Ist ein Fortschritt in der Therapie des Morbus Alzheimer in Sicht?

Fazit: Ablagerungen von Amyloid beta im Gehirn von Patienten mit Morbus Alzheimer können offenbar durch wiederholte Injektionen des Antikörpers Aducanumab reduziert werden. Dies zeigen präklinische Daten an Mausmodellen und aktuelle Zwischenergebnisse einer Phase-I-Studie, die viel Aufmerksamkeit in den Medien hervorgerufen hat. Ob durch ein solches Konzept auch der kognitive Abbau wirksam gebremst werden kann, ist ungewiss und somit auch die Nutzen-Risiko-Relation. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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M. Alzheimer, Demenz, Aducanumab,

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Mirtazapin und Sertralin nicht besser als Plazebo bei Demenzkranken mit Depression 2011, 45, 71

Bradykardien bei dementen Patienten unter Therapie mit Cholinesterase-Hemmern 2010, 44, 52

Drei große Präventionsstudien zeigen keine protektiven Effekte von Vitaminen bzw. Ginkgo-Extrakten 2009, 43, 14

Donepezil ist unwirksam zur Behandlung von Agitiertheit bei Alzheimer Demenz 2008, 42, 12

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Keine Wirksamkeit von Donepezil bei Alzheimer-Demenz 2004, 38, 76

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Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Drei große Präventionsstudien zeigen keine protektiven Effekte von Vitaminen bzw. Ginkgo-Extrakten

Wir haben mehrfach über Studien zur Prävention von Karzinomen oder kardiovaskulären Krankheiten durch Langzeit-Einnahme von Vitaminen berichtet. Alle hatten ein negatives Ergebnis und zeigten zum Teil sogar ein höheres Risiko auf (1-4). Deshalb sollen drei kürzlich erschienene Studien, ebenfalls mit negativem Ausgang, gemeinsam besprochen werden.

Im Rahmen der Physicians’ Health Study nahmen 14 641 US-amerikanische Ärzte (50 Jahre oder älter) ab 1997 und im Mittel acht Jahre lang randomisiert, plazebokontrolliert und doppeltblind jeden zweiten Tag 400 Einheiten Vitamin E und täglich 500 mg Vitamin C (oder Plazebo) ein. 5,1% der Männer hatten bei Einschluss in die Studie eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung. Endpunkte waren kardiovaskuläre Ereignisse. Am Ende war die Ereignisrate mit 10,9/1 000 Personenjahre in beiden Gruppen gleich. Auch für die Einzel-Endpunkte Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod ergaben sich keine signifikanten Unterschiede (5).

Im Rahmen der Womens’ Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study (6) nahmen 5 442 US–amerikanische, in Gesundheitsberufen tätige Frauen (42 Jahre oder älter) mit bereits bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder mit mindestens drei koronaren Risikofaktoren im Mittel 7,3 Jahre lang täglich eine Kombination aus 2,5 mg Folsäure, 50 mg Vitamin B₆ und 1 mg Vitamin B₁₂ (n = 2 721) oder Plazebo (n = 2 721) ein. Endpunkte waren die Inzidenz neuer invasiver Krebserkrankungen und Brustkrebs. Am Ende war die Inzidenz invasiver Krebserkrankungen nach Einnahme von Verum 101,1/10 000 Frauenjahre, nach Plazebo 104,3/10 000 Jahre. Die Inzidenz des Brustkrebses betrug 37,8 vs. 45,6/10 000 Frauenjahre und Todesfälle infolge Krebs 24,6 vs. 30,1/10 000 Jahre. 147 vs. 152 Frauen starben im Verlauf der Studie. Die genannten Unterschiede waren nicht signifikant. Die Studie war nach Einführung der gesetzlichen Folsäure-Anreicherung von Mehl (fortification) in den USA durchgeführt worden (6).

Eine weitere Studie (7), die kurz referiert werden soll, betrifft einen hierzulande – zum Teil täglich im Fernsehen und auf Plakaten – angepriesenen Extrakt von Ginkgo biloba zur Prävention von Demenz allgemein und speziell von Morbus Alzheimer. Die Studie wurde unter Verwendung eines Ginkgo-Extrakts (EGb 761) in fünf akademischen Zentren in den USA durchgeführt. Eingeschlossen wurden 2 587 Personen, etwas mehr Männer als Frauen, mit normaler kognitiver Funktion und 482 mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (alle 75 Jahre oder älter). Sie nahmen randomisiert und doppeltblind im Mittel 6,1 Jahre lang täglich zweimal 120 mg Ginkgo-Extrakt oder ein gleich aussehendes Plazebo ein. Der Extrakt enthielt ca. 25% Flavonoide und ca. 6% Terpen-Lactone (8). Alle sechs Monate wurde die kognitive Funktion standardisiert evaluiert. 277 Personen unter Verum und 246 unter Plazebo entwickelten nach den vorgegebenen Testkritierien eine Demenz. Bei 92% dieser Patienten (3,3 bzw. 2,9/100 Personenjahre) wurde sie als wahrscheinliche oder mögliche Alzheimer-Demenz mit oder ohne leichte zerebrovaskuläre Komponente eingestuft. 25% der Teilnehmer hatten bei Einschluss eine kardiovaskuläre Erkrankung. In dieser Untergruppe war das Risiko, unter Einnahme von Ginkgo im Lauf der Studie eine Demenz zu entwickeln, im Vergleich mit Plazebo signifikant erhöht (Hazard ratio: 1,56; Konfidenz-Intervall: 1,14-2,15; p = 0,006; 8).

Diese Vitaminstudien zeigen erneut, dass es ohne klare medizinische Indikation (z.B. eindeutige, manchmal auch krankheitsbedingte Mangelernährung) sinnlos und – wie in früher referierten Studien – eventuell sogar riskant ist, die genannten Vitamine, besonders in hoher Dosierung mit krankheitspräventiven Erwartungen einzunehmen.

Hinsichtlich Ginkgo-Extrakten, mit denen auch in Deutschland bei intensiver Werbung viel Geld verdient bzw. von gutgläubigen Käufern verschleudert wird, gibt die referierte GEM-Studie (7) sogar Anlass, vor der Einnahme zu warnen. Die Ergebnisse mit Verum waren tendenziell schlechter als mit Plazebo und in einer großen Untergruppe schien die Einnahme von Ginkgo die Entwicklung einer Demenz sogar zu begünstigen.

Fazit: Die referierten Studien sind wichtig, weil sie mit ausreichender statistischer „Power” und aussagekräftiger Interventionsdauer (ca. 8 bzw. 7 bzw. 6 Jahre) durchgeführt wurden. Sie zeigen, dass bei älteren Männern Vitamin E plus C kardiovaskuläre Ereignisse nicht verhindert, dass bei Frauen Folsäure plus Vitamine B₆ und B₁₂ die Inzidenz von Krebserkrankungen nicht signifikant reduziert und dass Ginkgo-biloba-Extrakte das Auftreten einer Demenz bei älteren Menschen offenbar eher fördert als verhindert.

Literatur

1. AMB 2004, 38, 94a.
2. AMB 2005, 39, 22.
3. AMB 2006, 40, 34.
4. AMB 2007, 41, 76.
5. Sesso, H.D., et al. (PHS II = Physicians‘ Health Study II): JAMA 2008, 300, 2123.
6. Zhang, S.M., et al. (WACS = Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study): JAMA 2008, 300, 2012.
7. DeKosky, S.T., et al.(GEM = Ginkgo Evaluation of Memory study): JAMA 2008, 300, 2253.
8. Schneider, L.S.: JAMA 2008, 300, 2306.

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Apoplektischer Insult, Brustkrebs, Demenz, Folsäure, Gedächtnisstörungen, Ginkgo biloba, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Karzinome, M. Alzheimer, Mammakarzinom, Multiinfarkt-Demenz, Myokardinfarkt, Physicians‘ Health Study, Schlaganfall, Vitamin B12, Vitamin B6, Vitamin C plus E, Vitamin E plus C, WACS-Studie,

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Bradykardien bei dementen Patienten unter Therapie mit Cholinesterase-Hemmern

Cholinesterase-Hemmer (ChEH), z.B. Donepezil (Aricept^®), Galantamin (Reminyl^®) und Rivastigmin (Exelon^®), sind neben dem Glutamatrezeptor-Antagonisten Memantin (Axura^®, Ebixa^®) die einzigen Arzneimittel, die für die Behandlung der Demenz zugelassen sind und über deren Einsatz wir kritisch berichtet haben. Nach einer Beurteilung des IQWiG von 2007 (1) können sie den Verlust der kognitiven Leistungsfähigkeit und der Aktivitäten des täglichen Lebens günstig beeinflussen. Über die Vermeidung von Pflegebedürftigkeit oder den Erhalt von „Lebensqualität” konnten jedoch keine Aussagen gemacht werden, da zu wenig Daten vorliegen. Wir haben 2007 die Wirksamkeit der ChEH noch kritischer gesehen und auf nicht-medikamentöse Maßnahmen wie Biografiearbeit, Musik- und Gestalttherapie, Schulung der Angehörigen, Tageskliniken usw. verwiesen (2), wobei auch für diese Interventionen keine ausreichende Evaluierung vorliegt.

Da nur ein Teil der Demenzpatienten auf ChEH anspricht, wird auch empfohlen, diese Therapie bei Unwirksamkeit zu beenden oder auf ein anderes Präparat zu wechseln (3). Allerdings gibt es für die Überlegenheit eines ChEH gegenüber einem anderen keine Evidenz. Das praktische Vorgehen zur Überprüfung eines Therapieansprechens ist bei (4) geschildert. Den möglichen günstigen Wirkungen der ChEH stehen einige unerwünschte Wirkungen (UAW) gegenüber, die die „Lebensqualität” der Patienten beeinträchtigen können. Die häufigsten UAW sind Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckschwankungen und Arrhythmien (5).

Mit der Häufigkeit von Bradykardien unter ChEH beschäftigte sich eine prospektive populationsbasierte Kohortenstudie aus Neuengland, USA (6). Im dortigen Veterans Affairs Healthcare System erfolgte eine Auswertung aller ambulanten und stationären Patienten, die zwischen 1999 und 2007 wegen nicht-vaskulärer Demenzformen (Alzheimer-Typ, Lewis-Body-Demenz, Alkoholdemenz, Parkinson-assoziierte Demenz u.a.) behandelt wurden (n = 11 328). Ausgeschlossen wurden Patienten die zuvor wegen Bradykardien oder Sinus-Synkopen behandelt wurden oder bereits Schrittmacherträger waren oder mit ChEH vorbehandelt waren.

Die Patienten wurden in zwei Gruppen aufgeteilt: Patienten, die im Beobachtungszeitraum mit einem ChEH behandelt worden waren (+ChEH; n = 3198 = 28%) und Patienten, die nie einen ChEH erhalten hatten (-ChEH; n = 8130 = 72%). Die mediane Beobachtungszeit betrug 874 Tage für +ChEH- bzw. 783 Tage für -ChEH-Patienten. Beide Kohorten unterschieden sich hinsichtlich des mittleren Alters (77,9 vs. 72,4 Jahre) und mehrerer anderer Faktoren. Insgesamt waren die +ChEH-Patienten trotz des höheren Altersdurchschnitts in einem etwas besseren Gesundheitszustand.

Gesucht wurde nach dem Auftreten von Bradykardien mittels der Datenbanken des Veterans Affairs Healthcare Systems. Es wurden drei unterschiedlich weite Definitionen für eine Bradykardie verwendet:

·        ICD-9 Code Bradykardie: 288 vs. 599 (9% vs. 7,3%; Inzidenz pro 1000 Personentage: 0,17 vs. 0,07).

·        ICD-9 Code Bradykardie oder zweimalig dokumentiert eine Herzfrequenz < 60/min: 1366 vs. 3072 (42,7% vs. 37,8%; Inzidenz pro 1000 Personentage: 0,82 vs. 0,47).

·        ICD-9 Code Bradykardie oder einmalig dokumentiert eine Herzfrequenz < 60/min: 1830 vs. 4183 (57,2% vs. 51,4%; Inzidenz pro 1000 Personentage 1,1 vs. 0,76).

Bei den +ChEH-Patienten wurde insgesamt seltener ein EKG geschrieben als bei den Kontrollen, obwohl Vorhofflimmern und Bradykardie als UAW in den Fachinformationen vermerkt sind. Bei den 653 +ChEH-Patienten, bei denen eine EKG-Dokumentation vorlag, hatten 12,6% einen Rückgang der Herzfrequenz um > 10/min. Der mittlere Abfall der Herzfrequenz unter ChEH betrug 1,4/min.

Die adjustierten Hazard Ratios (korrigiert nach Alter, ethnischer Herkunft, Pflegebedürftigkeit, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Sturzanamnese, Einnahme von trizyklischen Antidepressiva, Antiarrhythmika und Psychopharmaka) betrugen 1,5 (CI: 1,2-1,8) bzw. 1,3, je nach Definition.

Bei Donepezil, dem mit Abstand am häufigsten verwendeten ChEH (n = 2888), konnte ein klarer Dosis-Effekt nachgewiesen werden: Patienten mit der höchsten Dosis (15 mg oder 20 mg/d) hatten das höchste Bradykardierisiko (HR: 2,1). +ChEH-Patienten mit einer Bradykardie hatten im Vergleich zu +ChEH-Patienten ohne Bradykardie auch ein deutlich höheres Risiko für Stürze (HR: 2,6; CI: 1,9-3,5) und Synkopen (HR: 3,7; CI: 2,5-5,5) und ebenso ein erhöhtes Risiko für die notwendige Implantation eines Schrittmachers.

Fazit: Cholinesterase-Hemmer, die zur Behandlung einer Demenz zugelassen sind, führen bei etwa jedem elften Patienten zu einer manifesten Bradykardie und zu erhöhtem Sturzrisiko. Daher ist es aus unserer Sicht erforderlich, nach Therapiebeginn und im späteren Verlauf die Herzfrequenz zu kontrollieren. Bei Bradykardie sollte die Dosis reduziert werden, bei Stürzen und Bradykardien sollte erwogen werden, das Medikament abzusetzen.

Literatur

1. http://www.iqwig.de/…
2. AMB 2007, 41, 05.
3. Dal-Bianco, P.: Österr. Ärztezeitung 2010, 11, 40.
4. Riepe, M.W., et al.: Dt. Arzteblatt 2008, 105, A2155.  
5. AMB 2005, 39, 78b.
6. Hernandez, R.K., et al.: J. Am. Geriatr. Soc. 2009, 57, 1997.

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Bradykardien, Cholinesterase-Hemmer, Demenz, Donepezil, Galantamin, Herzrhythmusstörungen, M. Alzheimer, Memantin, Rhythmusstörungen, Rivastigmin,

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Mirtazapin und Sertralin nicht besser als Plazebo bei Demenzkranken mit Depression 2011, 45, 71

Bradykardien bei dementen Patienten unter Therapie mit Cholinesterase-Hemmern 2010, 44, 52

Drei große Präventionsstudien zeigen keine protektiven Effekte von Vitaminen bzw. Ginkgo-Extrakten 2009, 43, 14

Donepezil ist unwirksam zur Behandlung von Agitiertheit bei Alzheimer Demenz 2008, 42, 12

Änderung der Fachinformation Reminyl^® (Galantamin) 2005, 39, 96a

Erhöhte Sterblichkeit in Galantamin-Studien 2005, 39, 14b

Keine Wirksamkeit von Donepezil bei Alzheimer-Demenz 2004, 38, 76

Leserbrief: Ginkgo-biloba-Extrakte zur Behandlung der Alzheimer-Demenz? 2001, 35, 87b

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Mirtazapin und Sertralin nicht besser als Plazebo bei Demenzkranken mit Depression

Demenzkranke Patienten leiden häufig zusätzlich an Depressionen und werden oft mit einem Antidepressivum behandelt. Ein Cochrane Review vor zehn Jahren kam allerdings zu dem Ergebnis, dass es für Erfolge dieses Vorgehens nur schwache Evidenz gibt. Kritisiert wurde damals vor allem, dass es nur drei randomisierte kontrollierte Studien zu diesem Thema gab mit wenigen Patienten und mit „alten” Antidepressiva (nur eine Studie mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern = SSRI; 1). Seither hat sich nicht viel getan, weder an dieser Einschätzung noch am therapeutischen Vorgehen.

Eine Gruppe aus Großbritannien hat nun mehr Licht in das Dunkel gebracht. Sie behandelte multizentrisch, doppeltblind und plazebokontrolliert 326 depressive Demenzpatienten in drei Gruppen drei Monate lang mit einem SSRI (Sertralin = Zoloft^®, Generika) oder dem noradrenergen und spezifisch serotonergen Antidepressivum (NASSA) Mirtazapin (Remergil^®, Generika) oder mit Plazebo (2). Diese HTA-SADD-Studie wird in Ermangelung vergleichbarer Studien im Begleitkommentar zu Recht als „landmark study” bezeichnet (3). Erfreulich ist, dass sie unabhängig von der Industrie vom UK National Institute of Health Research finanziert wurde.

In die Studie wurden ältere Patienten mit der klinischen Diagnose Alzheimer-Demenz eingeschlossen. Sie litten zusätzlich seit mindestens vier Wochen an einer Depression. Die Diagnosen und die Indikation zur Behandlung mit einem Antidepressivum mussten von einem Psychiater gestellt worden sein nach den Kriterien des National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke (NINCDS) bzw. der Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA). Der Schweregrad der Depression wurde von einem speziell trainierten Studienarzt mit Hilfe der Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD) bestimmt. Hierbei werden Patient und ein Betreuer („Informant”) zu je 19 Punkten interviewt (Punktzahl 0-2 pro Frage). Ein Gesamtscore > 6 lenkt den Verdacht auf eine Depression, ein Score von 10 weist auf eine „Major Depression” hin und ein Score von ≥ 18 sichert eine Major Depression (4).

Die Patienten wurden während drei Jahren (bis Dezember 2009) aus den gerontopsychiatrischen Ambulatorien des UK National Health Services in neun britischen Regionen rekrutiert. Eingeschlossen werden durften Patienten mit einem CSDD-Wert von mindestens 8 Punkten. Ausschlusskriterien existierten praktisch nicht. Die Studie sollte sehr pragmatisch und praxisnah sein. 85% der dementen Patienten lebten zu Hause, wurden also ambulant behandelt. Sie waren im Mittel 80 Jahre alt, Frauen überwogen. Die Demenz war mäßig ausgeprägt (Mini Mental Score um 18 von maximal 30). Die Depression bestand bei 68% der Patienten schon über ein halbes Jahr. Der mittlere CSDD-Wert betrug zu Studienbeginn 12,9. 56% der Patienten hatten einen Ausgangs-Wert von ≥ 12 Punkten.

Die Maximaldosis von Sertralin lag bei 150 mg täglich (dreimal 50 mg) und von Mirtazapin bei 45 mg (dreimal 15 mg) täglich. Wegen der Verblindung der unterschiedlich geformten Tabletten nahmen alle Studienpatienten sechs Tabletten täglich ein. Davon waren in der ersten Woche eine Tablette Verum, in der zweiten Woche zwei Tabletten Verum. Nach vier Wochen wurde die Dosis des Verum-Anteils weiter auf drei Tabletten (Maximaldosis) gesteigert, wenn der von einem Studienarzt in einem Telefoninterview erfragte CSDD-Score 4 oder mehr Punkte betrug. Lag dieser Wert zu diesem Zeitpunkt < 4, wurde mit zwei Verum-Tabletten weiterbehandelt. Primärer Endpunkt war die Abnahme der Depressionssymptome auf der CSDD-Skala nach 13 Wochen. Sekundäre Endpunkte waren der Verlauf in mehreren anderen Tests, u.a. zur Lebensqualität der Patienten und deren Pflegenden bis zu 39 Wochen.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 326 Patienten eingeschlossen. Nach den ursprünglichen statistischen Berechnungen waren 507 geplant. Diese Zahl wurde im Studienverlauf jedoch in Absprache mit dem Ethikkomitee nach unten korrigiert, weil die Patientenrekrutierung länger als erwartet dauerte und die Studienfinanzierung auslief. Während der 39-wöchigen Nachbeobachtung wurden 29% der Patienten verloren, tendenziell mehr in den beiden Verum-Gruppen. Im Verlauf der Studie sank der Depressionswert in allen drei Gruppen etwa gleich deutlich, am stärksten jedoch mit Plazebo (-5,5 ± 4,7), gefolgt von Mirtazapin (-5 ± 4,9) und Sertralin (-3,9 ± 5,1; s. Tab.1).

Die Antidepressiva besserten die Depressionssymptome also maximal so gut wie das Plazebo. Auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte wie Lebensqualität zeigten die getesteten Antidepressiva keinen Vorteil gegenüber Plazebo, weder bei den Patienten noch bei den Pflegenden. Dagegen hatten die mit Verum Behandelten deutlich mehr, überwiegend neuropsychiatrische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW; s. Tab.1).

Die Autoren folgern aus diesen Ergebnissen, dass die gegenwärtige Praxis, Alzheimer-Demenzpatienten mit Depression ein Antidepressivum zu verschreiben, revidiert werden muss. Sie schlagen alternativ ein stufenweises Vorgehen vor: zunächst drei Monate lang „watchfull waiting”, bei fehlender Besserung intensive psychologische Interventionen, und nur wenn diese nicht ausreichen, sind auch intensivere Maßnahmen, einschließlich Pharmakotherapie indiziert.

Der Kommentator (3) schränkt diese Aussagen dahingehend ein, dass man diese Ergebnisse nicht auf Major Depressionen übertragen darf und auch nicht auf alle anderen Antidepressiva. Empirische Erfolge mit Antidepressiva (Responder) würden durchaus Therapieversuche erlauben, auch bei mittelschweren Depressionen, jedoch nicht als Erstlinientherapie. Aber auch in diesem Kommentar werden die Ärzte aufgerufen, ihr Augenmerk weg von den Antidepressiva und hin zu „kreativeren” Alternativen zu lenken.

Fazit: In der bislang größten randomisierten kontrollierten Studie zur medikamentösen Behandlung mittelschwerer Depressionen bei Patienten mit Alzheimer-Demenz hatten weder Sertralin noch Mirtazapin Vorteile gegenüber Plazebo. In Anbetracht häufigerer UAW sind diese Antidepressiva nicht als primäre Therapie indiziert.

Literatur

1. Bains, J., et al.: Cochrane Database Syst. Rev. 2002;(4):CD00394412519625.
2. Banerjee, S., et al. (HTA-SADD = Health TechnologyAssessment Study of the use ofAntidepressants for Depressionin Dementia): Lancet2011, 378, 403. 
3. Brodaty, H.: Lancet2011, 378, 375. 
4. www.dementia-assessment.com.au/… 

Schlagworte zum Artikel:

Demenz, Depression, HTA-SADD-Studie,M. Alzheimer, Mirtazapin, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer,
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer,Sertralin, SSRI,

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Eingeschlossen wurden 566 Patienten (Durchschnittsalter 75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz (DSM-IV-Kriterien), die einer Memory-Klinik zugewiesen wurden und bisher nicht heimbedürftig waren. Zunächst erfolgte eine zwölfwöchige „Run-in-Phase”, in der die Patienten randomisiert doppeltblind 5 mg/d Donepezil oder Plazebo erhielten. Danach wurden 486 verbleibende Patienten erneut randomisiert und einer Behandlungsphase von 48 Wochen Donepezil (5 mg/d oder 10 mg/d; n = 242) oder Plazebo (n = 244) zugeordnet, gefolgt von einer sechswöchigen Auswaschphase. Danach konnte die Studienmedikation über weitere drei jeweils 52-wöchige Behandlungsphasen fortgeführt werden, wenn Patient/Betreuer und Behandler dies für sinnvoll hielten. Primäre Endpunkte waren die Zahl an Pflegeheimeinweisungen und das Fortschreiten krankheitsbedingter funktioneller Einschränkungen (Bristol Activities of Daily Living Scale, BADLS). Sekundäre Endpunkte waren u.a. die kognitive Funktion, gemessen mittels Mini-Mental State (MMSE), die neuropsychiatrische Evaluation (Neuropsychiatric Inventory, NPI) und die von der Studienmedikation unabhängigen Kosten.

Die Ergebnisse der Studie konnten keinen direkten und klinisch relevanten Nutzen der Donepezil-Medikation belegen. Unter Donepezil mußten 9% im ersten Jahr und 42% der Gruppenteilnehmer nach drei Jahren in ein Pflegeheim verlegt werden, unter Plazebo 14% und 44% (Jahr 3: p = 0,4). Das Relative Risiko für eine Unterbringung in einem Pflegeheim in den ersten drei Jahren war mit 0,97 (95%-CI: 0,72-1,30) für Patienten unter Donepezil nicht signifikant geringer als für Patienten unter Plazebo. Entsprechend erlitten in den Gruppen vergleichbar 53% bzw. 55% in den ersten drei Jahren ein Fortschreiten der funktionellen Einschränkung im Alltag (RR 1,02; 95%-CI: 0,72-1,45; p = 0,9). Der mittlere BADLS-Score war in den ersten 12 Wochen etwa gleich in beiden Gruppen, danach aber statistisch signifikant um etwa einen Scorepunkt höher unter Donepezil. Der MMSE war in den ersten zwei Studienjahren statistisch signifikant, absolut aber nur leicht höher unter Donepezil. Hierbei zeigte sich in den ersten Wochen eine Verbesserung im MMSE für die Patienten mit Donepezil, danach aber eine zur Plazebo-Gruppe parallele Verschlechterung über die Zeit. Die Verbesserung der Kognition war etwas deutlicher in der Subgruppe mit 10 mg/d Donepezil (n = 117) gegenüber der Subgruppe mit 5 mg/d (n = 125). Kein signifikanter Unterschied fand sich im gesamten Studienzeitraum zwischen den Gruppen in Hinblick auf psychische Symptome, den neuropsychiatrischen Status und Verhaltensweisen sowie in der Letalität (63 Todesfälle unter Donepezil, 50 unter Plazebo). Die jährlichen Gesundheitskosten ohne die Kosten für die Studienmedikation betrugen 2842 Pfund pro Patient in der Donepezil- und 2344 Pfund in der Plazebo-Gruppe, bedingt durch häufigere Krankenhausbehandlung unter dem Verum.

Die Gründe für Studienabbrüche werden ausführlich beschrieben und analysiert. So beendeten in den ersten 12 Wochen 36 Patienten unter Donepezil und 20 Patienten unter Plazebo aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) die Studie (p = 0,02). In den folgenden 48 Wochen beendeten noch 18 von 242 Patienten unter Donepezil (7%) und 8 von 244 unter Plazebo (3%) die Einnahme der Medikation aufgrund UAW. Die kognitive Funktion bei den „Drop-outs” nach 60 Wochen war im Vergleich zur verbleibenden Studiengruppe signifikant schlechter als bei den in der Studie verbleibenden Patienten, und die Autoren konnten somit einen wichtigen Bias für mögliche falsch positive Studienergebnisse herausstellen. Insgesamt war die Abbruchrate wie bei den meisten Alzheimer-Studien aufgrund der hohen Komorbidität hoch. Durch eine geringer als erwartete Patientenrekrutierung wurde die ursprünglich angestrebte Teilnehmerzahl nicht erreicht, und nur eine vergleichsweise geringe Zahl von Patienten nahm schließlich an den Drei-Jahres Auswertungen noch teil (n = 45 vs. 50). Interessanterweise war der Langzeit-Behandlungseffekt auf die kognitive Funktion nicht bei der Patientengruppe größer, die in den ersten 12 Wochen am deutlichsten reagierte. Vielmehr hatten die 43 Patienten mit einer initial guten Wirkung auf Donepezil danach einen deutlichen Wirkungsabfall. Die Autoren interpretieren dieses Phämomen als Ausdruck der Test-Retest-Variabilität („Regression to the mean”) und betonen, daß dies auch die Problematik von Studien kürzerer Laufzeit unterstreiche und impliziere, daß das kurzfristige Ansprechen klinisch nicht verwertbar sei.

In der sehr ausführlichen Diskussion folgern die Autoren, daß sich nach der AD2000-Studie (1) somit kein ausreichender Nutzen und keine positive Kosten-Nutzen Relation für Donepezil in der Therapie des M. Alzheimer finden läßt. Anhand des Vergleichs mit vorliegenden Studien wird berechnet, daß die geringe Verbesserung der kognitiven Funktion klinisch nicht relevant ist. Sie weisen die Schlußfolgerung der Industrie zurück, daß eine, wenn auch moderate, Verbesserung der Kognition zu selteneren späteren Heimeinweisungen und Funktionseinbußen führe. Vielmehr betonen sie die Notwendigkeit längerfristiger Studienbeobachtungen und genauer Analysen der „Drop-outs”, um die Wirksamkeit von Prüfmedikamenten bei Alzheimer-Demenz nicht zu überschätzen. Schließlich wird von den Autoren vorsichtig formuliert, daß die hohen Behandlungskosten der Cholinesterase-hemmenden Substanzen vermutlich besser in nicht-medikamentöse Leistungen investiert wären.

In einem begleitenden Editorial von L. Schneider aus Los Angeles, USA (2), werden diese Aussagen im Wesentlichen gestützt. Insbesondere wird nochmals hervorgehoben, daß in dieser Studie eine nur geringe Patientenselektion wegen weniger Ausschlußkriterien vorlag. Demgegenüber würden in den industriegesponserten Studien oft mehr als 90% der betroffenen Alzheimer-Patienten ausgeschlossen. Damit reflektiere die Studienpopulation von AD2000 besser den typischen Alzheimer-Patienten. Allerdings betont der Kommentator auch, daß die Studie aufgrund der nicht erreichten Patientenzahl keine ausreichende statistische „Power” in Bezug auf die Hauptendpunkte erreichte. In diesem Zusammenhang weist er andererseits darauf hin, daß die (nicht signifikant) höhere Sterberate unter Donepezil in einer größeren Studie möglicherweise signifikant wäre. Die Ergebnisse der AD2000-Studie führen zu stark kontroversen Diskussionen über den Nutzen von Cholinesterasehemmern bei Alzheimer-Demenz. Sie zeigen aber erneut auf, wie wichtig die Durchführung industrieunabhängiger Studien für die sorgfältige Einschätzung des Nutzens eines neuen Medikamentes ist.

Fazit: Das Ergebnis einer vom National Health Service finanzierten Studie stellt den Nutzen von Cholinesterasehemmern bei Demenzkranken in Frage. Mit Donepezil wurde zwar eine leichte, kurzfristige Besserung der Kognition erzielt, doch konnte weder die Zahl an Pflegeheimeinweisungen verringert noch das Fortschreiten der Funktionseinschränkung verhindert werden. Die Therapie mit Donepezil ist daher weitgehend unwirksam und daher unwirtschaftlich.

Literatur

1. Courtney, C., et al. (AD2000 Collaborative Group): Lancet 2004, 363, 2105.
2. Schneider, L.N: Lancet 2004, 363, 2100.

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Hormontherapie in der Perimenopause und frühen Postmenopause: In dieser frühen Phase des natürlichen Östrogen-Defizits der Frau kann man für die Linderung klimakterischer Beschwerden durch Gabe von Hormonen den Begriff „Hormonersatz-Therapie“ (Hormone replacement therapy = „HRT“) gelten lassen, da bei Frauen und Männern, die durch Krankheit oder Operation im jüngeren Lebensalter ihre Gonaden verlieren, ähnliche Symptome auftreten, die durch Hormonersatz beseitigt oder gelindert werden können. Der Arzt sollte einer Frau mit ausgeprägter Symptomatik eine solche Therapie empfehlen, es sei denn, es bestehen Kontraindikationen, wie z.B. frühere venöse Thromboembolien oder ein erhebliches Mammakarzinom-Risiko. Bei Frauen, die noch einen Uterus haben, werden Östrogene (konjugierte Östrogene, mikronisiertes Östradiol oder Östradiol-Valerat) stets zyklisch und in der zweiten Zyklusphase kombiniert mit einem Gestagen verordnet, während Frauen ohne Uterus durchgehend ein reines Östrogen-Präparat nehmen können. Feste Kombinationen aus Östrogen und Gestagen, die ohne Pause eingenommen werden (woduch in vielen Fällen uterine Blutungen vermieden werden), sind mehr für die späte Postmenopause geeignet; sie werden zunehmend verordnet. Eine neuere Therapievariante ist die transdermale Zufuhr von Östradiol/(Gestagen) in Form von Hormonpflastern.

Hormontherapie in der späten Postmenopause: Bei Frauen, die postmenopausal keine Östrogene einnehmen, sistieren die klimakterischen Beschwerden nach einigen Jahren – fast immer nach 5 Jahren – spontan. Da sich der Alterungsprozeß der Frau in der Evolution ohne zyklisch hohe Östrogen-Konzentrationen in der Postmenopause abgespielt hat, ist der Begriff „Hormonersatz-Therapie“ zu diesem Zeitpunkt – streng genommen – nicht mehr treffend. Es handelt sich vielmehr um eine zum Teil ideologisch begründete Pharmakotherapie. Tatsächlich geben aber viele Frauen, die Östrogene 10 oder mehr Jahre lang postmenopausal einnehmen, an, daß sie sich unter dieser Therapie besser fühlen als zuvor, daß die Haut einen besseren Turgor hat und die Scheide feuchter ist. Das Absetzen der Östrogen/(Gestagen)-Medikation kann in der Tat ähnlich empfunden werden wie ein zweites Klimakterium, oder wie das erste überhaupt, da heute vielen Frauen schon Östrogene verordnet werden, bevor sie die Menopause erreichen und bevor sie die Beschwerden derselben kennengelernt haben.

Gibt es gesicherte Indikationen für eine Östrogen/(Gestagen)-Therapie in der späten Postmenopause? Bis vor kurzem und zum Teil auch heute noch wurde und wird Frauen von Gynäkologen, Kardiologen und an Osteoporose interessierten Ärzten nachdrücklich empfohlen, bei fehlenden harten Kontraindikationen (Thrombosen, Mammakarzinom) so lange wie möglich postmenopausal Östrogen/(Gestagen)-Präparate einzunehmen. Manche dieser Ärzte betrieben oder betreiben diese Werbung mit missionarischem Eifer. Begründet wird dies meist mit dem besseren Allgemeinbefinden unter dieser Therapie, mit der Verhinderung einer urogenitalen Atrophie sowie mit kardioprotektiven und antiosteoporotischen Wirkungen der Östrogene. In den letzten Jahren wird auch ein angeblicher „Anti-Alzheimer-Effekt“ der „HRT“-Präparate herausgestellt. Viele Frauen, die keine Langzeittherapie mit Östrogenen wünschen, werden durch diese Empfehlungen, durch Pharma-Werbung und durch entsprechende Veröffentlichungen in der Laienpresse sehr verunsichert und fragen, was sie für ihr Herz, ihre Arterien und ihre Knochen tun können, wenn nicht durch Östrogene. Da unsere therapeutischen Empfehlungen, wenn immer möglich, aus Ergebnissen methodisch einwandfreier Studien abgeleitet werden sollten, werden im folgenden neuere Aspekte der sogenannten Kardio-, Osteo- und Neuroprotektion durch Östrogene/Gestagene zusammengefaßt.

Kardioprotektion durch Östrogene? Östrogene, nach der Menopause eingenommen, senken etwas das atherogene LDL-Cholesterin (LDL-C) und erhöhen das als antiatherogen geltende HDL-Cholesterin (HDL-C), während die Triglyzeride ansteigen (1). Zusatztherapie mit Gestagenen (z.B. Medroxyprogesteron-Azetat = MPA oder mikronisiertes Progesteron = P) vermindert den Effekt der Östrogene auf HDL-C (2). Etwa 25% des angenommenen kardioprotektiven Effekts der Östrogene wird auf Veränderungen des Lipidmusters zurückgeführt, während 65-75% der Effekte auf Herz und Arterien durch Lipid-unabhängige Wirkungen über vermehrte Bildung von Stickoxid und Prostazyklin sowie durch verminderte Bildung von Endothelin und Thromboxan A₂ erklärt werden (3). Bei transdermaler Östrogen-Applikation ist der Effekt auf die Lipide minimal, da er bei oraler Applikation fast ausschließlich durch den „First-pass-Effekt“ in der Leber zustande kommt. Die erwähnten Faktoren und Mechanismen sind jedoch „Surrogat-Parameter“, die eine direkte Messung der in diesem Fall langzeitigen klinischen Wirkungen nicht ersetzen können. Da bei Frauen nach der Menopause die Prävalenz von arterieller Hypertonie und koronarer Herzkrankheit (KHK) deutlich zunimmt, war es naheliegend, das natürliche „Östrogen-Defizit“ hiermit in ursächlichen Zusammenhang zu bringen. Tatsächlich zeigte die zusammenfassende Auswertung von etwa 30 Langzeit-Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien, besonders der amerikanischen Nurses´ Health Study, daß Frauen, die postmenopausal Östrogene oder Östrogene plus Gestagene einnahmen, ein auf etwa 50% reduziertes KHK-Risiko (verglichen mit Kontroll-Gruppen) hatten (3, 4, 5). Gegen die Ergebnisse der Nurses´ Health Study und die anderer, nicht randomisierter Beobachtungsstudien wurde allerdings eingewandt, daß die Frauen, die Östrogene eingenommen hatten, a priori gesünder und gesundheitsbewußter waren als die, die keine eingenommen hatten. Deshalb könnte der günstige Effekt der Östrogene, zumindest zum Teil, vorgetäuscht sein (6, 7, 8). Wir haben kürzlich über eine entsprechende Studie aus Schweden berichtet (9). Die letzte Publikation über die Nurses´ Health Study, in der über die möglichen Ursachen der um 31% rückläufigen KHK-Inzidenz zwischen 1980 und 1992 bei etwa 85000 Frauen berichtet wird, kommt zu dem Schluß, daß etwa 9% dieser 31% auf die postmenopausale Einnahme von Östrogenen/(Gestagenen) zurückzuführen seien, während der geringere Nikotinkonsum und die fettärmere Ernährung eine größere Rolle spielten (10).

Bei der Nurses´ Health Study handelt es sich um eine große Kohortenstudie, in der die Effektivität von Östrogenen in der Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse getestet werden soll, d.h. bei Einschluß hatten die Frauen keine Zeichen und keine Symptome einer KHK. Wegen der Zweifel, ob das Design dieser Studie zur Beantwortung dieser wichtigen Frage geeignet ist, wurde in den USA vor einigen Jahren die Women s Health Initiative Study (WHI) begonnen, in der doppelblind, plazebokontrolliert, prospektiv und randomisiert die primärpräventive Wirkung von Östrogenen oder Östrogenen/Gestagenen (bei Frauen ohne bzw. mit Uterus) geprüft wird. Selbstverständlich mußte eine dauerhaft einzunehmende, feste Östrogen/Gestagen-Kombination in der Verum-Gruppe gewählt werden, da bei zyklischer Einnahme die Monatsblutungen sofort offenbart hätten, ob eine Patientin mit noch vorhandenem Uterus das Verum oder das Plazebo nimmt. Kürzlich wurde im Lancet eine Trendmeldung nach zwei Jahren Laufzeit dieser Studie an 27000 Frauen veröffentlicht (11). In den ersten zwei Jahren hatte nur 1% der Frauen eine Herzattacke, einen Schlaganfall oder eine Thrombose, wobei Frauen der Verum-Gruppe sogar etwas häufiger betroffen waren (nicht signifikant). Auf die Frage an den Studienleiter Jaques Rossouw, ob die Verordnung von Östrogenen zur Kardioprotektion bei postmenopausalen Frauen Routine sein sollte, antwortete er: „Ich habe niemals daran geglaubt, ich glaube es jetzt nicht, und es sollte nicht Routine sein, solange die Ergebnisse dieser Studie nicht vorliegen. Ärzte, die Östrogene bisher aus dieser Indikation verschrieben haben, tun es ohne Evidenz der Wirksamkeit und aufgrund ihrer Voreingenommenheit.“

Eine ebenso große Unsicherheit herrschte bis vor kurzem hinsichtlich der Wirksamkeit in der Sekundärprävention der KHK. Die im AMB (12, 13) bereits besprochene HERS-Studie (14), in der bei je ca. 1380 Frauen mit KHK im Alter von 55-80 Jahren der Effekt von Plazebo mit dem einer Fest-Kombination aus konjugierten Östrogenen plus 2,5 mg Gestagen (MPA) über 4,1 Jahre verglichen wurde, ergab in der Verum-Gruppe signifikant mehr Thromboembolien, aber keine Reduktion von Herzinfarkten oder Schlaganfällen. Tod durch KHK trat 71mal in der Verum-Gruppe und 58mal in der Plazebo-Gruppe ein. Eine weitere kürzlich publizierte doppelblinde Studie zur Sekundärprävention der Progression einer KHK (Plazebo versus konjugierte Östrogene mit oder ohne 2,5 mg MPA bei insgesamt 309 Frauen über im Mittel 3,2 Jahre; Endpunkt: Koronar-Angiogramme) ergab keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen (15). Von interessierten Kreisen werden diese Studien mit erheblichem Aktivismus kritisiert: Sie seien zu kurz gelaufen, in der HERS-Studie zeige sich nach 4 Jahren doch eine Tendenz zu weniger neuen kardiovaskulären Ereignissen in der Östrogen-Gruppe, die Kombination von konjugierten Östrogenen mit MPA sei ohnehin ungünstig und so fort. Dem ist u.a. entgegenzuhalten, daß Lipidsenker, besonders Cholesterinsynthese-Hemmer (Statine), in plazebokontrollierten Studien mit Laufzeiten von etwa 5 Jahren sowohl in der Primär- wie in der Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse wirksam sind (Literatur bei 3).

Ist eine Langzeit-Verordnung von Östrogenen zur Prävention der Osteoporose bei gesunden Frauen in der Postmenopause indiziert? In der frühen Menopause kommt es durch den Abfall der Östrogen-Konzentration zu einem mehrere Jahre lang anhaltenden Verlust an kortikaler und trabekulärer Knochenmasse. Dies ist zwar ein physiologischer Vorgang, der aber wahrscheinlich die höhere Inzidenz von Knochenbrüchen im höheren Alter der Frau, verglichen mit Männern, erklärt. Östrogene allein oder kombiniert mit Gestagenen, die ab der frühen Postmenopause 5-10 Jahre lang eingenommen werden, können den Verlust an Knochenmasse ganz oder teilweise verhindern. Nach Absetzen der Hormontherapie wird der Verlust an Knochenmasse, den viele unbehandelte Frauen in der frühen Postmenopause erleiden, allerdings nachgeholt (16). Im Alter von 75 oder mehr Jahren, wenn die Schenkelhals-Frakturen deutlich zunehmen, ist jedoch die Knochenmasse von Frauen, die nie oder 5-10 Jahre lang Östrogene eingenommen haben, kaum noch verschieden. Hinzu kommt, daß der langsamere kontinuierliche Abbau der Knochenmasse der Frau in der späten Postmenopause weniger von der Östrogen-Konzentration abhängig ist und auch weniger als in der frühen Postmenopause durch fortgesetzte oder neu begonnene Einnahme von Östrogenen zu bessern ist. Aussagekräftige Studien über die osteoprotektive Wirkung durch Einnahme von Östrogenen bis ins hohe Alter gibt es nicht. Sie werden wahrscheinlich auch nicht mehr durchgeführt werden. Zu diesem Thema sei auf eine wichtige Arbeit von E.S. Orwoll und H.D. Nelson (17) verwiesen, die den Untertitel trägt: „An iconoclastic perspective“. Die hieraus abzuleitende Schlußfolgerung, daß die 5 oder sogar 10 Jahre lange Einnahme von Östrogenen bei gesunden postmenopausalen Frauen wenig Einfluß auf die Wahrscheinlichkeit osteoporotischer Frakturen im Greisinnenalter haben dürfte, soll jedoch nicht ausschließen, daß Frauen mit erheblichem Osteoporose-Risiko oder mit bereits manifester Osteoporose im mittleren Lebensalter von einer Langzeitbehandlung mit Östrogenen neben anderen Maßnahmen profitieren. Es könnte nämlich sein, daß das Verschieben des durch die physiologische Abnahme der Östrogen-Konzentration bedingten Knochenabbaus in ein höheres Lebensalter Frakturen vermeiden hilft.

Verhindern oder bessern Östrogene eine senile Demenz? In vielen Arealen des menschlichen Gehirns finden sich Östrogen-Rezeptoren, besonders im Hypothalamus und im Limbischen System. Mehrere Beobachtungsstudien und kleinere prospektive Studien sprechen für eine geringere Inzidenz von M. Alzheimer unter Einnahme von Östrogenen/(Gestagenen), während andere Studien dies nicht bestätigen (Übersicht bei 18). Eine kürzlich publizierte prospektive plazebokontrollierte Studie an 120 Frauen mit bereits diagnostiziertem leichtem bis mittelschwerem M. Alzheimer (mittleres Alter 75 Jahre) ergab, daß das Fortschreiten der Erkrankung durch Einnahme von Plazebo oder von 0,62 mg/d bzw. 1,25 mg/d konjugierter Östrogene innerhalb eines Jahres nicht unterschiedlich war (19). Dies ist allerdings ein kurzer Beobachtungszeitraum, und die Studie erlaubt keine Rückschlüsse auf mögliche präventive Effekte von Östrogenen. Erst umfangreiche prospektive Studien, wie die erwähnte Women s Health Initiative, können zuverlässigere Information darüber geben, ob Östrogene zur Prävention altersbedingter Funktionsstörungen des Gehirns geeignet sind. Gesunden postmenopausalen Frauen aus dieser Indikation eine Langzeiteinnahme von Östrogenen zu empfehlen, ist bei der gegenwärtigen Datenlage nicht zu verantworten.

Welche Risiken limitieren eine Langzeittherapie mit Östrogenen in der Postmenopause? Warnungen vor einer Langzeiteinnahme von Östrogenen/(Gestagenen) wären nicht erforderlich, wenn diese Therapie frei von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) wäre. Dies ist aber nicht der Fall. Eine gesicherte UAW ist die Zunahme venöser Thromboembolien, und die Zunahme des Risikos für Mammakarzinom ist so gut wie gesichert.

Thromboembolie-Risiko durch Östrogene: Das Risiko einer Frau, in der Postmenopause eine Phlebothrombose mit oder ohne Lungenembolie zu erleiden, ist absolut gesehen gering ( etwa 10-15 Fälle pro Jahr pro 100000 Frauen). Es ist damit aber dennoch dreimal so hoch wie bei jungen Frauen. Obwohl die östrogene Potenz der Östrogene in den „HRT“-Präparaten deutlich geringer ist als die des in oralen Kontrazeptiva enthaltenen Ethinylestradiols, steigt das Risiko für Thromboembolien in beiden Altersgruppen, d.h. durch die „Pille“ bzw. durch „HRT“-Östrogene, etwa um das Dreifache an (20-22). Das absolute Zusatzrisiko, eine Thromboembolie zu erleiden, ist bei postmenopausalen Frauen unter „HRT“ jedoch dreimal größer als bei jungen Frauen, die Kontrazeptiva der sogenannten zweiten Gestagen-Generation einnehmen. Aus diesem Grund sind bereits durchgemachte venöse Thromboembolien, es sei denn, sie hatten eine eindeutig erkennbare und vorübergehende Ursache, eine Kontraindikation für die Einnahme von „HRT“-Östrogenen. Ähnliches gilt auch für Frauen mit bekannter familiärer Thrombophilie. Sowohl bei Einnahme oraler Kontrazeptiva als auch bei Einnahme von „HRT“-Präparaten treten die durch Östrogene mitverursachten Thromboembolien meist im ersten Einnahmejahr auf. Das war auch in der oben zitierten HERS-Studie zur Sekundärprävention der KHK (14) der Fall.

Risiko für Mammakarzinom durch Östrogene/Gestagene (Übersicht bei 31): Frauen mit früher Menarche und später Menopause sowie Frauen mit Übergewicht haben ein erhöhtes Risiko für Mammakarzinom, während Schwangerschaften in jungem Lebensalter einen protektiven Effekt haben. Überdurchschnittlich häufige zyklische Erhöhungen der Östrogene, wie im normalen Menstruationszyklus der Frau, scheinen also das Risiko für Mammakarzinom durch mutagene oder das Wachstum eines Mammakarzinoms stimulierende Effekte zu steigern. Der Verdacht, daß eine „HRT“ das Mammakarzinom-Risiko erhöhen könnte, war deshalb programmiert. In einer umfangreichen Metaanalyse von 51 Therapiestudien aus 21 Ländern, basierend auf Daten von etwa 52000 Frauen mit und etwa 108000 Frauen ohne Mammakarzinom durch die „Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer“, ergab sich folgendes Bild: Bei Frauen, die „HRT“-Präparate 5 oder mehr Jahre lang eingenommen hatten, betrug das Relative Risiko (RR) 1,35 (Vertrauensintervall: 1,21-1,49; 2 p = 0,00001), d.h., das Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, war um etwa 35% erhöht, wobei die bei den „HRT“-Patientinnen diagnostizierten Karzinome klinisch weniger weit fortgeschritten waren als bei den Frauen ohne „HRT“. In Nordamerika und Europa erkranken etwa 45 von 1000 Frauen in der Altersgruppe von 50-70 Jahren an einem Mammakarzinom. Durch eine 5 bzw. 10 bzw. 15 Jahre lange „HRT“ erhöht sich die Inzidenz des Mammakarzinoms in dieser Altersgruppe um 2 bzw. 6 bzw. 12 Fälle pro 1000 Frauen. Ab dem vierten Jahr nach Absetzen einer „HRT“ war das RR für Mammakarzinom nicht mehr erhöht (23). Bisherige Studien belegen allerdings keine erhöhte Letalität durch Mammakarzinom nach „HRT“. In einer Studie des amerikanischen National Cancer Institute (24), deren Daten bis 1989 in der eben zitierten Publikation bereits enthalten sind, ergab sich aus einer Neuauswertung bis 1995 ein ganz ähnlicher Trend. Zusätzlich zeigte sich, daß das Mammakarzinom-Risiko bei Einnahme von Östrogen/Gestagen-Präparaten deutlich höher ist als bei Einnahme reiner Östrogene und daß das erhöhte Risiko überwiegend schlanke bis untergewichtige (Body Mass Index < 24,4 kg/m₂), kaum jedoch übergewichtige Frauen betrifft. Die meisten dieser Frauen hatten Östrogene und Gestagene sequenziell eingenommen. Über den Effekt einer kontinuierlichen festen Kombination von Östrogen und Gestagen (wie in der HERS- und der WHI-Studie) können noch keine Aussagen gemacht werden. In einem Editorial (25) zu dieser Publikation, deren Autoren zu den Verfassern mehrerer viel zitierter „Updates“ der Nurses´ Health Study gehören (auf deren frühere kardioprotektive Aussage sich die Propagandisten der Langzeit-„HRT“ besonders hartnäckig berufen), heißt es sinngemäß: >> Kurzzeitige „HRT“ ist durch das erhöhte Mammakarzinom-Risiko nicht in Frage gestellt. Frauen, die keinen Uterus mehr haben, sollten nur Östrogene, nicht auch Gestagene, einnehmen (bei Frauen mit Uterus ist alleinige Östrogen-Einnahme wegen des erhöhten Risikos für ein Endometriumkarzinom kontraindiziert). Zuerst sollte man sich überlegen, ob die Verordnung eines Östrogen-Präparats überhaupt erforderlich ist. Osteoprotektion und Kardioprotektion sind keine ausreichenden Gründe für die Verordnung von Östrogenen, da das Aufgeben oder das Vermeiden von Rauchen, körperliche Aktivität und eine gesunde Ernährung effektive Maßnahmen zur Primärprävention sind.<< Schlußbemerkungen und Literaturempfehlungen: Mehrere der hier zitierten Arbeiten sind den Juni-Heften 1999 von Endocrine Reviews und des Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism entnommen. Beide Top-Zeitschriften werden von der nordamerikanischen Endocrine Society (ESO) publiziert, die im gleichen Monat in San Diego, Kalifornien ihren Jahreskongreß unter dem Vorsitz ihrer Präsidentin Prof. Kate Horwitz mit besonders vielen Themen zur Endokrinologie der Frau abgehalten hat. Chief-Editor des J. Clin. Endocrinol. Metab. war 1999 die Kinder-Endokrinologin Prof. Maria I. New aus New York. Es lohnt sich, die vielen Beiträge zum Thema „HRT”in den erwähnten Zeitschriften zu lesen. Einhellig war die große Zurückhaltung, Östrogen-Präparate in der Postmenopause aus anderen Indikationen zu empfehlen als zur Behandlung klimakterischer und urogenitaler Beschwerden und allenfalls noch zur Therapie, nicht aber zur Primärprophylaxe der Osteoporose und wenn, dann nicht länger als für 5 Jahre. In jedem Einzelfall sollte die Frau über mögliche Vorteile und Risiken vorurteilslos aufgeklärt werden, so daß sie nach diesen Informationen selbst eine Entscheidung treffen kann. In vielen Situationen, in denen die Verordnung von Östrogenen wünschenswert wäre, aber Kontraindikationen oder Unverträglichkeit bestehen, gibt es therapeutische Alternativen. Diese Möglichkeiten sind im Artikel von J.V. Pinkerton und R. Santen mit dem Titel „Alternatives to the use of estrogens in postmenopausal women“ (3) und in einem weiteren von B. Walsh mit dem Titel „The individualized approach to menopause management“ (26) eindrücklich dargestellt. Auf Einzelheiten dieses komplexen Themas kann hier nicht eingegangen werde. Im deutschen gynäkologischen Schrifttum findet sich zur Methodik der Östrogen/(Gestagen)-Therapie (oral versus transdermal, lokal vaginal, welche Gestagene?, Reduktion der Dosis bei älteren Frauen etc.) ein brauchbarer Artikel von A. Kleinkauf-Houcken und W. Braendle (27), in dem allerdings sehr unvorsichtige Empfehlungen zur Langzeittherapie gegeben werden. Ebenfalls sehr unvorsichtig ist eine Konsensus-Empfehlung eines „Züricher Gesprächs-Kreises“ von deutschen Gynäkologen und einem Schweizer Klinischen Pharmakologen (28) vom Herbst 1998 (nach Erscheinen der HERS- und der Lancet-Studie zum Brustkrebs-Risiko). In einem Informationspapier vom September 1999 ist die „Deutsche Menopause Gesellschaft“ von der Propagierung der Langzeittherapie ebenfalls noch nicht abgerückt, während auf einer Pressekonferenz dieser Gesellschaft im Januar 2001 in Berlin schon größere Zurückhaltung erkennbar war.

Für Frauen, die „HRT“-Präparate schon seit vielen Jahren einnehmen, besteht kein Grund zur Panik. Ihre behandelnden und beratenden Ärzte sollten sich die neue Datenlage – möglichst unbeeinflußt durch kostenlose Publikationen und Pharma-Werbung – aneignen, sie mit ihren Patientinnen besprechen und ihnen eine eigene Entscheidung zur Fortsetzung oder Beendigung der Therapie ermöglichen. Dies ist Teil unserer Verpflichtung zur ärztlichen Weiterbildung.

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25. Willett, W.C., et al.: JAMA 2000, 283, 534.
26. Walsh, B.W.: J. Clin. Endocrinol. Metab.1999, 84, 1900.
27. Kleinkauf-Houcken, A., und Braendle, W.: Gynäkologe 1998, 31, 848.
28. Birkhäuser, M., et al.: Gynäkologisch-Geburtshilfliche Rundschau 1999, 39, 133.
29. AMB 2000, 34, 52a.
30. AMB 1997, 31, 44 und 1999, 33, 87.
31. Clemons, M., und Goss, P.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 276.

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Die Wissenden wissen es schon länger: Der Extrakt aus den zweigeteilten Blättern, die sich im Herbst so dekorativ gelb färben, ist in seiner Wirksamkeit umstritten, auch wenn der Umsatz von Ginkgo-Präparaten 1998 in Deutschland bei ca. 290 Mio. DM lag (2). Ginkgo-Extrakte (Marktführer Tebonin) sind bei uns zugelassen zur Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke bei Claudicatio intermittens und zur symptomatischen Behandlung bei Vertigo, Tinnitus und beim dementiellen Syndrom (Leitsymptome: Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, depressive Verstimmung, Schwindel, Ohrensausen, Kopfschmerzen). Legt man die Kriterien zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit von Antidementiva auf drei Beobachtungsebenen zu Grunde (1. Neurologischer Status, gemessen durch objektive Tests = kognitive Endpunkte, 2. Aktivitäten des täglichen Lebens = funktioneller Endpunkt und 3. klinische Gesamtwirksamkeit, erfaßt durch globale ärztliche Beurteilung = globaler Endpunkt), ist die Wirksamkeit von Ginkgo-Extrakten schwer nachzuweisen und wenn, dann trotz einiger signifikanter p-Werte eher gering (3, 4, Übersichten bei 5, 6). Deswegen verwundert es nicht, daß Ginkgo-Extrakte von kritischen Vertretern der Psychopharmakologie als entbehrlich angesehen (7) oder in Standardwerken der Pharmakologie bzw. Neurologie/Psychiatrie gar nicht berücksichtigt werden (8). Zudem sind eine Reihe unerwünschter Wirkungen bekannt: Magen-Darm-Beschwerden, Kopfschmerzen, allergische Hautreaktionen und Blutungen.

Eine neue, holländische Studie befaßte sich erneut mit der Wirksamkeit eines speziellen Ginkgo-Extrakts (EGb 761) bei 214 älteren Patienten mit milden bis mittelstarken Gedächtnisstörungen, die durch M. Alzheimer oder Multiinfarkt-Demenz oder durch das Alter bedingt waren (9). Die Untersuchung dauerte 24 Wochen. Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert: Gruppe A erhielt 240 mg/d (hohe Dosis), Gruppe B 160 mg/d (normale Dosis) EGb 761 und Gruppe C Plazebo. Nach 12 Wochen wurden die Patienten der beiden Ginkgo-Gruppen neu randomisiert und erhielten dann entweder weiter EGb 761 oder Plazebo. Die Patienten der ursprünglichen Plazebo-Gruppe wurden bis zum Studienende mit Plazebo weiterbehandelt. Die Analyse der verschiedenen Teste (neuropsychologische, Gedächtnis, verbales Lernen, geriatrische Symptome, Stimmung, selbst eingeschätzte Aktivität im Alltagsleben), die nach der Intention-to-treat-Methode ausgewertet wurden, ergab keinen Wirkungsunterschied zwischen Ginkgo-Extrakt und Plazebo.

Nun gibt es Diskussionen, warum in dieser Studie keine Wirksamkeit gefunden wurde. Der Autor erklärt dies damit, daß man erst nach langer Entwicklungszeit ein geeignetes Plazebo gefunden habe, da Ginkgo einen charakteristischen Geschmack und Geruch habe und möglicherweise dadurch in früheren Untersuchungen die „Verblindung“ nicht korrekt gewesen sei (10). Andererseits moniert ein Kritiker dieser Studie, die Ursachen des Gedächtnisverlusts der untersuchten Patienten seien so heterogen gewesen, daß Unterschiede zwischen Plazebo und Ginkgo gar nicht hätten erkannt werden können (10).

Fazit: Ob nach der jetzigen Datenlage die offenbar so schwer nachzuweisende Wirksamkeit und damit die beanspruchten Indikationen von Ginkgo jemals die Ebene der Evidence based medicine erreichen werden, ist ungewiß. Gewiß ist aber, daß weiterhin für viele Millionen DM Blätter des Ginkgobaumes verordnet und viele Blätter Papier (vielleicht auch bei der europäischen Arzneimittelagentur EMEA) beschrieben werden.

Literatur

1. von Goethe, J.W.: Erste Strophe eines Gedichts an Marianne von Willemer, Heidelberg 1815.
2. Arzneiverordnungsreport 1999. Hrsg.: U. Schwabe und D. Paffrath. Springer, Berlin, Heidelberg 2000.
3. Le Bars, P.L., et al.: JAMA 1997, 278, 1327.
4. Kanowski, S., et al.: Pharmacopsychiatry 1996, 29, 47.
5. Small, G.W.: Am. J. Med. 1998, 104 (4A), 32S.
6. Kleijnen, J., und Knipschild, P.: Lancet 1992, 340, 1136.
7. Benkert, O., und Hippius, H.: Psychiatrische Pharmakotherapie. Springer, Berlin, Heidelberg. 6. Aufl. 1996.
8. Ackermann, H.: Demenz. In Brandt, T., et al. (Hrsg.): Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen. Kohlhammer, Stuttgart, Berlin. 3. Aufl. 1998.
9. van Dongen, M.C., et al.: J. Am. Geriatr. Soc. 2000, 48, 1183.
10. Weber, W.: Lancet 2000, 356, 1333.

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Die erste randomisierte doppeltblinde Studie mit Tacrin (2) schloß 632 Patienten mit mittelschwerer Alzheimer-Demenz ein. Es fand sich, daß mit Tacrin etwa 40% der Patienten bessere Ergebnisse in kognitiven Leistungstests erzielten. In einer nachfolgenden Phase wurden diese „Responder“ auf Tacrin oder Plazebo randomisiert. Da die positiven Effekte unter Plazebo verlorengingen, in der Tacrin-Gruppe jedoch anhielten, konnte die beobachtete Verbesserung auf Tacrin zurückgeführt werden. Nach einer sechswöchigen Behandlung kam es zu einem signifikant geringeren Verlust der kognitiven Funktion. Tacrin wurde daraufhin in Deutschland und den USA zur Therapie zugelassen, nicht jedoch in Großbritannien.

Die zweite Substanz – Donepezil – wurde in zwei Studien mit ähnlichem Design wie die Tacrin-Studie, aber über einen längeren Zeitraum getestet (3). Dabei fanden sich ebenfalls im Vergleich zu Plazebo etwa 40% „Responder“. Die Besserung der kognitiven Leistungen hielt auch nach 15 bzw. 30 Wochen an. Nach Beendigung dieser Therapie kam es zu einer Verschlechterung der Hirnleistung.

In einer sehr lesenswerten Stellungnahme mehrerer US-amerikanischer Fachgesellschaften zur Alzheimer-Erkrankung werden beide Substanzen positiv beurteilt (4). Die kognitive Funktion bei leichter oder mittelschwerer Alzheimer-Demenz kann bei 20 bis 40% der Patienten verbessert bzw. ein weiterer Abbau gebremst werden. Auch ein günstiger Einfluß auf die sozialen Funktionen und die primären Bezugspersonen der Kranken werden hervorgehoben.

Die unerwünschten Wirkungen sind bei Tacrin ausgeprägter und deutlich häufiger: bei bis zu 30% der Anwendungen werden Erhöhungen der Transaminasen beobachtet; auch Schlafstörungen sowie gastrointestinale Beschwerden (Durchfälle, Übelkeit) sind nicht selten. Donepezil ist insgesamt verträglicher (dosisabhängig finden sich bis maximal bei 20% der Patienten Nebenwirkungen, keine Transaminasenerhöhungen). Daher wird Donepezil heute bevorzugt.

Fazit: Die Cholinesterase-lnhibitoren Tacrin und Donepezil können bei milder bis mäßiger Alzheimer-Demenz günstig wirken. Sie bewirken bei einem guten Drittel der Patienten – zumindest vorübergehend – eine Besserung der kognitiven Fähigkeiten. Ein Therapieversuch mit Donepezil scheint unter Beachtung der möglichen Nebenwirkungen angebracht bei dieser für alle Beteiligten so schrecklichen Erkrankung. Freilich können diese Substanzen nur leichte Besserungen der Symptome bringen; sie sind kein kausales Therapieprinzip.

Literatur

1. AMB 1991, 25, 9.
2. Davis, K.L., et al.: N. Engl. J. Med. 1992, 327, 1253.
3. Rogers, S.L., et al.: Dementia 1996, 7, 293.
4. Small, G.W., et al.: JAMA 1997, 278, 1363.

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