Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse

Wir haben wiederholt über Risiken bei Einnahme von Coxiben und konventionellen NSAID berichtet (1-5). Den meisten unserer Leser wird noch die Marktrücknahme von Rofecoxib im Jahr 2004 wegen vermehrter Herzinfarkte im Vergleich mit Plazebo in Erinnerung sein. 2007 ist auch Lumiracoxib bald nach seiner Zulassung wegen erhöhter Lebertoxizität vom Markt genommen worden (4). Es hätte gar nicht zugelassen werden dürfen.

Im BMJ veröffentlichten jetzt S. Trelle et al. aus Bern (5) eine umfangreiche Vergleichsstudie zu kardiovaskulären Risiken, die mit längerfristiger Einnahme von Coxiben und konventionellen NSAID assoziiert sind. Sie nennen ihre methodisch komplizierte Studie eine Netzwerk-Metaanalyse. Insgesamt wurden nach Sichtung aller publizierten, zum Teil auch von Hersteller-Firmen angeforderter unveröffentlichter Studien, 31 ausgewertet, die mindestens 100 Patienten-Benutzer-Jahre und ein definiertes Minimum kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen mussten. Insgesamt wurden 116.429 Patienten mit 115.000 Patientenjahren analysiert, d.h. die durchschnittliche Studiendauer betrug knapp ein Jahr.

Bei sieben Substanzen reichte die Datenlage aus: Celecoxib, Diclofenac, Etoricoxib, Ibuprofen, Lumiracoxib, Naproxen und Rofecoxib. Nur für vier dieser Substanzen lagen Vergleichsstudien mit Plazebo mit ausreichender statistischer „Power” vor (Celecoxib, Lumiracoxib, Naproxen und Rofecoxib). Die anderen Substanzen waren aber alle mit einer oder mehreren der zuletzt genannten Arzneimittel verglichen worden, so dass aus diesem raffinierten Netzwerk mit einer gewissen Vorsicht plausible Rückschlüsse auf ein „Abschneiden” im Vergleich mit Plazebo gezogen werden können. Obwohl gastrointestinale UAW ein wichtiges Thema bei Anwendung dieser Substanzklassen sind, beschränkte sich die Netzwerk-Metaanalyse auf den Vergleich der Risiken für die kardiovaskulären Ereignisse: Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod durch kardiovaskuläre (KV) Ursache, Tod jeder Ursache und „Zusammengefasste Ereignisrate”, letztere nach der APTC-Methodik (8).

Insgesamt war die Anwendung von Naproxen mit der geringsten KV-Ereignisrate assoziiert. (s. Tab. 1). Das nicht mehr auf dem Mark befindliche Rofecoxib war mit einem signifikant erhöhten Risiko für Herzinfarkt, Tod jeder Ursache und zusammengefasster Ereignisse assoziiert. Lumiracoxib war signifikant mit vermehrt Schlaganfällen und zusammengefassten Ereignisraten und nicht signifikant, aber hoch suspekt, mit vermehrten Schlaganfällen, Tod jeder und Tod durch KV-Ursache assoziiert. Diese Substanzen brauchen uns prospektiv keine Sorgen mehr zu machen. Sie sind nicht mehr auf dem Markt.

Das sehr viel verordnete konventionelle NSAID Diclofenac war jedoch auch mit einem signifikant erhöhten Schlaganfall-Risiko assoziiert, ebenso mit einem signifikant erhöhtem Risiko für KV-Tod und Tod jeder Ursache. Ibuprofen kommt etwas besser weg, obwohl es ebenfalls mit signifikant vermehrt Schlaganfällen und einer signifikant erhöhten Inzidenz zusammengefasster Ereignisse nicht gut abschneidet. Das immer noch viel beworbene Celecoxib verfehlt bei KV- Tod und Tod jeder Ursache und zusammengefasster Ereignisrate knapp das Signifikanzniveau. Etoricoxib ist mit einer signifikant erhöhten KV-Letalität und mit nicht-signifikant erhöhten Risiken für Schlaganfall und für Tod jeder Ursache assoziiert.

Die Ergebnisse sind Studie für Studie gut dokumentiert. Die Autoren deklarieren, keine Honorare von Herstellern bekommen zu haben. Sie beklagen, von der Firma Merck (USA) keine unveröffentlichten Sicherheits-Daten zu Rofecoxib und dem noch auf dem Markt befindlichen Etoricoxib erhalten zu haben. Die Arbeit  wurde von der Schweizer National Science Foundation finanziert.

Obwohl diese Netzwerk-Analyse ohne das Vorliegen direkter Vergleiche aller Substanzen mit Plazebo gewisse Schwächen hat, die die Autoren selbst erwähnen, betrachten wir sie als ein wichtiges Warnsignal gegen die unkritische oder zu großzügige Verordnung von Coxiben, aber auch von Diclofenac und Ibuprofen, bei älteren Menschen mit erkennbarem kardiovaskulären Risiko.

Ältere Menschen mit Arthrosen und anderen schmerzhaften Skelett- und Muskelbeschwerden, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, haben oft auch ein erhöhtes KV-Risiko, so dass die Dauertherapie generell problematisch ist. Im Zweifelsfall sollte immer zunächst eine Physiotherapie versucht werden. Die Dosierung der besprochenen Substanzen muss individualisiert werden. In Studien sind Coxibe mehrfach mit viel zu hohen Dosen Diclofenac (150 mg/d) verglichen worden (6; vgl. 3), was möglicherweise zum schlechten Abschneiden dieses stark wirksamen NSAID beigetragen hat.

Die Arbeit von Trelle et al. (5) wird im gleichen Heft des BMJ von W.A. Ray aus Nashville, USA kommentiert (7). Als Alternativen zu NSAID und Coxiben erwähnt er Paracetamol und bei ausgewählten Patienten niedrig dosiert Opiate. Ersteres ist aber bei Arthrosen wenig wirksam und letztere sind mit anderen Problemen behaftet. Die sehr unterschiedlichen Preise der Substanzgruppen sind bei diesen differenzialtherapeutischen Überlegungen nicht in Erwägung gezogen worden.

Fazit: Nicht nur die vom Markt genommenen Coxibe Rofecoxib und Lumiracoxib sind mit einem erhöhten kardiovaskulären (Lumiracoxib auch mit einem hepatotoxischen) Risiko assoziiert. Auch die konventionellen NSAID Diclofenac und Ibuprofen teilen dieses Risiko. Naproxen scheint das geringste kardiovaskuläre Risiko zu haben. Generell sollten Coxibe und NSAID nur bei richtiger Indikation, in individueller Dosierung und, wenn möglich, nur bei Bedarf eingenommen werden.

Literatur

1. AMB 2005, 39,38b.
2. AMB 2006, 40,15.
3. AMB 2007, 41,06.
4. AMB 2007, 41,95a.
5. Trelle, S.,et al.: BMJ 2011, 342, c7086.
6. Cannon,C.P., et al. (MEDAL = Multinational Etoricoxib and DiclofenacArthritis Long-term programme): Lancet 2006, 368, 1771.
7. Ray, W.A.:BMJ 2011, 342, c6618.
8. AntiplateletTrialists’ Collaboration: BMJ 1994, 308, 81.

Schlagworte zum Artikel:

Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Apoplektischer Insult, Celecoxib, COX-2-Hemmer, Coxibe, Diclofenac, Etoricoxib, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Ibuprofen, Koronare Herzkrankheit, Lumiracoxib, MEDAL-Programm, Myokardinfarkt, Naproxen, Nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAID, Rofecoxib, Schlaganfall, Zyklooxygenase-2-Hemmer,

Aktuelle Artikel zum Schlagwort: Schlaganfall

Prophylaxe von Schlaganfällen bei Frauen: Synopsis von Empfehlungen der American Heart/Stroke Associations 2014, 48, 69

Perioperative Prophylaxe ischämischer Komplikationen mit Clonidin und ASS bei nicht-kardialen Operationen 2014, 48, 45

Neue orale Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten? Eine aktuelle Metaanalyse 2014, 48, 41

Neues zur Therapie bei Vorhofflimmern 2014, 48, 35

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

The post Kardiovaskuläre Risiken von NSAID, einschließlich Coxiben: Eine Netzwerk-Metaanalyse appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Nach Randomisierung nahmen 0,44% der Patienten nicht an der Studie teil, 39% beendeten sie nicht, wobei der Abbruch wegen UAW unter LU 15%, unter NA und IBU jeweils 18% betrug. Bei Patienten, die keine ASS einnahmen, war die kumulative Einjahresrate gastrointestinaler Ulkuskomplikationen bei Einnahme von NA oder IBU insgesamt 1,09% gegenüber 0,25% mit LU (RR: 0,21; CI: 0,12-0,37; p < 0,0001 zugunsten von LU). Bei gleichzeitiger ASS-Einnahme war der Unterschied zwischen NA und IBU einerseits und LU andererseits nicht mehr signifikant (RR: 0,79; CI: 0,4-1,55; p = 0,4876). Merkwürdigerweise nahm bei Kombination von LU mit ASS die gastrointestinale Komplikationsrate deutlich zu, nicht aber bei Kombination der beiden anderen NSAID mit ASS. Große Unterschiede zwischen NA und IBU hinsichtlich gastrointestinaler Komplikationen waren, obwohl nicht statistisch ausgewertet, nicht erkennbar.

Kardiovaskuläre Endpunkte waren Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfälle, transitorische ischämische Attacken und thromboembolische Ereignisse (3). Vermutlich wegen des designbedingten niedrigen Risikoprofils der im Durchschnitt 63 Jahre alten Patienten war die Zahl der erreichten kardiovaskulären Endpunkte bemerkenswert klein: 59 Ereignisse unter LU (0,65%) und 50 (0,55%) unter NA und IBU zusammen. Im Vergleich mit NA (das ähnlich wie ASS einen gewissen kardioprotektiven Effekt haben könnte) waren Herzinfarkte unter Behandlung mit LU etwas häufiger (RR: 1,77). Bei ASS-Patienten war das RR sogar 2,37. Wegen der geringen Zahl der eingetretenen Endpunkte erreichten diese Unterschiede aber keine Signifikanz (p > 0,1). Herzinsuffizienz trat etwas seltener unter LU als unter NA und IBU auf (alle < 0,5%), und der Blutdruck, der bei jeder Visite gemessen wurde, stieg weniger an als unter den beiden NSAID.

LU ist offenbar hepatotoxischer als NA und IBU: Unter LU stiegen bei 2,57% der Patienten die Transaminasen über das Dreifache der oberen Normgrenze an, unter NA bzw. IBU nur bei 0,63%. Sechs von neun durch Medikamente induzierte Hepatitiden waren durch LU verursacht.

Insgesamt ziehen die Autoren der beiden Arbeiten eine für LU sehr positive Bilanz beim Vergleich der Risikoprofile. Mit diesem günstigen Urteil geht ein Editorial in der gleichen Nummer des Lancet hart ins Gericht (1). Die beiden Autoren bemängeln, daß Patienten mit Zustand nach Herzinfarkt, Interventionen an den Koronarien, Herzinsuffizienz oder Schlaganfall wahrscheinlich aus gutem Grund nicht eingeschlossen wurden. Daher die auffällig niedrige Rate kardiovaskulärer Komplikationen und die fehlende Signifikanz der höheren Infarktrate unter LU, speziell wenn keine ASS gleichzeitig eingenommen wurde. Wird aber ASS eingenommen, dann verschwindet die Überlegenheit von LU bezüglich der gastrointestinalen Komplikationen. Ein Patient mit Atherosklerose hat also keinen Vorteil von der Therapie mit LU. Es wird aber auch auf die deutlich höhere Hepatotoxizität hingewiesen, zumindest in der gewählten Studien-Dosierung, die im oberen therapeutischen Bereich liegt. Der markanteste Satz des Editorials lautet: „Man kann sich schwer vorstellen, wodurch die außerordentlich gute Annahme der Coxibe gerechtfertigt ist angesichts der marginalen Effektivität, der höheren Risiken und exzessiven Kosten im Vergleich mit den traditionellen NSAID”. Diesen Satz hat der Lancet als Wochenspruch auf die Umschlagseite seiner Nummer 9435 gesetzt. Wir schließen uns dem Staunen und der Verwunderung des Lancet über seine eigene Veröffentlichung an.

Fazit: Die vorgestellte TARGET-Studie zu Lumiracoxib enthält – auch angesichts der großen Preisunterschiede im Vergleich mit älteren NSAID – keine Botschaften, die uns veranlassen, von früher gegebenen Empfehlungen abzuweichen: Verordnung von Coxiben bei strenger Indikation nur an ältere Patienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale UAW (4). Auf gastrointestinale, hepatische und kardiale UAW ist zu achten (4-7). Es ist außerdem empfehlenswert, NSAID und Coxibe nicht ohne Behandlungspausen einzunehmen.

Literatur

1. Topol, E.J., und Falk, G.W.: Lancet 2004, 364, 639.
2. Schnitzer, T.J., et al. (TARGET = Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial): Lancet 2004, 364, 665.
3. Farkouh, M.E., et al. (TARGET = Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial): Lancet 2004, 364, 675.
4. AMB 2000, 34, 73.
5. AMB 2001, 35, 38.
6. AMB 2002, 36, 41.
7. AMB 2003, 37,1.

The post Kein wesentlicher Vorteil eines neuen COX-2-Inhibitors (Lumiracoxib) im Vergleich mit Naproxen und Ibuprofen. Die TARGET-Studie appeared first on Der Arzneimittelbrief.