Die Suche nach neuen Strategien in der Tuberkulose-Therapie. Studien in Hochendemiegebieten Afrikas

Fazit: Bei Behandlung der Lungen-Tbc mit Rifampicin-sensiblen Mykobakterien verkürzt eine höhere Dosierung von Rifampicin die Zeit bis zum Negativwerden der Kultur und scheint sicher zu sein. Diese Ergebnisse und andere Behandlungsregime müssen in größeren Studien überprüft werden, auch im Hinblick auf das Ziel, die Behandlungsdauer zu verkürzen. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Tuberkulose, Lungentuberkulose, Rifampicin, SQ 109, Isoniacid, Ethambutol, Pyrazinamid, Moxifloxacin, PanACEA-Studie,

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Bei tuberkulöser Meningitis ist eine intensivierte Therapie nicht wirksamer als die Standardtherapie 2016, 50, 31a

Wirksamkeit und Sicherheit einer neuen antituberkulösen Kombinationstherapie 2015, 49, 45

Vorerst keine Verkürzung der antituberkulösen Therapie auf vier Monate möglich 2014, 48, 87a

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Delamanid gegen Tbc mit multiresistenten Mykobakterien

Die Tuberkulose (Tbc) ist nach wie vor ein großes klinisches Problem und global eine häufige Todesursache. Resistenzen gegen die wenigen wirksamen Antibiotika nehmen weltweit zu. In den letzten Jahren werden etwa 500.000 Patienten jährlich gemeldet, bei denen die Tbc-Erreger gegen die Schlüsselmedikamente Isoniazid und Rifampicin resistent sind (1). Es werden daher dringend neue wirksame und verträgliche Substanzen benötigt. Über die Wirksamkeit von Moxifloxacin haben wir berichtet (2, 3). Nun wurde eine neue Substanz, Delamanid, bei Patienten mit multiresistenter pulmonaler Tbc getestet (4).

Delamanid (OPC-67683; noch nicht zugelassen) aus der Gruppe der Nitrodihydroimidazooxazole hemmt die Mykolsäure-Synthese und ist in vitro und in vivo wirksam gegen Mycobacterium tuberculosis einschließlich multiresistenter Stämme (5). Die Substanz wurde in einer großen randomisierten, plazebokontrollierten, multizentrischen Phase-II-Studie in neun Ländern eingesetzt. In den ersten acht Wochen der Therapie blieben alle Patienten stationär, um ausführliche Sicherheitskontrollen durchzuführen und wöchentlich Sputumkulturen anzulegen. Es wurden 481 Patienten mit multiresistenter pulmonaler Tbc eingeschlossen (in der Sputum-Kultur nachgewiesene Resistenz gegen Rifampicin und Isoniazid). Alle Patienten hatten radiologische Veränderungen der Lunge und bei allen waren säurefeste Stäbchen in der Ziehl-Neelsen-Färbung nachweisbar. Fast alle Patienten waren HIV-negativ. HIV-positive Patienten mit weniger als 350 CD4+-T-Zellen/µl und Patienten mit Herzrhythmusstörungen wurden wegen der möglichen Verlängerung der QT-Zeit ausgeschlossen. Alle Patienten bekamen die von der WHO empfohlene Therapie für multiresistente Tbc, die in der Regel aus 4-5 Substanzen besteht und gegen die der jeweils nachgewiesene Erreger noch empfindlich ist (6). Hierzu gehören injizierbare Antibiotika wie Aminoglykoside oder Capreomycin und auch Fluorochinolone wie Moxifloxacin. Es wurden drei Arme gebildet. 161 Patienten bekamen zur Standardtherapie Delamanid 100 mg zweimal täglich, 160 Patienten 200 mg Delamanid zweimal täglich und 160 Patienten Plazebo. Als Endpunkt wurde der Prozentsatz an Patienten definiert, bei denen nach zwei Monaten die Flüssigkultur Tbc-negativ geworden war.

In der Gruppe mit zweimal 100 mg/d Delamanid plus Standardtherapie waren 45,4% nach zwei Monaten Tbc-negativ im Vergleich zu 29,5% in der Plazebo-Gruppe (p = 0,008). Ein ähnlicher Unterschied wurde auch unter der höheren Dosierung gefunden. Die wesentliche UAW von Delamanid scheint eine Verlängerung der QT-Zeit zu sein.

Bedenkt man, dass es für Patienten mit multiresistenter Tbc nur wenige Therapieoptionen gibt, die zudem mit vielen UAW behaftet sind, und dass nach zwei Jahren nur 65-75% „geheilt” sind, werden neue verträgliche Wirkstoffe dringend gebraucht. Dies wird auch in dem begleitenden Kommentar so gesehen (7). Es bleibt zu hoffen, dass durch Delamanid in Kombination mit anderen neuen Substanzen, wie z.B. Bedaquilin (Diarylchinolin TMC207), das in einer ähnlich konzipierten Studie vor zwei Jahren mit vergleichbarem Erfolg getestet wurde (8), die Behandlung dieser Patienten verbessert werden kann.

Fazit: Delamanid erweitert die Behandlungsmöglichkeiten der Tuberkulose mit multiresistenten Mykobakterien.

Literatur

1. Young, D.B., et al.: J. Clin. Invest. 2008, 118, 1255.
2. Ji, B., et al.:Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2066.
3. AMB 2009, 43,61.
4. Gler, M.T., et al.: N.Engl. J. Med. 2012, 366, 2151.
5. Matsumoto, M., et al.:PloS Med 2006, 3, e466.
6. Guidelines for theprogrammatic management of drug-resistant tuberculosis.
7. Chaisson, R.E., undNuermberger, E.L.: N. Engl. J. Med. 2012, 366, 2223.
8. Diacon, A.H., et al.:N. Engl. J. Med. 2009, 360, 2397.

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Linezolid bei multiresistenter Tuberkulose

Linezolid (Zyvoxid^®) wird hauptsächlich zur Behandlung Vancomycin-resistenter Infektionen mit gram-positiven Keimen eingesetzt (1, vgl. auch 2). Es liegen Daten zu Sicherheitsprofil und UAW bei einer Behandlung bis zu 28 Tage vor, die akzeptabel sind (3). Die Datenlage zur Therapie mit Linezolid über diesen Zeitraum hinaus ist ungenügend. Bei längerer Anwendung wurden schwerwiegende periphere Neuropathien und Opticus-Neuropathien, Knochenmarksuppression und erhöhtes Laktat beschrieben (4, 5). Diese UAW könnten mit der Hemmung der mitochondralen Proteinsynthese zusammenhängen (6). Linezolid zeigt in vitro eine bakteriostatische Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis, einschließlich multiresistenter und extensiv resistenter Stämme (7). Die Zunahme von multiresistenter Tbc weltweit macht die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen dringend erforderlich . Jetzt wurde erstmals eine prospektive Studie zur Behandlung extensiv resistenter Tbc mit Linezolid vorgelegt (8).

In diese südkoreanische Studie wurden nur Patienten mit chronischer, extensiv-resistenter, offener pulmonaler Tbc eingeschlossen. Das heißt, sie hatten eine Infektion mit Mykobakterien, die genotypisch oder phänotypisch resistent waren gegen folgende Wirkstoffe: Isoniazid, Rifampicin, Kanamycin, Ofloxacin und Moxifloxacin, oder nicht auf eine Behandlung angesprochen hatten, die nach der Austestung eigentlich hätte wirksam sein müssen (Kultur nach sechs Monaten immer noch positiv). Die 41 anfangs in die Studie eingeschlossenen Patienten wurden entweder sofort (Sofort-Gruppe; n = 21) oder nach zwei Monaten (verzögerte Gruppe; n = 20) zusätzlich mit 600 mg/d Linezolid behandelt, ohne dass die bisherige Therapie geändert wurde. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur negativen Sputum-Kultur. Nach Konversion der Sputum-Kultur bzw. nach vier Monaten Behandlung mit Linezolid (gleichgültig, welches Kultur-Ergebnis vorher vorlag), wurden die verbliebenen – sogar die mit negativer Sputumkultur – Patienten erneut randomisiert und entweder mit 600 mg/d (n = 17) oder 300 mg/d (n = 16) Linezolid weitere 18 Monate lang behandelt unter sorgfältiger Kontrolle der UAW. Eine abschließende Auswertung erfolgte 18 Monate nach Beginn der Behandlung mit Linezolid.

In der Sofort-Gruppe waren nach vier Monaten 15 von 19 Patienten (79%) kulturnegativ und in der verzögerten Gruppe sieben von 20 (35%; p = 0,001). Die meisten Patienten (34 von 39 = 87%) hatten eine negative Sputumkultur nachdem sechs Monate lang Linezolid zu der laufenden antituberkulösen Therapie hinzugegeben worden war. 31 von 38 (82%) der Patienten, die mit Linezolid behandelt wurden, hatten UAW, darunter periphere und Optikus-Neuropathie, Anämie, Neutropenie. Drei dieser Patienten mussten deswegen die Therapie abbrechen. In der Gruppe, die die antituberkulöse Therapie mit 300 mg/d Linezolid fortsetzte, gab es weniger UAW als in der Gruppe mit 600 mg/d. Rezidiv war kein primärer Endpunkt der Studie, so dass hierüber keine sichere Aussage gemacht werden kann. Bei vier Patienten wurde eine Resistenz gegen Linezolid nachgewiesen.

Fazit: Bei multiresistenter Tuberkulose verbessert Linezolid als Zusatz zur laufenden antituberkulösen Therapie das Therapieergebnis. Der Einsatz von Linezolid wird jedoch durch häufige und schwerwiegende UAW bei Langzeiteinnahme eingeschränkt.

Literatur

1. Leach, K.L., et al.: Ann. Y. Acd.Sci. 2011, 1222, 49.
2. AMB 2005, 39, 32 . AMB 2007, 41, 57 . AMB 2011, 45,96b.
3. Vinh, D.C., undRubinstein, E.: J. Infect. 2009, 59 Suppl. 1, S59.
4. Di Paolo, A., et al.:Clin. Pharmacokinet. 2010, 49,439.
5. Lee, E., et al.: Clin.Infect. Dis. 2003, 37, 1389.
6. Nagiec, E.E., et al.:Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 3896.
7. Barbachyn, M.R., et al.:J. Med. Chem. 1996, 39, 680.
8. Lee, M., et al.: N. Engl.J. Med. 2012, 367, 1508.

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Neue Therapieregime bei Lungentuberkulose

Die Tuberkulose (Tbc) bereitet weiterhin große therapeutische Probleme. Sie ist nach wie vor weltweit eine häufige Todesursache. Die Behandlungsoptionen sind begrenzt. Viele Jahre lang wurden keine neuen Wirkstoffe gegen diese häufige Infektion entwickelt. Über die Wirksamkeit von Moxifloxacin (Avalox^®) bei Tbc haben wir berichtet (1) und auch über erste klinische Studien mit Bedaquilin (TMC207; 2) sowie Delamanid (3) bei Patienten mit muliresistenter pulmonaler Tbc. Eine weitere neue Substanz ist PA-824, ein Nitroimidazon-Oxazin, das in Dosisfindungsstudien eine gute Wirksamkeit in einem Mausmodell der Tuberkulose gezeigt hat (4).

In einer randomisierten Studie wurde jetzt die Wirksamkeit dieser neuen Wirkstoffe – meist in Kombinationstherapie – bei Patienten aus Südafrika mit offener unkomplizierter Lungen-Tbc getestet (5). Hierbei wurden folgende Gruppen mit der Standardtherapie (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol; n = 10) verglichen: Bedaquilin (n = 14), Bedaquilin plus Pyrazinamid (n = 15), Bedaquilin plus PA-824 (n = 14), PA-824 plus Pyrazinamid (n = 15), PA-824 plus Moxifloxacin plus Pyrazinamid (n =13). Primärer Endpunkt der Studie war die Reduktion der Kolonie-formenden Einheiten (CFU) von Mycobacterium tuberculosis pro ml Sputum (täglich über Nacht gesammelt). Die Kulturen wurden jeweils zwei Tage vor Therapiebeginn und dann täglich bis Tag 14 angelegt. Der gemessene Effekt entspricht der frühen bakteriziden Aktivität (EBA). Darüber hinaus wurde auch die Zeit ermittelt, zu der die Flüssigkultur positiv wurde (TTP).

Die beste EBA und TTP – etwa gleich gut wie unter der Standardtherapie – fand sich bei der Kombination PA-824 plus Moxifloxacin plus Pyrazinamid. Die Unterschiede waren signifikant gegenüber den Gruppen: Bedaquilin, Bedaquilin plus Pyrazinamid, Bedaquilin plus PA-824, nicht aber gegenüber PA-824 plus Pyrazinamid. Die Verträglichkeit der neuen Wirkstoffe bzw. ihrer Kombinationen war gut. Bei einem Patienten in der Gruppe Moxifloxacin plus PA-824 plus Pyrazinamid musste die Therapie wegen QT-Zeit-Verlängerung im EKG beendet werden.

Fazit: Die Kombination Moxifloxacin plus PA-824 plus Pyrazinamid ist gut antituberkulös wirksam. Größere klinische Studien müssen zeigen, ob sich diese Wirksamkeit bei Patienten mit nicht-multiresistenter und multiresistenter Tbc bestätigen lässt.

Literatur

1. AMB 2009, 43,61.
2. AMB 2009, 43,69b.
3. AMB 2012, 46,53.
4. Tyagi, S., et al.:Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 2289.
5. Diacon, A.H., et al.:Lancet 2012, 380, 986.

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Behandlung der latenten Tbc mit Isoniazid bei südafrikanischen Minenarbeitern

Fazit: Eine neunmonatige „Massenprophylaxe“ mit INH bei südafrikanischen Minenarbeitern, bei denen Tuberkulose (und HIV-Infektion) häufig ist, senkte die Inzidenz nicht. Andere Methoden zur Prävention bzw. eine wirksame Kurzzeittherapie der latenten Tbc müssen …

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Meningitis als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2011, 45, 16

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Durch Medikamente induzierte Hepatopathien am Beispiel von Antikoagulanzien 2007, 41, 17

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Klinisch wichtige pharmakologische Interaktionen antimikrobieller Substanzen 2000, 34, 81

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln 1997, 31, 89

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Linezolid bei multiresistenter Tuberkulose

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Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. November 2012. 2012,46, 88DB02

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Leserbrief Linezolid beim Diabetischen Fußsyndrom (DFS) 2011, 45, 96b

Diabetisches Fußsyndrom in der Praxis 2011, 45, 41

Probleme mit multiresistenten Krankheitserregern: Was ist zu tun? 2007, 41, 57

Akute bakterielle Meningitis bei Erwachsenen: Neue Aspekte in Diagnostik und Therapie 2006, 40, 81

Stellenwert von Linezolid – ein Vertreter einer neuen Antibiotikaklasse – in der Therapie der Osteomyelitis 2005, 39, 32

Neue Arzneimittel 2003, 37, 01

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Frühe versus späte antiretrovirale Therapie bei erwachsenen Patienten mit HIV-Infektion und Tuberkulose

Die antiretrovirale Therapie hat zu einer deutlichen Besserung der Morbidität und Letalität bei Patienten mit HIV-Infektion geführt (1). Die Tuberkulose (Tbc) ist jedoch weiterhin eine wichtige und häufige Todesursache bei diesen Patienten (2-4). Der optimale Zeitpunkt des Beginns der antiretroviralen Therapie bei gleichzeitiger Tbc ist bisher nicht genau definiert (4). Argumente für einen späteren Start der antiretroviralen Therapie waren bisher:

·      die additiven toxischen Wirkungen der Tuberkulose- und HIV-Therapie,

·      das erhöhte Risiko eines Inflammatorischen Immunrekonstitutions-Syndroms (IRIS; vgl. 4),

·      die mangelnde Adhärenz der Patienten bei den vielen Tabletten.

Argumente für einen früheren Start der HIV-Therapie waren:

·      schnellere Immunrekonstitution und bessere Abwehr der Tuberkulosebakterien,

·      Verminderung des Risikos anderer opportunistischer Infektionen.

Eine Studie hatte bereits gezeigt, dass bei Patienten mit CD4+ T-Zellen < 500/μl ein Start der antiretroviralen Therapie schon während der antituberkulösen Behandlung einen Überlebensvorteil bringt (4, 5). Eine weitere Studie fand, dass die Überlebenschancen noch weiter verbessert werden können, wenn die antiretrovirale Therapie schon innerhalb der ersten zwei Monate der antituberkulösen Behandlung begonnen wird (6). Nun wurde ein noch früherer Beginn der antiretroviralen Therapie bei solchen Patienten untersucht (7).

In diese prospektive, randomisierte, multizentrische Studie (7) wurden 661 Patienten aus Kambodscha eingeschlossen mit neu diagnostizierter Tbc, die mit dem HIV infiziert und unbehandelt waren und mit den CD4+ T-Zellen < 200/μl lagen. Alle Patienten erhielten eine antituberkulöse Standardtherapie und nach zwei (frühe Gruppe) oder nach acht Wochen (späte Gruppe) eine Anti-HIV-Standardtherapie, bestehend aus Stavudin (Zerit^®) plus Lamivudin (Epivir^®, Zeffix^®) plus Efavirenz (Sustiva^®). Die Patienten wurden im Median 35 Monate nachverfolgt. Der zuvor festgelegte Studienendpunkt war Tod.

Das Risiko zu sterben war in der frühen Gruppe niedriger (59 Tote von 332 Patienten = 18%) als in der späten Gruppe (90 Tote von 329 Patienten = 27%; p = 0,006). Das Risiko für ein IRIS war in der frühen Gruppe jedoch höher. Der mediane Zugewinn an CD4+ T-Zellen war in den Gruppen gleich und betrug 114/μl (Woche 50 nach Start). Das Virus war zu diesem Zeitpunkt nicht mehr im Blut nachweisbar.

Fazit: Bei erwachsenen Patienten mit unbehandelter HIV-Infektion (CD4+ T-Zellen < 200/μl) und neu diagnostizierter Tbc führt ein früher Beginn der antiretroviralen Therapie, d.h. bereits zwei Wochen nach Beginn der antituberkulösen Therapie, zu einer Verbesserung der Überlebenschancen.

Literatur

1. Palella, F.J., et al. (HOPS = HIV OutPatientStudy): N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853. 
2. Mukadi, Y.D., et al.:AIDS 2001, 15, 143. 
3. Koenig, S.P., et al.:Clin. Infect. Dis. 2009, 48, 829. 
4. AMB 2010, 44, 27. 
5. Abdool Karim, S.S., etal.: N. Engl. J. Med.. 2010, 362, 697. 
6. Velasco, M., et al.(COMESEM = Madrid south-eastern metropolitan crown): J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2009, 50, 148. 
7. Blanc, F.X., et al. (CAMELIA = CAMbodian Earlyversus Late Introduction ofAntiretrovirals): N. Engl. J.Med. 2011, 365, 1471. 

Schlagworte zum Artikel:

AIDS, CAMELIA-Studie, COMESEM-Studie HIV-Infektion, Immunrekonstitutions-Syndrom, Lungentuberkulose, Tuberkulose,

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Ärzten aus Boston sind zwei Fälle von Tuberkulose aufgefallen, die bei Patienten mit M. Crohn unter Infliximab-Therapie aufgetreten waren. Sie analysierten daraufhin alle spontanen Berichte über Tuberkulosefälle bei Patienten mit Infliximab, die der FDA in den vergangenen 2 Jahren gemeldet wurden (Keane, J., et al.: N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1098). Sie stützten sich auf das Berichtsystem für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) der FDA (AERS: Adverse Event Reporting System). In dieser Datenbank werden spontane Berichte über UAW gesammelt.

Insgesamt fanden sich 70 Berichte über aktive Tuberkulosen in den USA unter Infliximab-Therapie. Über die Hälfte der Patienten hatten eine extrapulmonale und ein Viertel der Patienten eine disseminierte Tuberkulose. Infliximab wurde jeweils abgesetzt und eine tuberkulostatische Therapie eingeleitet. 12 Patienten starben. An Hand epidemiologischer Daten berechneten die Autoren eine Inzidenz der Tuberkulose bei immunsuppressiv behandelten US-amerikanischen Rheuma-Patienten ohne Infliximab von 6,2/100000 und mit Infliximab von 24,4/100000, also ein etwa 4fach erhöhtes Risiko. Die Zahlen sind aber möglicherweise wesentlich höher, da sie sich auf ein freiwilliges und spontanes Berichtsystem stützen. Weiterhin fanden sie in dem Register eine Häufung anderer opportunistischer Infektionen unter Infliximab-Therapie wie Listeriose, Pneumocystis-carinii-Pneumonie, Histoplasmose und Aspergillose.

Diese Analysen führten am 5. Oktober 2001 zu einer Warnung der Herstellerfirma und einer Ergänzung des Beipackzettels in den USA. Es wird nunmehr empfohlen, bei Patienten vor Beginn einer Therapie mit Infliximab einen Tuberkulin-Hauttest zu machen. Fällt dieser Test positiv aus, soll der Infliximab-Behandlung eine tuberkulostatische Behandlung vorausgehen.

Am 24. Oktober 2001 folgte ein weiterer Warnbrief der Herstellerfirma von Infliximab. Im Rahmen der Weiterführung einer Phase-II-Studie zum Anwendungsgebiet dekompensierte Herzinsuffizienz war aufgefallen, daß sich herzinsuffiziente Patienten, insbesondere unter höheren Dosen von Infliximab, häufiger kardial verschlechterten und sich sogar eine höhere Sterblichkeit ergab. Daher soll bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis oder M. Crohn und gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz keine Therapie mit Infliximab mehr eingeleitet bzw. eine bereits laufende Therapie mit Infliximab beendet werden, wenn sich eine Herzinsuffizienz entwickelt.

Fazit: Der monoklonale Antikörper gegen Tumor-Nekrose-Faktor alpha, Infliximab, führt offenbar zu einer Häufung von Tuberkulose-Erkrankungen und zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz. Daher sollte jeder Therapie mit Infliximab ein Tuberkulose-Screening vorausgehen und bei Herzinsuffizienz auf die Therapie mit Infliximab verzichtet werden.

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