflichtiger Herzinsuffizienz fand sich eine signifikante Reduktion der Ereignisse unter hochdosiertem Lisinopril (79,7% vs. 83,8% bzw. 55,1% vs. 60,4%).

In der Vortestung waren etwa 5% der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen, wie Husten, Schwindel oder Erhöhung des Serum-Kreatinins bzw. des -Kaliums nicht eingeschlossen worden. In der Studienphase fand sich in der Hochdosis-Gruppe häufiger Schwindel (19% vs. 12%), eine Verschlechterung der Nierenfunktion (10% vs. 7%) und Hypotension (11% vs. 7%), hingegen seltener Husten (11% vs. 13%) und Verschlechterung der Herzinsuffizienz (38% vs. 44%).

Zusammenfassend belegen die Ergebnisse einen nur kleinen Vorteil der höheren Lisinopril-Dosierung im Hinblick auf die klinischen Ereignisse bei Herzinsuffizienz. Der primäre Studienendpunkt Letalität wurde hingegen nicht von der Dosierung beeinflußt; dies wird auch in der Diskussion von den Autoren klar herausgestellt. Bemerkenswert ist auch, daß die Höhe der Lisinopril-Dosierung keinen Einfluß auf die NYHA-Klassifizierung im Verlauf hatte, d.h. auch der Verlauf der Symptome gibt keine Hinweise auf die prognostisch optimale Dosierung. Die Autoren leiten aus ihren Ergebnissen die Empfehlung ab, bei der Behandlung der Herzinsuffizienz eine hohe ACE-Hemmer-Dosierung anzustreben, unterstreichen aber, daß es unklar bleibt, ob eine mittlere Dosierung möglicherweise das beste Verhältnis von Nutzen/Risiko hat.

Fazit: Die Ergebnisse der ATLAS-Studie zeigen, daß bei der Behandlung der Herzinsuffizienz hohe Dosen Lisinopril gegenüber niedrigen leichte Vorteile haben hinsichtlich der Häufigkeit klinischer Ereignisse (gemeinsamer Endpunkt Letalität und Häufigkeit stationärer Behandlung). Der primäre Endpunkt Letalität und die Symptome werden hingegen von einer höheren Dosierung nicht günstiger beeinflußt.

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Ergebnisse: Legt man das Behandlungsziel des Blutdrucks von < 140/90 mmHg zugrunde, dann erreichten dieses Ziel 39% der Patienten mit dem ersten Monotherapie-Versuch, während 73% der Patienten dieses Ziel mit dem besten der vier Medikamente erreichten. Wurde das Behandlungsziel Blutdruck < 135/85 mmHg angestrebt, dann wurde es beim ersten Therapieversuch bei 20% und beim besten Therapieversuch bei 50% erreicht. Insgesamt war die Blutdrucksenkung durch den ACE-lnhibitor (A) signifikant mit der Blutdrucksenkung durch den Beta-Blocker (B) korreliert. Auf der anderen Seite korrelierte die Blutdrucksenkung durch den Kalziumantagonisten (C) mit der Senkung durch das Diuretikum (D). Die Blutdrucksenkung durch A oder B korrelierte interessanterweise jedoch nicht mit den Blutdruckeffekten von C oder D. Insgesamt war die Blutdrucksenkung durch A oder B signifikant stärker als durch C oder D. Die bessere Blutdrucksenkung durch A oder B mag damit zusammenhängen, daß es sich überwiegend um jüngere Patienten handelte, bei denen die Renin-Aktivität etwas höher ist als bei älteren Hypertonikern. Es ergab sich auch eine signifikant positive Korrelation zwischen der Höhe der prätherapeutischen Plasma-Renin-Aktivität und der Wirksamkeit des ACE-Hemmers (A).

Beurteilung: Diese sorgfältig durchgeführte Studie mit ”Wash-out“-Phasen zwischen den vier Behandlungsperioden hat wichtige praktische Konsequenzen. Bevor man bei einem Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie nach unzureichender Wirkung einer Monotherapie zur Zweifachtherapie fortschreitet, sollte man für mindestens 4 Wochen eine andere Monotherapie versuchen. Wenn ein zuerst versuchtes Diuretikum (D) unzureichend wirksam ist, ist es vermutlich nicht sinnvoll, auf einen Kalziumantagonisten (C) überzugehen, sondern ein Medikament aus der anderen Gruppe (A oder B) zu wählen, das eher bei Patienten mit hoher als bei solchen mit niedriger Plasma-Renin-Aktivität wirksam ist. Man kann also empfehlen, bei jüngeren Patienten die Monotherapie mit einem Betarezeptoren-Blocker oder ACE-Hemmer zu beginnen, bei älteren Patienten mit einem Diuretikum oder einem Kalziumantagonisten. Bei unzureichender Wirkung sollte man von A oder B als nächstes D oder C ausprobieren und vice versa. Durch rotierendes Ausprobieren einer Monotherapie kann man wahrscheinlich vielen Patienten eine kombinierte antihypertensive Therapie ersparen. Die hier verwandten Dosen der Antihypertensiva entsprechen mittleren therapeutischen Dosen und sind nicht Maximaldosen. Im Einzelfall kann natürlich auch eine Dosis-Titration versucht werden, die in dieser recht komplizierten Therapiestudie nicht möglich war.

Fazit: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer arterieller Hypertonie lohnt es sich, mehrere Monotherapien hintereinander auszuprobieren, wenn mit dem ersten Antihypertensivum der Zielblutdruck nicht erreicht wird, bevor man zur Zweifach- oder Dreifachtherapie übergeht.

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