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Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) werden im großen Ausmaß zur Behandlung der arteriellen Hypertonie eingesetzt. In einer systematischen Literaturrecherche identifizierten kürzlich die Autoren einer Metaanalyse alle randomisierten kontrollierten Studien, in denen der Effekt von RAAS-Inhibitoren auf Morbidität und Letalität von Hypertonikern im Vergleich zu Plazebo, einer nicht RAAS-inhibierenden Kontrollmedikation oder „Usual Care” untersucht wurde (1). 20 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 158.998 Patienten wurden in die Metaanalyse eingeschlossen. 71.401 Patienten erhielten einen RAAS-Inhibitor und wurden über 299.982 Patientenjahre nachverfolgt. In sieben Studien wurden ACE-Hemmer (ACEH) und in 13 Studien Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) eingesetzt. 87.597 Patienten wurden in den Kontroll-Gruppen mit anderer antihypertensiver oder keiner Behandlung über 377.023 Patientenjahre lang beobachtet.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,3 Jahren fand sich eine signifikante Reduktion der Gesamtletalität unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren im Vergleich zu den Kontroll-Gruppen: 20,9 vs. 23,3 Todesfälle/1000 Patientenjahre (Hazard Ratio = HR: 0,95; 95%-Konfidentintervall = CI: 0,91-1,00; p = 0,032). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 0,24%/Jahr (Number needed to treat = NNT: 417/Jahr). Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Letalität ergab sich kein wesentlich anderes Bild: 8,7 vs. 10,1 Todesfälle/1000 Patientenjahre. Die absolute Risikoreduktion lag sogar nur bei 0,14%, und die NNT somit bei 714 für einen Behandlungszeitraum von einem Jahr.

Nach bisherigen Einschätzungen wirken diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr ernüchternd, liegt die relative Risikoreduktion doch deutlich unter 20-25%, mit denen üblicherweise gerechnet wird. Hochgerechnet auf zehn Jahre beträgt die NNT für die Verhinderung eines Todesfalls etwa 40, was zumindest in der Primärprävention einem üblichen Behandlungserfolg entspricht. Sieht man sich die Zahlen genauer an, überrascht folgendes Ergebnis: die gesamte Reduktion der Gesamtletalität geht in dieser Studie auf die Behandlungseffekte in den ACEH-Studien zurück. Die absolute Risikoreduktion lag in den ACEH-Studien bei 3,8 Todesfällen/1000 Patientenjahre, entsprechend einer NNT von 263/Jahr oder 26 in zehn Jahren. Das gleiche Ergebnis fand sich auch für die kardiovaskuläre Letalität: ACEH waren mit einer Reduktion der Letalität assoziiert; für die AT-II-RB ließ sich in dieser Metaanalyse kein Effekt nachweisen.

Bereits in einer vorangegangenen Metaanalyse (2) war der Verdacht aufgekommen, dass AT-II-RB Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität bei hypertensiven Patienten nicht senken. Leider wird in der aktuellen Arbeit nicht berichtet, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien gleich stark war wie in den AT-II-RB-Studien. Es wird lediglich in einer Regressionsanalyse gezeigt, dass Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität signifikant von der Höhe des systolischen Ausgangsblutdrucks und vom Ausmaß der Blutdrucksenkung abhängen. Wir wissen also nicht, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien möglicherweise stärker war und ob ACEH vergleichsweise höher dosiert wurden als AT-II-RB.

Das Ergebnis dieser Metaanalyse wird von den Autoren auch dahingehend kommentiert, dass die primäre Frage nicht der Vergleich zwischen ACEH und AT-II-RB war, sondern die Effektivität der RAAS-Inhibitoren insgesamt. Der Vergleich entspricht also einem post hoc definierten sekundären Endpunkt und ist streng genommen unzulässig. Es könnten auch systematische und zufällige Unterschiede in das Ergebnis eingegangen sein, die nichts mit der Antihypertensivaklasse zu tun haben. So fand sich auch in den einzigen beiden Head-to-head-Studien zwischen ACEH und AT-II-RB kein signifikanter Unterschied in Gesamtletalität, kardiovaskulärer Letalität und Ereignisrate (3, 4).

Dennoch gibt das Ergebnis zu denken. AT-II-RB sind in den letzten Jahren trotz anders lautender Leitlinien häufig als First-line-Therapie eingesetzt worden mit dem Argument, sie seien besser verträglich. Hinsichtlich der Senkung der Gesamtletalität und der kardiovaskulären Letalität wird diese Praktik durch die aktuelle Metaanalyse nicht gestützt. Die Aussagekraft reicht insgesamt jedoch nicht aus, die Leitlinien zu ändern. Hierzu wären Studien mit ausreichender statistischer „Power” erforderlich, die ACEH und AT-II-RB direkt vergleichen. In Anbetracht der geringen Unterschiede wird es diese Studien voraussichtlich nicht geben, da weit über 20.000 Patienten erforderlich wären.

Fazit: Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie sowohl Gesamtletalität als auch kardiovaskuläre Letalität senken. ACE-Hemmer sollten bevorzugt eingesetzt werden und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (Sartane) nur bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit. Entscheidend ist die Senkung des erhöhten Blutdrucks, nicht die Substanzklasse, mit der sie erreicht wird.

Literatur

1. van Vark, L.C., etal.: Eur.Heart J. 2012 doi:10.1093/eurheart/ehs075.
2. Bangalore, S., et al.: BMJ 2011, 342, d2234.
3. Yusuf, S., et al. (ONTARGET = ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1547. Vgl. AMB 2008, 42,62.
4. Barnett, A.H., et al. (DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL): N. Engl. J. Med. 2004, 351,1952. Erratum: N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1731. Vgl. AMB 2004, 38,91.

Schlagworte zum Artikel:

ACE-Hemmer, ACE-Hemmer, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-II-Blocker, Angiotensin-II-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Angiotensin-II-Rezeptor-Inhibitoren, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, AT-II-Antagonisten, AT-II-Blocker, AT-II-Inhibitoren, AT-II-Rezeptor-Antagonisten AT-II-Rezeptor-Blocker, AT-II-Rezeptor-Inhibitoren, Candesartan, Captopril, Enalapril Fosinopril, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Hypertonie, Irbesartan, Koronare Herzkrankheit, Lisinopril, Losartan, Myokardinfarkt, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Sartane, Schlaganfall, Telmisartan, Trandolapril, Valsartan,

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Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) werden im großen Ausmaß zur Behandlung der arteriellen Hypertonie eingesetzt. In einer systematischen Literaturrecherche identifizierten kürzlich die Autoren einer Metaanalyse alle randomisierten kontrollierten Studien, in denen der Effekt von RAAS-Inhibitoren auf Morbidität und Letalität von Hypertonikern im Vergleich zu Plazebo, einer nicht RAAS-inhibierenden Kontrollmedikation oder „Usual Care” untersucht wurde (1). 20 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 158.998 Patienten wurden in die Metaanalyse eingeschlossen. 71.401 Patienten erhielten einen RAAS-Inhibitor und wurden über 299.982 Patientenjahre nachverfolgt. In sieben Studien wurden ACE-Hemmer (ACEH) und in 13 Studien Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) eingesetzt. 87.597 Patienten wurden in den Kontroll-Gruppen mit anderer antihypertensiver oder keiner Behandlung über 377.023 Patientenjahre lang beobachtet.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,3 Jahren fand sich eine signifikante Reduktion der Gesamtletalität unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren im Vergleich zu den Kontroll-Gruppen: 20,9 vs. 23,3 Todesfälle/1000 Patientenjahre (Hazard Ratio = HR: 0,95; 95%-Konfidentintervall = CI: 0,91-1,00; p = 0,032). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 0,24%/Jahr (Number needed to treat = NNT: 417/Jahr). Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Letalität ergab sich kein wesentlich anderes Bild: 8,7 vs. 10,1 Todesfälle/1000 Patientenjahre. Die absolute Risikoreduktion lag sogar nur bei 0,14%, und die NNT somit bei 714 für einen Behandlungszeitraum von einem Jahr.

Nach bisherigen Einschätzungen wirken diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr ernüchternd, liegt die relative Risikoreduktion doch deutlich unter 20-25%, mit denen üblicherweise gerechnet wird. Hochgerechnet auf zehn Jahre beträgt die NNT für die Verhinderung eines Todesfalls etwa 40, was zumindest in der Primärprävention einem üblichen Behandlungserfolg entspricht. Sieht man sich die Zahlen genauer an, überrascht folgendes Ergebnis: die gesamte Reduktion der Gesamtletalität geht in dieser Studie auf die Behandlungseffekte in den ACEH-Studien zurück. Die absolute Risikoreduktion lag in den ACEH-Studien bei 3,8 Todesfällen/1000 Patientenjahre, entsprechend einer NNT von 263/Jahr oder 26 in zehn Jahren. Das gleiche Ergebnis fand sich auch für die kardiovaskuläre Letalität: ACEH waren mit einer Reduktion der Letalität assoziiert; für die AT-II-RB ließ sich in dieser Metaanalyse kein Effekt nachweisen.

Bereits in einer vorangegangenen Metaanalyse (2) war der Verdacht aufgekommen, dass AT-II-RB Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität bei hypertensiven Patienten nicht senken. Leider wird in der aktuellen Arbeit nicht berichtet, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien gleich stark war wie in den AT-II-RB-Studien. Es wird lediglich in einer Regressionsanalyse gezeigt, dass Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität signifikant von der Höhe des systolischen Ausgangsblutdrucks und vom Ausmaß der Blutdrucksenkung abhängen. Wir wissen also nicht, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien möglicherweise stärker war und ob ACEH vergleichsweise höher dosiert wurden als AT-II-RB.

Das Ergebnis dieser Metaanalyse wird von den Autoren auch dahingehend kommentiert, dass die primäre Frage nicht der Vergleich zwischen ACEH und AT-II-RB war, sondern die Effektivität der RAAS-Inhibitoren insgesamt. Der Vergleich entspricht also einem post hoc definierten sekundären Endpunkt und ist streng genommen unzulässig. Es könnten auch systematische und zufällige Unterschiede in das Ergebnis eingegangen sein, die nichts mit der Antihypertensivaklasse zu tun haben. So fand sich auch in den einzigen beiden Head-to-head-Studien zwischen ACEH und AT-II-RB kein signifikanter Unterschied in Gesamtletalität, kardiovaskulärer Letalität und Ereignisrate (3, 4).

Dennoch gibt das Ergebnis zu denken. AT-II-RB sind in den letzten Jahren trotz anders lautender Leitlinien häufig als First-line-Therapie eingesetzt worden mit dem Argument, sie seien besser verträglich. Hinsichtlich der Senkung der Gesamtletalität und der kardiovaskulären Letalität wird diese Praktik durch die aktuelle Metaanalyse nicht gestützt. Die Aussagekraft reicht insgesamt jedoch nicht aus, die Leitlinien zu ändern. Hierzu wären Studien mit ausreichender statistischer „Power” erforderlich, die ACEH und AT-II-RB direkt vergleichen. In Anbetracht der geringen Unterschiede wird es diese Studien voraussichtlich nicht geben, da weit über 20.000 Patienten erforderlich wären.

Fazit: Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie sowohl Gesamtletalität als auch kardiovaskuläre Letalität senken. ACE-Hemmer sollten bevorzugt eingesetzt werden und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (Sartane) nur bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit. Entscheidend ist die Senkung des erhöhten Blutdrucks, nicht die Substanzklasse, mit der sie erreicht wird.

Literatur

1. van Vark, L.C., etal.: Eur.Heart J. 2012 doi:10.1093/eurheart/ehs075.
2. Bangalore, S., et al.: BMJ 2011, 342, d2234.
3. Yusuf, S., et al. (ONTARGET = ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1547. Vgl. AMB 2008, 42,62.
4. Barnett, A.H., et al. (DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL): N. Engl. J. Med. 2004, 351,1952. Erratum: N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1731. Vgl. AMB 2004, 38,91.

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Vor diesem Hintergrund führten N. Nakao et al. aus Japan (6) bei 256 Patienten mit nicht durch Diabetes mellitus verursachten Nierenerkrankungen (primär glomeruläre Erkrankungen, essentielle Hypertonie, Zystennieren bzw. unbekannte Ursachen; die meisten Patienten waren biopsiert) eine doppeltblinde, randomisierte Studie über 3 Jahre durch, in der die Effekte von Trandolapril (Gr. 1), von Losartan (Gr. 2) und einer Kombination beider Substanzen (Gr. 3) auf die kombinierten Endpunkte Verdopplung des Serum-Kreatinins oder dialysepflichtige Niereninsuffizienz miteinander verglichen wurden. Die Patienten waren 18 bis 70 Jahre alt, hatten ein Ausgangs-Kreatinin zwischen 133 und 398 µmol/l (1,5 und 4,5 mg/dl) und eine Proteinurie zwischen 0,3 und 10 g/d. Alle Patienten erhielten 2 Tablettensorten, von denen jeweils eine in Gr. 1 und 2 ein Plazebo war. Die Dosen wurden eingangs langsam hochtitriert mit maximalen Zieldosen von 3 mg Trandolapril/d und 100 mg Losartan/d. Bei Patienten, deren Blutdruck mit den Testmedikamenten nicht normalisiert werden konnte, wurde versucht, ihn mit Kalziumantagonisten, Betablockern oder Diuretika auf etwa 130/75 mm Hg zu senken. Die mittleren Blutdruckwerte waren in den 3 Gruppen beim eigentlichen Beginn der Vergleichsstudie im genannten Bereich fast identisch. Die Ausgangsdaten waren in den Gruppen sehr ähnlich. Das mittlere Serum-Kreatinin war um 260 µmol/l (2,94 mg/dl), die mittlere Eiweißausscheidung um 2,5 g/d.

Ergebnisse: In Gr. 1 bzw. 2 erreichten jeweils 23% der Patienten nach 3 Jahren den kombinierten Endpunkt, in Gruppe 3 nur 11%. Im Vergleich mit Gr. 1 (ACEH allein) hatten Patienten der Kombinationstherapie ein relatives Risiko (RR) von 0,38 (Vertrauensgrenzen: 0,18-0,64), den kombinierten Endpunkt zu erreichen. Ältere Patienten und solche mit einer eingangs errechneten GFR < 45 ml/min/1,73 m² hatten ein höheres Risiko, unter kombinierter Therapie die Endpunkte zu erreichen als jüngere Patienten und solche mit höherer GFR, was nicht verwunderlich ist. Die Blutdruckwerte waren wegen der Variation der Dosen anderer Antihypertensiva in den 3 Gruppen fast gleich (im Mittel um 125/70 mm Hg). Unerwünschte Wirkungen, auch Hyperkaliämie, waren in den drei Gruppen nicht signifikant verschieden.

Die Autoren halten die bessere Wirksamkeit der Kombinationstherapie, verglichen mit der Monotherapie, zur Verhinderung bzw. Verzögerung der Progression einer chronischen Nierenerkrankung für bewiesen, sehen aber weiteren Forschungsbedarf, da auch bei einem Teil der kombiniert behandelten Patienten die Niereninsuffizienz fortschritt, was angesichts der heterogenen Pathogenese der behandelten Nierenerkrankungen nicht verwundert.

Fazit: Die kombinierte Behandlung von Patienten mit chronischen, meist mit Hypertonie verlaufenden Nierenerkrankungen mit ACEH und AT-II-RB scheint ein plausibles Konzept zu sein, jedoch müssen die Patienten, die am meisten von dieser Therapie profitieren, noch ermittelt werden. Diese kombinierte Therapie hat in mehreren Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz die Erwartungen nicht erfüllt (7).

Literatur

1. Giatras, I., et al.: Ann. Intern. Med. 1997, 127, 337.
2. Jafar, T.H., et al.: Ann. Intern. Med. 2001, 135, 73.
3. Kshirsagar, A.V., et al.: Am. J. Kidney Dis. 2000, 35, 695.
4. Ruggenenti, P., et al. (REIN = Ramipril Efficacy In Nephropathy): Lancet 1999, 354, 359.
5. Maschio, G., et al. (AIPRI = Angiotensin-converting enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency): N. Engl. J. Med. 1996, 334, 939.
6. Nakao, N., et al. (COOPERATE = COmbination therapy Of angiotensin-II recePtor blockER and Angiotensin-converting-enzyme inhibiTor in non-diabetic diseasE: Lancet 2003, 361, 117.
7. AMB 2002, 36, 19.

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Die klinischen Ereignisse nach einem Monat unterschieden sich zwischen beiden Gruppen nicht signifikant. Im Trend schnitten die mit Captopril behandelten Patienten etwas besser ab. In der Captopril-Gruppe gab es 16,4% Todesfälle und in der Losartangruppe 18,2% (p = 0,06). Der Plötzliche Herztod trat unter Captopril bei 7,4% und unter Losartan bei 8,7% der Patienten ein (p = 0,07). Reinfarkt und Schlaganfall waren etwa gleich häufig. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug in der Studie 2,7 Jahre. Der Trend zu Gunsten des Captoprils blieb auch in den folgenden Monaten bestehen und wurde in allen untersuchten Subgruppen gefunden.

Der einzige Unterschied zu Gunsten von Losartan bestand in der besseren Verträglichkeit. Die Therapie wurde seltener abgebrochen (17% vs. 23%), und die klassischen UAW waren signifikant seltener (Husten: 9,3% vs. 18,7%; Angioödem: 0,4% vs.0,8%; Verlust des Geschmackssinns: 0,6% vs. 2,7%).

Abschließend soll erwähnt werden, daß die Firma MSD mit einer „bedingungslosen Spende“ zur Studie beigetragen hat. Zwei von 16 Mitgliedern des „Steering Committee“ waren Beschäftigte von MSD, jedoch nicht stimmberechtigt. Weitere Verbindungen zu den Herstellern wurden nicht deklariert. Es scheint sich also bei der OPTIMAAL-Studie um eine wirklich unabhängige Studie zu handeln, die deshalb im ARZNEIMITTELBRIEF erwähnt werden muß.

Fazit: Die Autoren der OPTIMAAL-Studie haben in einer großen randomisierten Untersuchung nachgewiesen, daß Patienten mit Herzinfarkt und Herzinsuffizienz mit einem ACE-Hemmer weiterhin sehr gut behandelt sind. Die Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind bei dieser Indikation wahrscheinlich nicht besser wirksam, jedoch nebenwirkungsärmer, aber auch teurer.

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Zusammenfassung: In drei großen Studien haben sich die Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) Irbesartan bzw. Losartan als wirksam erwiesen, das Fortschreiten einer Nephropathie bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern zu verzögern. Dies betraf sowohl Frühstadien (Mikroalbuminurie) wie auch fortgeschrittene Stadien (große Proteinurie, eingeschränkte Nierenfunktion). Die Wirkung war stärker als es dem Ausmaß der Blutdrucksenkung nach zu erwarten gewesen wäre. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren selten und nicht gravierend. Ein Nachteil dieser Studien ist, daß ACE-Hemmer nicht mituntersucht wurden, so daß ihre auch bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern vermutete renoprotektive Wirksamkeit und ihre Verträglichkeit nicht im direkten Vergleich mit AT-II-RB zu beurteilen ist. Dennoch kann empfohlen werden, die Therapie mit ACE-Hemmern zu beginnen und nur bei UAW (z.B. Husten, angioneurotisches Ödem) auf AT-II-RB umzustellen. Kreatininkontrollen sind zu Beginn der Therapie jedoch engmaschig erforderlich, da es (meist vorübergehend) zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen kann, besonders bei bereits fortgeschrittener Niereninsuffizienz.

Bei ca. 40% der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 entsteht im Laufe von Jahren eine diabetische Nephropathie. Diese Komplikation ist heute mit einem Anteil von 25-40% der Patienten vielerorts die häufigste Ursache für eine dialysepflichtig gewordene Niereninsuffizienz. Das Problem nimmt weltweit zu, weil der Diabetes mellitus häufiger wird (in den USA bereits > 6,5% der Bevölkerung) und weil mehr Patienten wegen der höheren Lebenserwartung Komplikationen des Diabetes mellitus erleben.

Die diabetische Nephropathie beginnt paradoxerweise zunächst mit einer erhöhten glomerulären Filtrationsrate („Hyperfiltration“), die dann im Laufe von Jahren durch Sklerosierungsvorgänge – wahrscheinlich teilweise verursacht durch Angiotensin II – bis zur terminalen Niereninsuffizienz abnimmt. Schlechte Blutzucker-Einstellung und (unzureichend behandelte) arterielle Hypertonie – eine häufige Begleiterkrankung bei Typ-2-Diabetes – erhöhen die Inzidenz dieser Komplikation und beschleunigen ihren Verlauf. Es ist daher im Einzelfall diagnostisch schwer zu entscheiden, in welchen Ausmaß diabetische und/oder hypertensive Schäden an der Niereninsuffizienz beteiligt sind. Als frühes und prognostisch ungünstiges Zeichen einer renalen Beteiligung bei Diabetes mellitus Typ 1 und 2 gilt eine – bereits schon geringe – Albuminurie (sog. Mikroalbuminurie = 20-200 µg/min). Mehrere Studien haben gezeigt, daß bei normotensiven Typ-1-Diabetikern die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern das Fortschreiten einer Mikroalbuminurie zur Makroalbuminurie – und damit verbunden auch das Fortschreiten der Niereninsuffizienz – verzögern kann und somit diese Substanzklasse unter guter Kontrolle auch zu empfehlen ist (Übersicht bei 1). Entsprechende und ausreichende Daten für hypertensive Typ-2-Diabetiker gibt es bisher nicht. Nun sind im N. Engl. J. Med. an prominenter Stelle gleich drei große Studien erschienen, die sich mit den pathophysiologisch erhofften renoprotektiven Effekten der Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) Irbesartan (2, 3) bzw. Losartan (4) bei diesen Patienten befassen. Die Studie wurden bereits im Mai des Jahres auf dem amerikanischen Hypertensiologie-Kongreß vorgestellt (5).

In der IRMA-II-Studie (2; multinational, randomisiert, doppeltblind, plazebokontrolliert; Sponsor: Sanofi-Synthelabo und Bristol-Myers) wurden insgesamt 590 hypertensive Typ-2-Diabetiker mit Mikroalbuminurie (um 55 µg/min) und noch normalem Serum-Kreatinin (Kreatinin-Clearance um 110 ml/min) entweder mit 300 mg/d (n = 194) oder 150 mg/d (n = 195) Irbesartan (Aprovel, Karvea) oder Plazebo (n = 201) zwei Jahre lang behandelt. Die Patienten der drei Gruppen unterschieden sich zu Beginn nicht in wichtigen klinischen Parametern (z.B. Dauer, Art und Güte der Behandlung des Diabetes, Art und Schwere diabetischer Komplikationen, arterielle Hypertonie, Body-Mass-Index u.a.). Die arterielle Hypertonie durfte in allen drei Gruppen zusätzlich zur Studien-Medikation mit Diuretika, Beta-Blockern, Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten und Alpha-Blockern, nicht jedoch mit ACE-Hemmern behandelt werden. Ziel-Blutdruck war 135/85 mmHg nach drei Monaten. Primärer Endpunkt war der Zeitpunkt des Beginns einer diabetischen Nephropathie. Er war definiert als Albuminurie > 200 µg/min.

Ergebnisse: In den Irbesartan-Gruppen erreichten 5,2% (300 mg/d) bzw. 9,7% (150 mg/d) und in der Plazebo-Gruppe 14,9% der Patienten den Endpunkt. Der Unterschied zwischen der Plazebo-Gruppe und der Gruppe mit der höheren Irbesartan-Dosierung war signifikant (p < 0,001). In allen drei Gruppen kam es im Mittel zu einem Rückgang der Mikroalbuminurie: Irbesartan 300 mg/d um 38% (95%-Konfidenzintervall: 32 bis 40%), Irbesartan 150 mg/d um 24% (19 bis 29%), Plazebo 2% (-7 bis +5%). Auffällig war, daß unter der höheren Irbesartan-Dosis die Kreatinin-Clearance zunächst stärker abfiel als in den beiden anderen Gruppen. Nach drei Monaten war dieser Effekt, der möglicherweise intrarenal hämodynamisch zu erklären ist, aber den anderen Gruppen angeglichen. Der Blutdruck war in den Irbesartan-Gruppen am Ende der Studie nur geringfügig niedriger als in der Plazebo-Gruppe (141/83 vs. 143/83 vs. 144/83 mm Hg). Die Autoren schließen aus diesen Ergebnissen, daß Irbesartan - zumindest in der 300 mg-Dosierung - renoprotektiv wirkt und dies wohl teilweise unabhängig von seiner blutdrucksenkenden Wirkung.

In der IDNT-Studie (3; multinational, randomisiert, doppeltblind, plazebokontrolliert; Sponsor: Sanofi-Synthelabo und Bristol-Myers) wurden 1715 ebenfalls hypertensive Patienten mit Typ-2-Diabetes und bereits fortgeschrittener diabetischer Nephropathie (Serum-Kreatinin um 1,7 mg/dl; Proteinurie 2,9 g/24 h, Albuminurie 1,9 g/24 h) im Mittel 2,6 Jahre lang mit 300 mg/d Irbesartan oder 10 mg/d Amlodipin (Norvasc) oder Plazebo behandelt. Der Ziel-Blutdruck war 135/85 mm Hg. Die drei Gruppen unterschieden sich zu Beginn nicht in den wichtigsten klinischen Parametern.

Ergebnisse: Der primäre und der sekundäre Endpunkt sowie die wichtigsten sonstigen Ergebnisse sind in Tab. 1 wiedergegeben. Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß Irbesartan das Fortschreiten einer bereits vorhandenen diabetischen Nephropathie mit Niereninsuffizienz verlangsamen kann und daß dieser Schutz unabhängig ist von der blutdrucksenkenden Wirkung des AT-II-RB. Ein Überlebensvorteil ergab sich jedoch nicht. Der Kalziumantagonist Amlodipin unterschied sich nicht von Plazebo. Die Unterschiede in den Gruppen sind im Ergebnisteil der Originalarbeit in absoluten Zahlen und in Kaplan-Meier-Kurven, im Abstract jedoch in Relativ-Prozent (prozentualer Unterschied im Relativen Risiko) angegeben, was bei oberflächlicher Betrachtungsweise leicht dazu führt, die positiven Wirkungen von Irbesartan zu überschätzen (s.a. AMB 1992, 26, 87). So erreichten z.B. den primären Endpunkt unter Irbesartan 32,6% und unter Plazebo 39% der Patienten, d.h. es besteht ein absoluter Unterschied von „nur“ 6,4 Prozentpunkten (s. Tab. 1). Dies sind aber – wenn als Relatives Risiko dargestellt – 0,8 vs. 1,0, also 20% (!) weniger.

In der dritten, der RENAAL-Studie (4; ebenfalls multinational, randomisiert, doppeltblind und plazebokontrolliert; Sponsor: Merck und Co.) wurden 1513 hypertensive Typ-2-Diabetiker mit Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin 1,9 mg/dl) im Mittel 3,4 Jahre lang mit täglich 50-100 mg Losartan (Lorzaar) bzw. Plazebo behandelt.

Ergebnisse: Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Verdopplung des Ausgangs-Kreatinins, terminale Niereninsuffizienz oder Tod. Er wurde von 47,1% in der Plazebo- und von 43,5% der Patienten in der Losartan-Gruppe erreicht (Risikoreduktion: 3,6 Prozentpunkte = 16%). Ein Überlebensvorteil ergab sich nicht, jedoch fand sich bei der gemeinsamen Auswertung von Verdopplung des Ausgangs-Kreatinins und terminaler Niereninsuffizienz eine Risikoreduktion von 21%. Die vorbestehende Proteinurie nahm unter Losartan im Vergleich mit Plazebo um 35% ab. Auch diese Autoren kommen zu dem Schluß, daß Losartan unabhängig vom Ausmaß der Blutdrucksenkung renoprotektiv ist. Die Verträglichkeit von Losartan war, ebenso wie die von Irbesartan in IRMA und IDNT, gut.

Ein diese Studien begleitendes Editorial von T.H. Hostetter (6) vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, weist auf die Größe des Problems hin: in den USA haben sich Inzidenz und Prävalenz der Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz in den letzten 10 Jahren verdoppelt. Dort werden zur Zeit 300000 Patienten dialysiert und 80000 Patienten leben mit einem Nierentransplantat. Bis zum Jahr 2010 wird sich die Zahl der Patienten, die einer Nierenersatz-Therapie bedürfen, um 175 000 erhöhen, die meisten davon als Folge des Typ-2-Diabetes. Hostetter wertet die Ergebnisse dieser drei Arbeiten als deutlichen Fortschritt und schätzt (wohl optimistisch), daß durch eine frühzeitige Gabe von AT-II-RB etwa zwei Jahre im Fortschreiten der diabetischen Nephropathie bis zur Dialysepflichtigkeit gewonnen werden könnten. Er bedauert jedoch, daß in diese großen und kostspieligen Studien keine ACE-Hemmer, die möglicherweise bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern ebenfalls renoprotektiv wirksam sind (7, 8), zum direkten Vergleich einbezogen wurden. Damit fehlen Daten, die im Hinblick auf das Abschätzen von Wirksamkeit, Verträglichkeit und Kosten dringend benötigt werden. Er vermutet, daß die merkantilen Interessen der Pharmaindustrie den direkten Vergleich zwischen ACE-Hemmern und AT-II-RB verhindert haben („trial design blurs into marketing strategy“). Die Patentrechte für ACE-Hemmer laufen nämlich früher aus, und es wird danach mit ihnen weniger zu verdienen sein. Andererseits könnten sich bei einem direkten Vergleich beide Substanzklassen als gleich wirksam erweisen, was dann möglicherweise den Absatz der neueren und teureren AT-II-RB schmälert.

Literatur

1. The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group: Ann. Intern. Med. 2001, 134, 370 ; s.a. AMB 2001, 35, 35.
2. Parving, H.-H., et al. (IRMA II = IRbesartan in patients with Type 2 diabetes and MicroAlbuminuria study group): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 870.
3. Lewis, E.J., et al. (IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 851.
4. Brenner, B.M., et al. (RENAAL = Reduction of Endpoints in Non-insulin-dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan study): N. Engl. J. Med. 2001, 345, 861.
5. AMB 2001, 35, 73.
6. Hostetter, T.H.: N. Engl. J. Med. 2001, 345, 910.
7. Lacourcière, Y., et al.: Kidney Int. 2000, 58, 762.
8. HOPE und MICRO-HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study investigators): Lancet 2000, 355, 253 und 2000, 356, 860.

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Aufschlußreich ist auch die prozentuale Verteilung der Kosten (s.a. Tab. 1). So mußten für Cholesterinsynthese-Hemmer (Statine) 21%, für Insuline (darunter die teureren Neuerungen; der neue und teurere Sulfonylharnstoff Glimepirid nicht eingerechnet) 15,3%, für Anti-HIV-Medikamente 11,3%, für Erythropoietin 10,4% und für Protonenpumpen-Inhibitoren 9,6% aufgewendet werden. Die Arzneimittel für die Behandlung von Herzinsuffizienz/Hypertonie hatten einen Anteil von 17,2%. Wahrscheinlich ist diese Liste nicht repräsentativ für andere Regionen in Deutschland. Dennoch ist es vielleicht für unsere Leser interessant zu sehen, wo niedergelassene Ärzte einer Großstadt die Schwerpunkte der Arzneimitteltherapie sehen und wie sie verordnen.

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Auch ökonomisch sind die RAAS-Hemmstoffe ein großer Erfolg. In Deutschland entfallen bei den Indikationen Hochdruck und Herzinsuffizienz mittlerweile über 50% aller Verordnungen auf Hemmstoffe des RAAS und über 80% des Arzneimittelumsatzes in diesem Marktsegment werden mit diesen Substanzen erzielt (über 3 Mrd. DM/Jahr). Auch die Dynamik des Zuwachses ist beeindruckend: in jedem der vergangenen Jahre hat die Verordnungshäufigkeit der RAAS-Hemmstoffe um 10-20% zugenommen, und ein Ende dieser Expansion ist nicht in Sicht.

ACE-Hemmer sind vermutlich die am intensivsten untersuchte Substanzgruppe in der Medizin. Es gibt eine riesige Datenfülle, die belegt, daß ACE-Hemmer den Blutdruck, die Linksherzhypertrophie, die linksventrikuläre Funktion und die Proteinurie bei Diabetes und Niereninsuffizienz positiv beeinflussen. Darüber hinaus vermindern ACE-Hemmer die Sterblichkeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz und nach Myokardinfarkt. (s.a. AMB 1994, 28, 25). Seit der ersten Zulassung von Captopril in den 80er Jahren sind 11 weitere ACE-Hemmer in Deutschland eingeführt worden. Kaum ein pharmazeutisches Unternehmen verzichtet heute auf ein Stück von diesem Kuchen.

Seit 1995 steht mit den Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (AT-II-RB) eine weitere Substanzklasse zur Verfügung, die in das RAAS eingreift. Trotz einiger theoretischer Vorteile konnte bislang keine therapeutische Überlegenheit gegenüber den ACE-Hemmern nachgewiesen werden. Auf Grund ihrer Wirkweise sind bei den AT-II-RB die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Husten und angioneurotisches Ödem seltener als bei den ACE-Hemmern. Folgerichtig werden die 2-3fach teureren AT-II-RB (s. Tab. 1) bei ACE-Hemmer-induziertem Husten als Reservemittel empfohlen. Mittlerweile sind aber AT-II-RB längst keine Reservemittel mehr, und ihre Bedeutung hat sowohl im Forschungs- als auch im Werbungsvolumen stark zugenommen. Die ständige Präsentation dieser Substanzen auf Kongressen, in Fachzeitschriften, Broschüren und bei Besuchen der Pharmareferenten hat sich in der Verordnungshäufigkeit und den aufgewendeten Arzneimittelkosten deutlich niedergeschlagen (s. Tab. 2). 1999 wurden innerhalb nur eines Jahres 122 Millionen Tagesdosen AT-II-RB mehr verordnet als im Vorjahr; das entspricht einem Plus von 55%. Die AT-II-RB gehören damit zu den kostenintensivsten neuen Arzneimitteln der vergangenen Jahre und belasten das Arzneimittelbudget in Deutschland mit mehreren hundert Millionen DM/Jahr.

Einer der Gründe für den hohen Forschungs- und Werbeaufwand bei den AT-II-RB und das sinkende Interesse der Industrie an den „guten alten“ ACE-Hemmern liegt sicherlich darin, daß der Patentschutz für einige ACE-Hemmer mittlerweile ausgelaufen ist und daher mit ihnen nicht mehr so viel Geld zu verdienen ist.

Vergleich der Pharmakodynamik zwischen ACE-Hemmern und AT-II-RB: ACE-Hemmer hemmen das Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE). Dadurch wird Angiotensin I (AT I) nicht in das wirksame Angiotensin II (AT II) umgewandelt und Bradykinin und weitere vasoaktive Substanzen nicht in inaktive Metabolite abgebaut. Der resultierende Mangel an AT II und der Überschuß an Bradykinin ist für die vasodilatierenden und natriuretischen Effekte und somit für die blutdrucksenkende Wirkung sowie für die Senkung der Vor- und Nachlast verantwortlich. Die Hemmung des ACE ist aber inkomplett, da auch andere Enzyme (z.B. Chymasen) in der Lage sind, AT I in AT II umzuwandeln.

AT-II-RB wirken peripherer im RAAS als ACE-Hemmer. Sie konkurrieren mit AT II um dessen Rezeptor, speziell um den Rezeptor AT1 (daher auch der Name AT1-Rezeptor-Antagonisten) in vielen Organen und Geweben. Es gibt noch einen AT2-Rezeptor und weitere Rezeptoren mit z.T. noch ungeklärten Funktionen. Die AT1- und AT2-Rezeptoren vermitteln, ähnlich dem Yin und Yang-Prinzip, teilweise gegensätzliche Wirkungen. Die für den Bluthochdruck und die Herzinsuffizienz wichtigsten Wirkungen werden über den AT1-Rezeptor vermittelt (s. Tab. 3).

AT-II-RB bieten gegenüber den ACE-Hemmern theoretisch einige Vorteile, die in den Werbebroschüren der Arzneimittelhersteller ausführlich hervorgehoben werden. So werden durch die Blockade des AT1-Rezeptors nicht nur dessen bei Hochdruck und Herzinsuffizienz unerwünschten Wirkungen (Yin) blockiert; AT II bindet in dieser Situation auch vermehrt an den AT2-Rezeptor und fördert damit seine günstigen Wirkungen (Yang).

Ein pharmakodynamischer Nachteil der AT-II-RB könnte darin liegen, daß – anders als bei den ACE-Hemmern – nicht vermehrt Bradykinin anfällt. Bradykinin hat aber durchaus zusätzliche erwünschte Effekte bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Es wirkt z.B. über NO vasodilatierend (besonders in der Niere) und über tPA fibrinolytisch.

Verträglichkeit von AT-II-RB und ACE-Hemmern: ACE-Hemmer besitzen zwei charakteristische UAW: Reizhusten und angioneurotisches Ödem. Beide werden auf erhöhte Konzentrationen von Bradykinin und Substanz P zurückgeführt. Die Häufigkeit von Reizhusten unter ACE-Hemmern wird bei etwa 8-9% der in Studien untersuchten Patienten angegeben. Einige Autoren gehen sogar von einer Häufigkeit bis zu 20% aus (2). Diese Diskrepanz läßt sich dadurch erklären, daß die UAW Husten – wie im übrigen die meisten UAW – mit dem Lebensalter zunimmt. So klagten in der STOP-Hypertension-2-Studie, in der ältere Hypertoniker mit drei verschiedenen Antihypertensiva vergleichend behandelt wurden, sogar 30% der Patienten über Reizhusten unter ACE-Hemmern (3; s.a. AMB 1994, 28, 81). Unter AT-II-RB ist Husten wesentlich seltener (2-3,5%); er liegt im Bereich von Plazebo (4). Dies wird darauf zurückgeführt, daß bei der Behandlung mit AT-II-RB Bradykinin nicht akkumuliert. Die noch laufende SPICE-Studie (23) soll die Verträglichkeit des AT-II-RB Candesartancilexetil bei Patienten klären, die auf einen ACE-Hemmer mit Husten reagieren.

Eine andere gefürchtete UAW von ACE-Hemmern, die vorwiegend bei Frauen auftritt, ist das angioneurotische Ödem mit einer Häufigkeit von 0,1-0,2% (2; s.a. AMB 1992, 26, 95; 1993, 27, 77; 1994, 28, 25; 1996, 30, 37). Da auch bei der Entstehung dieser mitunter lebensbedrohlichen Komplikation Bradykinin eine wichtige Rolle spielt, galten die AT-II-RB in den ersten Jahren als unverdächtig. Mittlerweile ist jedoch bekannt, daß auch unter diesen vermehrt angioneurotische Ödeme beobachtet werden (vgl. AMB 1998, 32, 96a; 1999, 33, 24a). Nach Herstellerangaben liegt die Inzidenz bei etwa 0,025%. Es wird daher empfohlen, AT-II-RB nicht bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese zu verordnen. Außer diesen beiden UAW sind ACE-Hemmer nicht wesentlich schlechter verträglich als AT-II-RB (s. Tab. 4).

Wirksamkeit von AT-II-RB bei den wichtigsten Indikationen: Arterielle Hypertonie: Im Experiment mit theoretisch äquipotenten Dosierungen ist die Blutdrucksenkung durch AT-II-RB etwas geringer als mit ACE-Hemmern (5). Dies wird darauf zurückgeführt, daß unter ACE-Hemmer-Therapie mehr vasodilatierendes Bradykinin anfällt. In einer Metaanalyse von 17 vergleichenden Studien zwischen ACE-Hemmern und AT1-Blockern im kanadischen Therapeutics Letter (6) kamen die Autoren zu dem Schluß, daß vermeintlich äquipotente Dosen eines ACE-Hemmers den systolischen Blutddruck im Mittel um 2 mm Hg stärker senken als ein AT1-Blocker. Andererseits wurde in der CLAIM-Studie (7) in einer 8-wöchigen prospektiven, randomisierten Untersuchung an 654 Hypertonikern gefunden, daß die einmalige Gabe von 32 mg Candesartancilexetil täglich den Blutdruck etwas stärker senkt als 100 mg Losartan einmal täglich (systolisch 13,3 mm Hg vs. 9,8 mm Hg und diastolisch 10,9 mm Hg vs. 8,7 mm Hg).

Hinsichtlich der Folgekrankheiten des Hochdrucks und anderer klinischer Endpunkte ist derzeit noch nicht bekannt, ob AT-II-RB den ACE-Hemmern gleichwertig sind. Es laufen zwar einige große prospektive Studien, in denen AT-II-RB mit anderen Antihypertensiva hinsichtlich wichtiger klinischer Endpunkte verglichen werden, z.B. LIFE: Losartan vs. Atenolol (9194 Patienten; 14), VALUE: Valsartan vs. Amlodipin (14400 Patienten; 15), SCOPE: Candesartancilexetil vs. Hydrochlorothiazid u.a. Antihypertensiva (4964 Patienten; 16). Eine große Überlebensstudie die AT-II-RB gegen ACE-Hemmer testet, liegt bisher nicht vor.

Herzinsuffizienz: ACE-Hemmer senken die Sterblichkeit bei manifester Herzinsuffizienz verschiedener Genese im ersten Jahr um ca. 1,5%, im zweiten Jahr kumulativ um gut 3% und im vierten Jahr um knapp 4%. Zudem gibt es signifikant weniger Krankenhausaufenthalte und Myokardinfarkte. AT-II-RB scheinen bei Herzinsuffizienz ähnlich wirksam zu sein wie ACE-Hemmer. Diese Einschätzung entstammt der ELITE-II-Studie, bei der über 3000 ältere Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) entweder mit dem AT-II-RB Losartan oder dem ACE-Hemmer Captopril behandelt wurden (8). Nach durchschnittlich 18 Monaten betrug die Sterberate in der AT-II-RB-Gruppe 17,7% und in der ACE-Hemmer-Gruppe 15,9% (p = 0,16; s.a. AMB 2000, 34, 51b). Die viel kleinere ELITE-I-Studie hatte noch wenige Jahre zuvor bei einem ähnlichen Studiendesign Vorteile für die AT-II-RB-Behandlung ergeben mit einer deutlich geringeren Häufigkeit des Plötzlichen Herztods. Dieser Zufallsbefund, mit dem in Anzeigen und bunten Broschüren heftig geworben wurde, ist durch die Nachfolgestudie nicht bestätigt. Die Erfahrungen aus ELITE I sollten eine Warnung vor allzu schnellen und möglicherweise falschen Schlüssen aus kleinen Studien sein (s.a. AMB 2000, 34, 51b).

In der nicht primär als Überlebensstudie angelegten RESOLVD-Pilot-Studie (9) wurden 768 Patienten mit einer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-IV prospektiv 43 Wochen lang mit drei Regimen behandelt: Candesartan, Candesartan plus Enalapril oder Enalapril allein. Es stellte sich heraus, daß Candesartan hinsichtlich der klinischen Endpunkte (Herzinsuffizienz, 6-Minuten-Gehstrecke, Verbesserung der „Lebensqualität“) ähnlich effektiv ist wie Enalapril. Die Kombinationstherapie wirkte sich günstiger auf das linksventrikuläre Remodelling aus (Ejektionsfraktion, Ventrikeldurchmesser), nicht jedoch auf die klinischen Endpunkte nach 11 Monaten. Möglicherweise wird der erhoffte klinische Nutzen einer Kombinationstherapie (s.u.) erst nach einigen Jahren meßbar.

Ergebnisse der ganz ähnlich konzipierten Val-HeFT-Studie (13) wurden auf dem amerikanischen Herz-Kongreß im November 2000 vorgetragen; sie sind bislang aber noch nicht nachzulesen. In dieser Studie wurde herzinsuffizienten Patienten, die mit einer Standard-Therapie ausbehandelt waren (93% ACE-Hemmer, 85% Diuretika, 35% Betablocker, 65% Digitalis), plazebokontrolliert zusätzlich ein AT-II-RB verordnet. Durch dieses zusätzliche Medikament wurden Krankenhausaufnahmen seltener, und es besserte sich die Ejektionsfraktion; die Sterblichkeit nahm aber nicht ab.

Niereninsuffizienz: AT II hat viele Wirkungen an den Nieren. Ein sehr bedeutsamer Effekt ist die Konstriktion der efferenten Arteriolen zur Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Eine Hemmung des RAAS mit ACE-Hemmern führt zur intraglomerulären Drucksenkung und zur Verminderung der GFR. Dies ist bei eingeschränkter Nierenfunktion auch häufig mit einer Erhöhung des Kreatininwerts im Serum verbunden. Bei vielen Nierenerkrankungen und besonders bei Diabetikern spielen eine glomeruläre Hypertension und die Porengröße eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Unterhaltung der inflammatorisch wirkenden Proteinurie. Die Proteinurie ist auch ein wichtiger prognostischer Marker für die Progredienz einer Nierenerkrankung.

ACE-Hemmer wirken auch unabhängig von ihrer systemischen Blutdrucksenkung antiproteinurisch und können stärker als andere Antihypertensiva das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz bremsen (Stichwort und Werbeslogan: Renoprotektion; 10). In tierexperimentellen und kleineren Studien konnte gezeigt werden, daß die AT-II-RB ähnlich antiproteinurisch wirken wie die ACE-Hemmer (11).

Auf dem amerikanischen Hypertensiologie-Kongreß im Mai 2001 in San Francisco wurden die Ergebnisse von drei großen wichtigen Studien zur Progredienz der Nephropathie ohne und mit bereits fortgeschrittener Niereninsuffizienz und unterschiedlich starker Albuminurie bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern unter einer Therapie mit den AT-II-RB Irbesartan bzw. Losartan in Abstracts vorgestellt. Es handelt sich um die IDNT-, die IRMA- und die RENAAL-Studie. Sie sind inzwischen im N. Engl. J. Med. auch veröffentlicht worden (17-19). Alle drei Studien haben eine günstige, d.h. renoprotektive Wirkung der AT-II-RB gefunden. Wir werden sie demnächst gesondert vorstellen und ausführlich besprechen.

Myokardinfarkt: Zwei große Studien sollen überprüfen, ob der prophylaktische Einsatz von AT-II-RB früh nach Myokardinfarkt, ähnlich wie die ACE-Hemmer, zu einer Verbesserung der Prognose führt. Die OPTIMAAL-Studie (ca. 5000 Patienten; 20) testet den AT-II-RB Losartan gegen Captopril und die VALIANT-Studie (ca. 14500 Patienten; 21) den AT-II-RB Valsartan gegen Captopril bzw. gegen die Kombination Valsartan plus Captopril. Zu dieser Fragestellung sind derzeit noch keine Ergebnisse bekannt.

Gibt es Unterschiede zwischen den einzelnen AT-II-RB? Bedingt durch ihre unterschiedliche Pharmakokinetik lassen sich theoretisch gewisse Differentialindikationen für die AT-II-RB ableiten (s. Tab. 5). So könnten bei Niereninsuffizienz Irbesartan, Telmisartan und Losartan bevorzugt werden und bei Leberinsuffizienz Candesartan, Valsartan oder Eprosartan. Im Ausmaß der Blutdrucksenkung scheint es leichte Unterschiede zu geben, wenngleich die vergleichenden Studien meist vom Hersteller der „besseren“ Substanz bezahlt wurden und die Vergleichbarkeit der angewendeten Dosierungen problematisch ist. Hinsichtlich klinischer Endpunkte wie Schlaganfall, Tod usw. gibt es bisher keine Studie, die einen Hinweis darauf gibt, daß die eine oder andere Substanz wirksamer ist (12).

Kombinationstherapie AT-II-RB plus ACE-Hemmer: Wie schon oben ausgeführt, haben die ACE-Hemmer gegenüber den AT-II-RB den theoretischen Vorteil, daß vermehrt Bradykinin anfällt. Ein Überschuß an Bradykinin hat viele Wirkungen, die sich z.B. bei dem Syndrom Herzinsuffizienz günstig auf die Symptome und den Krankheitsverlauf auswirken könnten (Vasodilatation, antitrophe Wirkung, verbesserte Nierenperfusion u.a.). Dieser Effekt fehlt bei einer alleinigen Therapie mit AT-II-RB. Daher könnte die Kombinationstherapie mit ACE-Hemmer plus AT-II-RB einen Synergismus bewirken, der sich günstig auf die Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz, Hochdruck und Niereninsuffizienz auswirkt. Es gibt tierexperimentelle und klinische Hinweise darauf, daß die Kombinationstherapie – mehr als eine Monotherapie mit der einen oder anderen Substanzgruppe – wirksamer ist und günstige Wirkungen, z.B. auf die Pumpfunktion des kontraktionsgestörten Herzens, hat. Mehrere Studien untersuchen derzeit eine solche Kombinationstherapie bei verschiedenen Indikationen (Val-HeFT, 13; VALIANT, 21; CHARM, 22; ONTARGET, 24). Die ersten Ergebnisse (9) waren allerdings nicht sehr beeindruckend. Es ist jedoch möglich, daß sich der Nutzen einer Kombinationstherapie erst nach einigen Jahren zeigt, wenn die theoretisch günstigen Wirkungen auf die negativen Umbauprozesse, z.B. am Myokard nach Infarkt, sich voll auswirken.

Literatur

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3. Hansson, L., et al. (STOP-Hypertension = Swedish Trial in Old Patients with Hypertension): Lancet 1999, 354, 1751.
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22. Swedberg, K., et al. (CHARM = Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity): J. Card. Fail. 1999, 5, 276.
23. Bart, B.A., et al. (SPICE = Study of Patients Intolerant of Converting Enzyme inhibitors): Eur. Heart J. 1999, 20, 1182.
24. ONTARGET = ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial; 2001 begonnene Studie.

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Signifikant weniger Patienten in der Losartan-Gruppe (etwa 2,5%) als in der Captopril-Gruppe (etwa 8%) hatten medikamentenbezogene Nebenwirkungen und brachen deswegen die Studie ab. Die häufigste Nebenwirkung bei Captopril war, wie zu erwarten, neu aufgetretener Husten. Die Abbruchrate wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz war in den beiden Gruppen nicht unterschiedlich.

Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß Patienten mit Herzinsuffizienz bei Fehlen von Kontraindikationen generell zunächst mit einem ACE-Hemmer behandelt werden sollten, da deren letalitätssenkender Effekt im Vergleich mit Plazebo zweifelsfrei belegt sei. Im Falle typischer Nebenwirkungen der ACE-Hemmer empfehlen sie statt dessen einen Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, z. B. Losartan.

Fazit: Ein vorläufiges Ergebnis der ELITE-Studie – nämlich ein Überlebensvorteil herzinsuffizienter Patienten bei Einnahme von Losartan im Vergleich mit Captopril – wurde durch die umfangreichere ELITE-II-Studie nicht bestätigt. Auf die Messung von gleicher Wirksamkeit war diese Studie allerdings nicht angelegt, jedoch ist Losartan vermutlich ähnlich kardioprotektiv wie der ACE-Hemmer Captopril. Losartan hatte in dieser Studie signifikant weniger Nebenwirkungen. ACE-Hemmer bleiben bei Herzinsuffizienz die erste Wahl. Sie können bei Nebenwirkungen durch Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker ersetzt werden.

Literatur

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2. AMB 1997, 31, 52b.
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