Kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Komplikationen bei onkologischen Therapien

Zusammenfassung: Neben den bekannten toxischen Wirkungen von Anthrazyklinen und Trastuzumab auf die Funktion des linken Ventrikels werden in der Onkologie sowohl Medikamente als auch Radiotherapien angewendet, die Schäden an Herzklappen und Arterien (koronar, zerebral, peripher) und dem Myokard sowie thromboembolische Komplikationen verursachen können. Außer den heute nur teilweise bekannten Nebenwirkungen neuer onkologischer Wirkstoffe (z.B. „zielgerichtete“ Therapien, Immuntherapien) sind vor allem Spätfolgen traditioneller Zytostatika- und/oder der Radiotherapien von großer Bedeutung für Patienten. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen können – je nach Art, Dosis und Dauer einer onkologischen Therapie – akut, unmittelbar nach Beginn oder aber erst spät, mitunter sogar Jahrzehnte nach der Therapie auftreten. … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Gefitinib, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzklappenerkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, Angina pectoris, 5-Fluorouracil, Hypertonie, Ibrutinib, Idarubicin, Imatinib, Anthrazykline, Ipilimumab, Kardiotoxizität, Karzinome, Koronare Herzkrankheit, Krebs, Lapatinib, Lenvatinib, Long-QT-Syndrom, Lungenembolie, Lungenembolie, Malignome, Medikamente, Mitoxantron, Apoplektischer Insult, Myokardinfarkt, Nebenwirkungen, Nilotinib, Nivolumab, Onkologie, Arteriosklerose, Arzneimittel, Pazopanib, Pembrolizumab, Ponatinib, Proteasom-Hemmer, Proteasom-Inhibitoren, Pulmonale Hypertonie, QT-Zeit-Verlängerung, Radiotherapie, Axitinib, Regorafenib, Beinvenenthrombose, Rhythmusstörungen, Ruxolitinib, Schlaganfall, Afatinib, Blutdruck, Bosutinib, Cabozantinib, Capecitabin, Sorafenib, Carfilzomib, Strahlentherapie, Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapeutika, Chemotherapie, Sunitinib, Taxane, Thromboembolie, Thrombose, Trastuzumab, Tumore, Tyrosinkinase-Hemmer, Tyrosinkinase-Inhibitoren, UAW, Cisplatin, Akutes Koronarsyndrom, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Vandetanib, Vascular endothelial growth factor-Inhibitoren, VEGF-Inhibitoren, Venenthrombose, Clofarabin, Crizotinib, Cyclophosphamid, Dasatinib, Daunorubicin, Dexrazoxan, Zytostatika, Zytostatische Therapie, Alkylanzien, Docetaxel, Doxorubicin, Epirubicin, Erlotinib,

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Häufigkeit finanzieller Interessenkonflikte bei Autoren U.S.-amerikanischer Leitlinien zu soliden Tumoren 2016, 50, 88DB01

Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung 2013, 47, 01

Vorschläge zur Planung und Durchführung randomisierter kontrollierter Studien am Beispiel Onkologie 2009, 43, 47b

Off-Label-Use von Arzneimitteln: Hintergründe und Lösungsansätze eines vielschichtigen Problems 2008, 42, 81

Die Publikation randomisierter onkologischer Studien als Abstracts nach der Präsentation als Vorträge 2003, 37, 87a

Unerfreuliches vom Arzneimittelmarkt: Ethyol und Ethik in der Onkologie 1998, 32, 07b

Außenseitermethoden in der Onkologie: Eine permanente Herausforderung 1997, 31, 33

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Die Behandlung alter Menschen mit Antipsychotika und Antidepressiva ist mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert

Fazit: Die Einnahme von Psychopharmaka ist nach dieser Registerstudie bei alten Menschen mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert. Dabei erwiesen sich Antipsychotika als risikoreicher als Antidepressiva. Besonders Haloperidol war gefährlich, aber auch die neueren, atypischen Antipsychotika verdoppelten statistisch das Sterberisiko. Antidepressiva scheinen ebenfalls das Sterberisiko zu erhöhen, besonders Mirtazapin und Citalopram… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Torsade de pointes, Long-QT-Syndrom, Citalopram, Escitalopram, Haloperidol, Pimozid, Thioridazin, Chlorpromazin, Droperidol, Sulpirid, Venlafaxin, Mirtazapin, Promethazin, Aripiprazol, Clozapin, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon, Alter, Depression, QT-Zeit-Verlängerung,

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Entzugserscheinungen beim Absetzen von Antidepressiva Typ SSRI und SNRI 2015, 49, 65

“So long and thank you for all the serotonin” 2015, 49, 48DB01

Depression und Suizidalität als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2014, 48, 49

Pharmakotherapie der Angststörungen 2014, 48, 09

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Behandlung älterer Patienten mit Antidepressiva – eine kritischere Beurteilung ist notwendig 2011, 45, 89

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Arzneimittel und Fahrtüchtigkeit im Straßenverkehr 2009, 43, 89

Johanniskraut genauso gut wie Standard-Antidepressiva? 2008, 42, 86a

Leserbrief 2008, 42, 48b

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Verlängerung der QT-Zeit durch Hydroxyzin

Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin (z.B. Atarax^®; 1). Insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko (s. Tab. 1) und bei zusätzlicher Therapie mit QT-Zeit-verlängernden Arzneimitteln (Übersicht bei 2) ist die Wahrscheinlichkeit für ein Long-QT-Syndrom mit Torsade-de-pointes-Tachykardien erhöht. Das Long-QT-Syndrom manifestiert sich in Schwindelattacken, Synkopen sowie plötzlichem Herztod. Es ist durch ein EKG diagnostizierbar. Die frequenzkontrollierte QT-Dauer (QTc-Wert) wird bei Männern ab 460 msec und bei Frauen ab 470 msec als pathologisch gewertet (3)… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Hydroxyzin, QT-Zeit-Verlängerung, EMA, Europäische Arzneimittel-Agentur, Long-QT-Syndrom, Torsade de pointes, Rhythmusstörungen, Herzrhythmusstörungen,

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Verlängerung der QT-Zeit durch Hydroxyzin 2015, 49, 31b

Wie warnt man Ärzte erfolgreich vor Arzneimittelrisiken? 2013, 47, 79

Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms 2012, 46, 50

Vorsicht mit Rote-Hand-Briefen – oder wie Lundbeck versucht, vor den eigenen Warnungen zu warnen 2012, 46, 24DB01

Unterschiede von Arzneimittelwirkungen und -therapie bei Frauen und Männern in der Kardiologie 2010, 44, 73

Erwünschte und unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind bei Frauen und Männern unterschiedlich 2009, 43, 41

Amiodaron: Unerwünschte Wirkungen und Wechselwirkungen 2007, 41, 45b

Leserbrief: Polamidon-induzierte QT-Zeit-Verlängerung mit Kammertachykardie 2005, 39, 08a

Leserbrief: Verlängerung der QT-Zeit als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2004, 38, 80

Leserbrief: Torsade de Pointes unter Methadon-Substitution 2004, 38, 56

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Das BfArM gibt bekannt: QT-Zeit-Verlängerungen nach Einnahme des Antihistaminikums Loratadin 2002, 36, 79c

Neuere Fluorchinolone 2000, 34, 49

Wichtige unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen in der Kardiologie 2000, 34, 17

Lebensbedrohliche Interaktion zwischen Clarithromycin und Disopyramid 1997, 31, 55b

Proarrhythmische Wirkungen der Antihistaminika Terfenadin und Astemizol 1997, 31, 32a

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*Hydroxyzin, Verlängerung der QT-Zeit, Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums *QT-Zeit-Verlängerung, Arzneimittel-Agentur (EMA) warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin *EMA, Europäische Arzneimittel-Agentur warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin wegen Verlängerung der QT-Zeit *Europäische Arzneimittel-Agentur, EMA warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin wegen Verlängerung der QT-Zeit *Long-QT-Syndrom, EMA warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin wegen Verlängerung der QT-Zeit *Torsade de pointes, EMA warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin wegen Verlängerung der QT-Zeit *Rhythmusstörungen, EMA warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin wegen Verlängerung der QT-Zeit *Herzrhythmusstörungen, EMA warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin wegen Verlängerung der QT-Zeit

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Antwort: >> Es handelt sich unseres Wissens um die erste Meldung einer Rhythmuskatastrophe, die durch eine Polamidon-induzierte QT-Zeit-Verlängerung verursacht wurde. Wir sind sicher, daß es eine große Dunkelziffer für solche Ereignisse gibt. Deshalb sind Meldungen und Veröffentlichungen von Arzneimittel-bedingten QT-Zeit-Verlängerungen so wichtig. Sie steigern die Aufmerksamkeit der diensthabenden Ärztinnen und Ärzte in den Notfallstationen, erhöhen die Meldefrequenz und damit das Interesse an systematischen, öffentlich finanzierten pharmakoepidemiologischen Studien. <<

Literatur

1. AMB 2004, 38, 80.

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Dr. S.S.-L. aus Ravensburg schreibt: >> In der speziellen Schmerztherapie sind Antidepressiva und Neuroleptika ein wesentlicher Bestandteil der Langzeitmedikation. Ist ein EKG vor Therapiebeginn zu fordern, wenn ein Patient infolge eines Infekts ein Makrolid-Antibiotikum erhalten soll? Was bedeutet in diesem Zusammenhang Steady-state-Bedinungen? In welchem zeitlichen Abstand sollte ein EKG erfolgen? Welche Aussagen erwarten Sie von solchen Einzelmaßnahmen, wenn EKG im fünfstelligen Bereich notwendig sind, um Aussagen über die Effizienz dieser Maßnahme zu erhalten? Die Empfehlungen am Ende Ihres Artikels halte ich für sehr schwammig und wenig hilfreich. Als niedergelassener Anästhesist überprüfe ich täglich mindestens 10-12 EKG und Medikamentenkombinationen. Bei der großen Anzahl repolarisationsverlängernder Substanzen erscheinen mir Ihre Empfehlungen nicht praxisnah. Ich vermisse ein klares Konzept. <<

Antwort (zu Dr. J.-P.S.): >> In der Fachinformation für L-Polamidon^® sind QT-Verlängerungen und daraus resultierende Rhythmusstörungen tatsächlich als mögliche Komplikation benannt, die EKG vor der Therapie und nach zwei Behandlungswochen erfordern. Dieser Warnhinweis wird in Analogie zu Beobachtungen bei Behandlung mit Methadon-Razemat gegeben. Weder in der Datenbank der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Juli 2004), noch bei der Herstellerfirma (August 2004) oder an anderer Stelle in der Literatur findet sich unseres Wissens ein Fall, bei dem die Opiat-Substitutionstherapie mit Levomethadon bedrohliche Rhythmusstörungen ausgelöst hat. Dabei ist zu berücksichtigen, daß Levomethadon ganz überwiegend in Deutschland und auch hier nur bei höchstens 20% zur Substitution verwandt wird (2). Man kann sich vorstellen, daß wegen des scheinbar günstigeren UAW-Spektrums die Verordnungshäufigkeit in Zukunft zunimmt. Hoffentlich wird diese Entwicklung von einer sorgfältigen Beobachtung der UAW begleitet, speziell QT-Verlängerungen und Rhythmusstörungen, z.B. in Pharmakovigilanzregistern der Spezialsprechstunden oder anderen Erhebungen; sie würden sicher große Beachtung finden. Auch bei den zuständigen Behörden sollten die UAW unter Substitution mit Levomethadon gesondert registriert werden.

Das von Dr. S.S.-L. gewählte Beispiel ist in der Praxis häufig. Ein Makrolid wird zusammen mit einem Medikament gegeben, das die QT-Zeit verlängert (z.B. Antihistaminikum, Antidepressivum), ohne zu bedenken, daß dies gefährlich sein kann. Anekdotische Berichte über lebensbedrohliche Rhythmusstörungen, die durch solche vermeidbare Ko-Medikationen zu Stande kommen, sind häufiger als es die Meldeziffern in den Pharmakovigilanzdateien vermuten lassen. In unserer Übersicht heißt es daher sehr deutlich: „Die Gabe mehrerer repolarisierender Medikamente (gleichzeitig) ist zu vermeiden!” Auch die Forderung, vor und bei Einsatz QT-Zeit verlängernder Medikamente ein EKG zu schreiben, ist nicht schwammig, sondern klar. Sie zielt darauf, daß die reale und sicher unterschätzte Gefahr dieser Pharmakotherapie ins Bewußtsein gehoben wird, die gefährdenden Medikamente und Kombinationen möglichst vermieden werden und bei den Kontroll-EKG auf die Verlängerung der QT-Zeit geachtet wird.

Kürzlich erschien im N. Engl. J. Med. eine Untersuchung zur Frage, ob bei Behandlung mit Erythromycin das Risiko eines Plötzlichen Herztods gesteigert ist (3). Aus der Datei einer großen Krankenversicherung in Tennessee konnte entnommen werden, welche Patienten wie lange Erythromycin oder ein anderes Zytochrom-P3A-blockierendes Medikament eingenommen hatten und bei welchen Patienten ein Plötzlicher Herztod eingetreten war. Es zeigte sich, daß bei Einnahme von Erythromycin der Plötzliche Herztod doppelt so häufig war wie bei Patienten, die kein Erythromycin eingenommen hatten. Wurde gleichzeitig ein anderer CYP3A-Hemmer eingenommen, war der Plötzliche Herztod sogar fünfmal häufiger. Auf Einzelheiten der komplizierten, aber überzeugenden pharmakoepidemiologischen Untersuchung können wir hier nicht eingehen. Die Zahlen belegen aber quantitativ das kardiale Risiko, das bei Behandlung mit einem QT-Zeit-verlängernden Medikament entsteht, vor allem, wenn es gleichzeitig mit einem Medikament gegeben wird, das dessen Abbau hemmt.

Wir müssen darüber nachdenken, wie riskante Arzneimittel-Kombinationen vermieden werden können. Vielleicht sind elektronische Verordnungshilfen im Krankenhaus (z.B. Informationssysteme) oder die geplante Patienten-Chip-Karte in der ambulanten Versorgung dabei hilfreich. <<

Literatur

1. AMB 2004, 38, 49 und 56.
2. INDRO, Münster, persönliche Mitteilung.
3. Ray, W.A., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 1089.

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Antwort: >> Ja! Auch bei Methadon-Substitution oder -Schmerztherapie kann es zur Verlängerung der QT-Zeit und Torsaden kommen (1). M.J. Krantz und andere haben im Jahre 2002 in den Ann. Intern. Med. über 17 Patienten mit dieser Komplikation berichtet (2). Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft hatte im Ärzteblatt darauf aufmerksam gemacht (3). Die Mitteilung war damals mit Interesse aufgenommen worden, weil zwei Jahre zuvor Levacetylmethadol (Orlaam^®) wegen QT-Zeit-Verlängerung auf Beschluß der EMEA auch in Deutschland aus dem Handel genommen werden mußte (4). Methadon hatte sich zur Substitutionsbehandlung bei Opiatabhängigkeit mit guten Ergebnissen durchgesetzt. Eine Häufung von Rhythmusstörungen als Nebenwirkung der Therapie war bis dahin nicht beobachtet oder jedenfalls nicht gemeldet worden. Abhängige können aus vielen Gründen eine verlängerte QT-Zeit haben: Leber- oder Herzerkrankungen, Polytoxikomanie. Daher kann die Methadon-Nebenwirkung leicht untergehen. S.B. Leavitt meint allerdings in einer Übersicht (5) nach einer Metaanalyse der Literatur und eigenen Dosis/Wirkungs-Untersuchungen, daß Methadon sicher sei, wenn die oben genannten Risikofaktoren beachtet würden. Die Glaubwürdigkeit dieser Aussage ist dadurch gemindert, daß sie sich in einer Zeitschrift der Herstellerfirma Mallinckrodt findet. Es gibt aber sowohl in Deutschland (9) als auch in der Schweiz (6) entsprechende Nebenwirkungsmeldungen, die dazu geführt haben, daß bei der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe der EMEA alle eingegangenen Meldungen zur Zeit erneut und intensiv gesichtet werden. Eine abschließende Stellungnahme steht aus. Besonders bei sehr hohen Methadon-Dosierungen (> 60 mg/d) scheint es gefährlich zu werden. Solche Dosierungen kommen in der Praxis nicht selten vor (> 10%; 7). Es handelt sich also um ein Problem, das durchaus eine Rolle spielt und beachtet werden muß. Kenner der Materie (8) vertreten die Meinung, daß man das Kind trotzdem nicht mit dem Bade ausschütten sollte und Methadon nicht auch aus diesem Grunde verteufeln dürfe. Vielmehr komme es darauf an, die Indikation präzise zu stellen, die UAW und ihre Risikofaktoren zu kennen, die Patienten darüber zu informieren, ein Ausgangs-EKG zu registrieren und zusätzlich auch nach Dosissteigerungen. Dem schließen wir uns an. <<

Literatur

1. AMB 2004, 38, 49.
2. Krantz, M.J., et al.: Ann. Intern. Med. 2002, 137, 501.
3. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Deutsches Ärzteblatt 2002, 99, A 3363.
4. www.EMEA.eu.int/8776/01.
5. Addiction Treatment Forum 2001, 5, 1.
6. Violand, C., und Piguett, V.: Schweizerische Ärztezeitung 2004, 85, 95.
7. Keup, W.: Frühwarnsystem-Bericht 2003, 139.
8. Gerlach, R.: Institut zur Förderung qualitativer Drogenforschung, Münster. Persönliche Mitteilung.
9. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Recherche im Spontanerfassungssystem vom 18.5.2004.

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Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

1. Roden, D.M.: Clin. Cardiol. 1993, 16, 683.
2. Roden, D.M., et al.: Circulation 1996, 94, 1996.
3. Haverkamp, W., et al.: Cardiovasc. Res. 2000, 47, 219.
4. Shah, R.: Drug Safety 2004, 27, 145.
5. Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.
6. ICH Guideline S7B. Safety pharmacology studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) for human pharmaceuticals. www.ich.org
7. ICH Preliminary Concept Paper: The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Step 1 Draft 3 (November 12, 2003).
8. Hodges, M.: Cardiac Eletrophysiol. Rev. 1997, 3, 360.
9. Al-Khatib, S.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2120.
10. Moss, A.J.: JAMA 2003, 289, 2041.

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Zu den zahlreichen Medikamenten, die für die Entstehung von QT-Zeit-Verlängerungen verantwortlich gemacht werden, gehören auch H1-Blocker. QT-Verlängerungen können zu ventrikulären Arrhythmien, sog. Torsade de pointes, und im Einzelfall zum Kammerflimmern führen.

Es wird davon ausgegangen, daß vor allem die Antihistaminika Terfenadin (Teldane u.a.) und Astemizol QT-Verlängerungen provozieren können (1, 2; s.a. AMB 1997, 31, 32). Ein erhöhtes Risiko für die Auslösung von Herzrhythmusstörungen kann jedoch im Zusammenhang mit der Anwendung von Loratadin nicht ausgeschlossen werden (3-5).

In der Datenbank des BfArM finden sich insgesamt 4 Fallmeldungen über Arrhythmien in Zusammenhang mit der Einnahme von Loratadin. Todesfälle wurden nicht gemeldet. Über eine QT-Verlängerung wurde jedoch nur in einem, ungenügend dokumentierten Fall berichtet.

Eine Erhebung in der WHO-Datenbank im Jahre 1997 ergab insgesamt 57 Fallmeldungen von ventrikulären Arrhythmien in Zusammenhang mit der Einnahme von Loratadin, in 27 Fällen (darunter 5 Todesfälle) gab es keinerlei Hinweise auf andere ursächlich in Frage kommende Medikamente (6). Aktuell finden sich in der WHO-Datenbank mehr als 25 Berichte von QT-Verlängerungen, 18 Berichte von Torsade de pointes und 58 Fallmeldungen von Arrhythmien, für deren Entstehung Loratadin (mit)verantwortlich gemacht wird. Kardial bedingte Todesfälle von Patienten, die u.a. Loratadin eingenommen hatten, wurden in ca. 13 Fällen beschrieben.

Als wahrscheinlicher Mechanismus für die Verlängerung des QT-Intervalls wird die Blockade von Kalium-Kanälen am Herzen angesehen. Eine K⁺-Kanal-blockende Wirkung von Loratadin konnte experimentell nachgewiesen werden (4). Bei hohen Plasmakonzentrationen ist die kanalblockierende Wirkung von Loratadin besonders ausgeprägt (3). Die klinische Relevanz dieser experimentellen Ergebnisse kann jedoch noch nicht abschließend bewertet werden (7).

Die Inzidenz ventrikulärer Arrhythmien ist bei Anwendung von Loratadin in Anbetracht der hohen Verbrauchszahlen vermutlich gering (8, 9). Dennoch muß aufgrund der vorliegenden Daten das mögliche arrhythmogene Potential von Loratadin intensiv beobachtet und das Nutzen-Risiko-Verhältnis im Vergleich zu neueren H1-Blockern überprüft werden.

Um das Risiko des Auftretens kardialer Nebenwirkungen nach der Einnahme von Loratadin unter klinischen Bedingungen suffizient bewerten zu können, benötigt das BfArM zusätzliche Informationen aus der Praxis. Wir bitten die Fachkreise, dem BfArM alle entsprechenden Nebenwirkungen zu melden und diese so umfassend wie möglich zu dokumentieren. Warenzeichen: ca. 60 Zulassungen einschließlich Parallelimporte.

Literatur

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Anfang 1999 waren in Deutschland elf Chinolone zugelassen. Im weiteren Verlauf des Jahres wurden zwei Substanzen wegen lebensbedrohlicher UAW vom Markt genommen: Trovafloxacin (Trovan) wegen bedrohlicher Leberfunktionsstörungen und Grepafloxacin (Vaxar) wegen Herzrhythmusstörungen. Nun ist eine Substanz hinzugekommen: Moxifloxacin (Avalox). Eine weitere ist bisher nur in den USA erhältlich: Gatifloxacin (Tequin). In Europa steht die Zulassung kurz bevor. Andere werden folgen.

Moxifloxacin und Gatifloxacin sind sehr ähnlich in ihrer Wirksamkeit (1-5). Charakteristisch ist ihre im Vergleich zu Levofloxacin (Tavanic) etwas höhere Aktivität gegen Pneumokokken, auch gegen penicillin- und chinolonresistente. In Deutschland spielt die Penicillinresistenz der Pneumokokken (noch) keine Rolle; anders ist dies in anderen europäischen Ländern, speziell in Frankreich und in Spanien. Die älteren Chinolone (z.B. Ciprofloxacin = Ciprobay) sind bei uns zur Behandlung von Pneumokokkenerkrankungen wegen mangelnder Wirksamkeit nie empfohlen worden; die neueren Fluorchinolone können bei dieser Indikation eingesetzt werden (6). Sie sind auch wirksam gegen Legionellen, Chlamydien und Mykoplasmen; dagegen sind methicillinresistente Staphylokokken und vancomycinresistente Enterokokken in der Regel auch resistent gegen die neueren Chinolone. Gegen gramnegative Bakterien, auch Pseudomonas aeruginosa, sind sie ähnlich wirksam wie Levofloxacin aber weniger wirksam als Ciprofloxacin. Moxifloxacin kann nur oral, Gatifloxacin oral und intravenös angewandt werden.

Die neueren Fluorchinolone haben wegen ihrer Wirksamkeit im grampositiven und gramnegativen Bereich bereits ihren Platz in der Palette von Antibiotika gefunden, die zur initalen Therapie von Atemwegsinfektionen angewandt werden können. Eine Expertengruppe der Paul-Ehrlich-Gesellschaft und die Atemwegsliga empfehlen die neueren Chinolone als Alternative zu den seit langem bekannten und bewährten Substanzen für die Initialtherapie sowohl bei allen Schweregraden der akuten Exazerbation der chronischen Bronchitis sowie bei ambulant erworbener und nosokomialer Pneumonie als auch bei pleuralen und HNO-Infektionen (7).

Die Therapieempfehlungen gründen sich einerseits auf epidemiologische Untersuchungen des Erregerspektrums der Infektionen, andererseits auf die bekannten In-vitro-Empfindlichkeiten und Resistenzen der Erreger. Je größer die Gefährdung des Patienten, desto wirksamer soll die Antibiotikatherapie sein. Gegebenenfalls werden Kombinationsbehandlungen gewählt. Klinische Studien, welche die Überlegenheit eines speziellen Antibiotikaregimes über ein anderes statistisch überzeugend belegen, gibt es nicht (8-10). Die Wirksamkeit aller indikationsgerecht eingesetzten Antibiotika ist etwa 90%, auch wenn nach In-vitro-Testungen der in Frage kommenden Erreger eine höhere Erfolgsrate erwartet werden könnte. Die klinische und mikrobiologische Beobachtung antiinfektiv behandelter Patienten ist also unumgänglich, denn bei mindestens 10% muß die antiinfektive Therapie wegen Wirkungslosigkeit des Antibiotikums der 1. Wahl geändert werden. Die neueren Fluorchinolone sind klinisch den älteren nicht sicher überlegen, auch wenn die Werbung von Bayer Vital dies suggerieren will: „Avalox, das Atemwegsantibiotikum; aus langsam wird schnell; die Broncho-Schnellkur von Bayer.“

Bei etwa gleicher Wirksamkeit spielen für die Auswahl des Antibiotikums Preis, Nebenwirkungen und gegebenenfalls Interaktionen mit anderen Medikamenten eine um so größere Rolle. Die Tab. 1 zeigt die Preise von empfohlenen Tagesdosierungen nach der Roten Liste 2000 bzw. der IfAp-Liste.

UAW und Interaktionen: Wir haben vor Jahren den UAW der Antibiotikatherapie eine ausführliche Übersicht gewidmet (11). Seither hat die Bedeutung der Fluorchinolone für die antiinfektive Therapie in der Praxis zugenommen. Daher müssen auch ihre Nebenwirkungen besonders ins Bewußtsein gerückt werden. Insgesamt sind die Fluorchinolone – wie andere Antibiotika auch – gut verträglich. Bei nur etwa 5% der Behandelten kommen UAW vor (12). Die häufigsten sind Schwindel, Durchfall und Hauterscheinungen. Die Fluorchinolone haben aber auch einige gruppenspezifische und z.T. gefährliche UAW. Hierzu zählen: phototoxische Reaktionen an der Haut, Senkung der zerebralen Krampfschwelle, Kopfschmerzen, Unruhe, Benommenheit, Verwirrtheit, Lebertoxizität, Verlängerung der QT-Zeit und Tendovaginitis bis hin zur Achillessehnenruptur (16). Zudem gibt es eine Reihe von bedeutsamen Interaktionen zwischen Fluorchinolonen und anderen Arzneimitteln (13). Ihre Absorption wird durch Substanzen, die zweiwertige Kationen enthalten, erheblich eingeschränkt, so daß die Wirksamkeit nicht mehr gesichert ist: Antazida enthalten oft Aluminium, Kalzium oder Magnesium, Multivitamin-Präparate nicht selten Zink und Eisen. Daher muß der zeitliche Abstand zwischen der Einnahme von Antazida und Fluorchinolonen mindestens zwei bis vier Stunden sein. Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin steigt dessen maximale Plasmakonzentration an, bei gleichzeitiger Gabe von Glibenclamid nimmt dessen Konzentration ab. Einige Fluorchinolone (Ciprofloxacin, Grepafloxacin) werden wie Theophyllin über das Zytochrom P450 1A2 abgebaut. Bei gleichzeitiger Gabe steigt daher die Theophyllin-Konzentration an. Das Zytochrom P450 3A4, das in den Stoffwechsel vieler Arzneimittel eingeschaltet ist, ist am Abbau der Fluorchinolone nicht beteiligt. An diesem zentralen Punkt des Arzneimittelmetabolismus sind daher keine Interaktionen zu erwarten. Fluorchinolone verlängern, wie andere Arzneimittel auch (Makrolide, Antiarrhythmika, Kalziumantagonisten, Phenothiazine, Ketoconazol), die QT-Zeit. Auch der Synergismus dieser UAW ist eine gefährliche, unerwünschte Arzneimittelinteraktion.

Grepafloxacin (Vaxar) wurde im Oktober 1999 von Glaxo Welcome aus dem Handel genommen, nachdem weltweit etwa drei Millionen Patienten damit behandelt worden waren. Kammertachykardien bei Verlängerung der QT-Zeit und insgesamt sieben Todesfälle, davon fünf in Deutschland, waren der Grund. Eine Verlängerung des QT-Intervalls war bis dahin in sorgfältiger toxikologischer, präklinischer und klinischer Analyse zwar erkannt, aber für nicht bedeutsam gehalten worden – ein schwerwiegender Fehler.

Im Juni 1999 gab es einen Warnhinweis der FDA bezüglich Trovafloxacin. In 14 Fällen war unter der Behandlung ein akutes Leberversagen eingetreten, das mit großer Wahrscheinlichkeit auf Trovafloxacin zurückzuführen war. Sechs der Patienten starben. Bei fünf Patienten mußte eine Lebertransplantation durchgeführt werden. Drei Patienten überlebten ohne eine Lebertransplantation. Seither darf in den USA nur unter strengen Auflagen mit Trovafloxacin behandelt werden und zwar nur, wenn die Therapie für lebensrettend gehalten wird oder mit einiger Wahrscheinlichkeit eine infizierte Extremität durch die Therapie vor der Amputation bewahrt werden kann. In Europa ruht seither die Zulassung von Trovan.

Grepafloxacin und Trovafloxacin wurden zugelassen, obwohl kardiotoxische bzw. hepatotoxische Nebenwirkungen schon vor der Zulassung bekannt waren und ihre Wirksamkeit die der bis dahin zugelassenen Chinolone nicht überzeugend übertraf. Das US-amerikanische Patienteninformationsblatt Worst Pills Best Pills – wie DER ARZNEIMITTELBRIEF Mitglied der International Society of Drug Bulletins – diskutiert, warum immer wieder Medikamente zurückgenommen werden müssen, die eben erst für den breiten Gebrauch zugelassen wurden (14): „… um attraktiv für Investoren zu bleiben, müssen die Gesellschaften steigende Aktienpreise versprechen. Um die Erwartung der Wall Street zu erfüllen, muß die Industrie ihre Pipelines voll haben mit neuen Medikamenten. Weil aber wichtige Fortschritte in der Pharmakotherapie sehr selten sind, bringt die Industrie auch ihre Fehler auf den Markt, z.B. Medikamente, wie sie oben erwähnt wurden. Sie müssen zugelassen und zum Verkauf angeboten werden, um den Investoren ansprechende Indikatoren für gute wirtschaftliche Entwicklung zu liefern. Die Öffentlichkeit muß den Preis zahlen in Form von Arzneimittelnebenwirkungen, die hätten verhindert werden können.“

Nun ist Moxifloxacin neu zugelassen worden. Die Werbung in Deutschland ist zurückhaltend. Eine rasende Schnecke auf den Inseraten und Postern soll wohl signalisieren, daß es mit dem neuen Chinolon rascher gelingt, Infektionen zu beherrschen. Aber auch unter Moxifloxacin sind bei den toxikologischen Untersuchungen im Vorfeld Leberschädigungen und Verlängerungen der QT-Zeit beobachtet worden. In den USA gab es anläßlich der Zulassung Pressematerial der Firma Bayer, das pointierter als in Europa die Vorteile des Moxifloxacin für die antibiotische Therapie herausstellte und UAW verwischte. Sofort gab es eine öffentliche Abmahnung durch die FDA, die im Internet zugänglich ist (15). In dieser Abmahnung wird darauf hingewiesen, daß Verlängerungen der QT-Zeit dringend als UAW erwähnt werden müssen und andere Präparate mit ähnlicher UAW nicht gleichzeitig eingesetzt werden dürfen. Bayer darf auch nicht behaupten, daß Moxifloxacin der Entwicklung von Resistenzen entgegenwirkt. Es sei kein überzeugender Wirksamkeitsnachweis bei Infektionen mit resistenten Bakterien erbracht worden. Überhaupt darf eine Überlegenheit von Moxifloxacin nicht herausgestellt werden.

In Deutschland ist in der Fachinformation auf die Risiken hingewiesen worden, aber nicht präzise genug. Unter Kontraindikationen sind angeführt: angeborene oder dokumentierte erworbene QT-Intervall-Verlängerungen, Störungen des Elektrolythaushalts, klinisch relevante Bradykardien, klinisch relevante Herzinsuffizienz, symptomatische Herzrhythmusstörungen. Ein Warnhinweis betrifft die Patienten mit Verlängerung der QT-Zeit. Bei den Wechselwirkungen aber ist die synergistische Verlängerung der QT-Zeit nicht erwähnt, die erwartet werden muß, wenn anderen Präparate eingenommen werden, die ebenfalls die QT-Zeit verlängern. Vielleicht müßten die in Frage kommenden Präparate (s.o.) in der Fachinformation sogar erwähnt werden.

Es ist eine alte Regel, daß Risiken, die erkannt sind, meist früher oder später auch relevant werden. Vor diesem Hintergrund empfiehlt Worst Pills Best Pills (14) seinen Lesern, nur Medikamente anzuwenden, die schon länger als fünf Jahre auf dem Markt sind. Das gilt besonders für Präparate mit bedenklichem Spektrum an UAW. Moxifloxacin gehört dazu.

Literatur

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11. AMB 1996, 30, 21.
12. Lipski, B.A., und Baker, C.A.: Clin. Infect. Disease 1999, 28, 352.
13. Stahlmann, R.: Pneumologie 1999, 53, 521.
14. Worst Pills Best Pills 2000, 6, 9 und 33.
15. www.fda.gov/cder/Warn/dec99/wl121599.pdf
16. Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.-H. (Hrsg.): Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Urban & Fischer, München 1999, S. 52 ff.

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In einer Übersicht über 39 Studien, in die insgesamt 62480 Krankenhauspatienten eingingen, gibt Lazarou in 15,1% Nebenwirkungen an, 6,7% ernste und 0,3% tödliche. Daraus wird errechnet, daß in den USA jährlich 106000 Menschen an Arzneimittelnebenwirkungen im Krankenhaus sterben (1). Nach einer Beobachtung in Frankreich wurden 10,9% der Patienten einer gemischt chirurgisch-internistischen Intensivstation wegen Arzneimittelnebenwirkungen aufgenommen (Herzrhythmusstörungen bei Hypo- oder Hyperkaliämie, akutes Nierenversagen, Dehydration, Blutungen, Herzinsuffizienz usw.; 2). Arzneimittel sind also nicht nur Heilmittel, sondern auch ein wichtiger krankmachender Faktor.

Häufig sind es unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen, die zur klinisch relevanten Komplikation führen, z.B. Antikoagulanzien plus nichtsteroidale Antirheumatika, Diuretika plus Digitalis. Bei unerwünschten Wechselwirkungen werden Wirkungen und/oder Nebenwirkungen einer Substanz quantitativ oder qualitativ verändert, indem eine zweite Substanz die Resorption, Verteilung, Eiweißbindung, Stoffwechsel oder Ausscheidung beeinflußt oder aber in Synergismus bzw. Antagonismus am Rezeptor oder Regelkreis eingreift. Es ist unmöglich, hier auf alle klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen systematisch einzugehen. Einige Beispiele sollen aber dazu dienen, auf ein Problem aufmerksam zu machen, das in der Praxis der Pharmakotherapie häufig unzureichend beachtet wird.

Azetylsalizylsäure plus ACE-Hemmer: Die wichtigste unerwünschte Wechselwirkung der ACE-Hemmer ist (die Verstärkung der) Hyperkaliämie bei gleichzeitiger Gabe von kaliumsparenden Diuretika (3). Auch bei Kombination von ACE-Hemmern mit nichtsteroidalen Antirheumatika und mit Co-trimoxazol ist die gefahr der Hyperkaliämie erhöht. Nichtsteroidale Antirheumatika können auch die Wirkung der ACE-Hemmer verringern. ACE-Hemmer hemmen nicht nur die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II, sondern auch den Abbau von Bradykinin. Dies ist für ihre antihypertensive Wirkung mitverantwortlich, denn Bradykinin steigert die Konzentration vasodilatierender Prostaglandine. ASS und andere nichtsteroidale Antirheumatika hemmen die Synthese der Prostaglandine und damit auch die Wirkung der ACE-Hemmer. In einer Untersuchung von Hall (4) waren die Wirkungen von 10 mg Enalapril nach Gabe von 350 mg ASS nicht mehr nachweisbar. In einer Untersuchung von Spaulding (5) wurde nach einer Kombinationstherapie von Enalapril plus Ticlopidin der systemische Gefäßwiderstand signifikant gesenkt. In der Kombination Enalapril plus ASS war die Senkung nicht signifikant. Andere Untersucher kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen (6, 7, 8). Heumann (9) konnte nachweisen, daß auch mit der heute zur Hemmung der Thrombozytenaggregation üblichen Dosis von 100 mg ASS die ACE-Hemmer-Wirkung eingeschränkt wird: bei 25 Patienten mit Herzinsuffizienz und/oder Hypertonie sank unter der Therapie mit Fosinopril der mittlere arterielle Druck von 96 auf 90 mmHg. Nach Zugabe von ASS stieg der Mitteldruck um 2 mmHg, d.h. ein Drittel der Wirkung wurde aufgehoben. Zwar war die Wirkungsabschwächung in einer anderen Patientengruppe weniger deutlich, bei der zuerst ASS und dann der ACE-Hemmer gegeben wurde. Insgesamt ist dies aber zusammen mit den übrigen Hinweisen in der Literatur eine Bestätigung dafür, daß ASS und ACE-Hemmer keine idealen Kombinationspartner sind.

Digoxin plus Johanniskraut-Präparate: Die häufigsten Interaktionen, die zu einer stärkeren Digitaliswirkung führen können, sind die mit Ciclosporin, Chinidin, Erythromycin und Amiodaron sowie das erhöhte Arrhythmierisiko bei Hypokaliämie durch Diuretika. Substanzen, welche die Wirkung der Herzglykoside abschwächen können, sind Colestyramin, Neomycin, Rifampicin und andere (3). Daß auch Phytopharmaka – in der Öffentlichkeit häufig für frei von Nebenwirkungen und Interaktionen gehalten – unerwünschte Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben können, zeigt eine sehr sorgfältige Studie einer Arbeitsgruppe der Charité in Berlin: die gleichzeitige Gabe eines Johanniskraut-Präparats plus Digoxin senkte signifikant die maximalen und minimalen Digoxin-Plasmakonzentrationen (am 1. und am 10. Tag der Komedikation gemessen; 10). „Naturprodukte“ sind also keineswegs harmlos, wie manche glauben oder glauben machen wollen. Sie müssen bei der Differentialdiagnose von Arzneimittelneben- und -wechselwirkungen durchaus mitbedacht werden. Dies gilt z.B. auch für Grapefruitsaft, der die Bioverfügbarkeit von Terfenadin, Triazolam und Ciclosporin erhöhen kann (Tab. 3; Übersicht bei 17).

Interaktionen mit Sildenafil: Dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sind 17 bedrohliche Zwischenfälle nach Gebrauch von Sildenafil (Viagra) bekannt geworden. Fast immer wurden zusätzlich noch andere Medikamente eingenommen. Sildenafil wird über Enzyme des Zytochrom-P450-Systems (CYP450) abgebaut. Bei Einnahme von Medikamenten, die ebenfalls diesen Abbauweg haben, erhöht sich dessen Plasmakonzentration. Darüber hinaus kommt es bei gleichzeitiger Einnahme dieses Phosphodiesterase-Hemmstoffs mit Nitraten oft zur deutlichen Blutdrucksenkung, die bei herzkranken Patienten bedrohlich werden kann (19). Daher ist das BfArM jetzt aufgefordert worden, ein Überprüfungsverfahren einzuleiten (11). Das Institut verfolgt in einer gemeinsamen Arbeitsgruppe mit der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft seit langem die Häufigkeit von Meldungen über Nebenwirkungen.

Wechselwirkungen mit Statinen: Die klinisch wichtigste Interaktion der Statine ist die mit Phenprocoumon (Marcumar). Es kann zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit kommen (3). Eine bekannte Nebenwirkung ist außerdem die Rhabdomyolyse bzw. das Myositis-Syndrom. Es tritt abhängig von der Konzentration der Statine im Blut auf; diese ist wiederum abhängig von der oral verabreichten Dosis, der Resorptionsquote und dem Metabolismus beim ersten Darm- und Leberdurchgang. Änderungen der Pharmakokinetik haben also Einfluß auf die Wirkkonzentration. Eine Übersicht bringt Tab. 2. Der Abbau der Statine geschieht durch CYP450 (12, 13, 14). Es handelt sich um Oxygenasen, die in einer ersten Phase des Arzneimittelabbaus funktionelle Gruppen (z.B. OH-Gruppen) in das Molekül einbringen. Dadurch wird dieses polarisiert und für die Konjugation mit Säuren und für den weiteren Abbau vorbereitet. Beim Menschen sind 17 CYP450-Isoenzyme bekannt; die wichtigsten sind in Tab. 3 aufgeführt zusammen mit den Substraten, die sie verstoffwechseln und mit den Stoffen, durch die sie in ihrer Aktivität gehemmt oder induziert werden können (16). Ob eine Substanz Substrat oder Hemmstoff ist, hängt u.a. von ihrer Affinität zum Enzym ab. Je höher die Affinität, desto größer ist die Belegung des Enzymsystems und desto geringer ist die Restaktivität, die zur Metabolisierung anderer Substanzen zur Verfügung steht. In dieser Situation werden sie initial in geringerem Maße metabolisiert und finden sich infolge dieser Interaktion in höherer Konzentration im Blut. Die Abbauleistung hängt aber nicht nur von der Affinität des Substrats zum Enzym ab, sondern auch von der Geschwindigkeit des Umsatzes am Enzym, von der Konzentration der Substrate am Enzym und schließlich auch von der Durchblutung der Leber. Es existiert also ein kompliziertes System von Abhängigkeiten, das die Vorhersage einer Medikamentenkonzentration im Blut besonders dann schwierig macht, wenn gleichzeitig eingenommene Stoffe über dasselbe Zytochrom-System abgebaut werden. Je höher der von den CYP450 bei Darm- und Leberpassage verstoffwechselte Anteil, je niedriger also die Bioverfügbarkeit der Originalsubstanz, desto wahrscheinlicher ist der Einfluß von anderen Zytochrom-Substraten oder -Hemmstoffen. So wurden speziell unter Lovastatin (Mevinacor) und Simvastatin (Denan, Zocor) Rhabdomyolysen beobachtet bei gleichzeitiger Einnahme von Erythromycin oder Gemfibrozil (Gevilon). Mibefradil, ein Kalziumantagonist, wurde vom Markt genommen wegen Interaktionen von Simvastatin und Lovastatin mit den CYP450-Isoenzymen 3A4 und 2D6 (s.a. 20).

Sicher sind die unerwünschten Wechselwirkungen, die in die Produktinformation eingehen, nur die Spitze vom Eisberg. Es ist also wichtig, nicht nur die Nebenwirkungen, sondern auch die Abbauwege von Medikamenten zu kennen, speziell wenn bedrohliche Nebenwirkungen, wie Rhabdomyolyse oder Verlängerung der QT-Zeit, durch Interaktionen mit anderen Arzneimitteln möglich oder häufiger sind.

Verlängerung der QT-Zeit als Arzneimittelwechselwirkung: Viele Medikamente führen zu einer Verlängerung der QT-Zeit (15; 18; Übersicht s. Tab. 4), was von ungeübten EKG-Befundern leicht übersehen wird. Dies ist jedoch sehr gefährlich, denn es kann zu einer charakteristischen, polymorphen, ventrikulären Tachykardie kommen, die nicht selten in Kammerflimmern übergeht: Torsade des Pointes (s.a. 18). Diese Rhythmusstörung wurde z.B. auch als Nebenwirkung von Mibefradil erkannt und war mitverantwortlich dafür, daß diese Substanz vom Markt genommen wurde. Die in Tab. 4 aufgeführten Medikamente werden überwiegend über die Isoenzyme 2D6 und 3A4 von CYP450 abgebaut. Sie dürfen also nicht miteinander kombiniert oder mit anderen Medikamenten gemeinsam gegeben werden, die ebenfalls über diese Zytochrome abgebaut werden. Es drohen plötzliche Todesfälle, die dann möglicherweise nicht einmal als Arzneimittelnebenwirkungen erkannt werden. Die Dunkelziffer ist hier sicher groß. Wenn z.B. ein Patient mit einer gastrointestinalen Infektion gleichzeitig mit einem Makrolid und Cisaprid behandelt wird und plötzlich stirbt, könnte eine Herzrhythmusstörung auf dem Boden einer QT-Zeit-Verlängerung dahinterstecken, die wiederum auf eine Arzneimittelwechselwirkung zurückzuführen ist.

Literatur

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