Die Angaben im Arzneiverordnungs-Report 1999 (5) zu den Verordnungen des umsatzstärksten CSF (Neupogen) lassen vermuten, daß erfreulicherweise auch in Deutschland die Richtlinien der ASCO inzwischen besser beachtet werden (1996: 45 Tsd. Verordungen; 90,2 Mio. DM Umsatz; 1997: 56,4 bzw. 122,1; 1998: 48,5 bzw. 108,6).

Fazit: Die Verordnung hämatopoetischer CSF war zwischen 1994 und 1997 in den USA rückläufig und orientierte sich stärker an den Richtlinien der ASCO. Weiterhin befürworten jedoch zahlreiche Ärzte in den USA die Gabe von G-CSF oder GM-CSF in Situationen, in denen der Nutzen durch kontrollierte klinische Studien nicht belegt ist. Unabhängige Initiativen, die neben der Verbreitung der ASCO-Richtlinien auch auf eine kontinuierliche Qualitätsverbesserung in der supportiven Therapie onkologischer Erkrankungen abzielen, sind in den USA und sicherlich auch in Deutschland dringend erforderlich.

Literatur

1. American Society of Clinical Oncology: J. Clin. Oncol. 1994, 12, 2471.
2. American Society of Clinical Oncology: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 1957.
3. Bennett, C.L., et al.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 2511.
4. Bennett, C.L., et al.: J. Clin. Oncol. 1999, 17, 3676.
5. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 1999. Springer, Berlin, Heidelberg 2000.

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Vor diesem Hintergrund verdient eine kürzlich in Nature Medicine publizierte Arbeit besondere Aufmerksamkeit (3), da sie hinsichtlich Studiendesign, Durchführung und Ergebnissen als Meilenstein auf dem Weg der Anti-Tumorvakzinierung angesehen werden kann (2). In dieser sowohl experimentell als auch klinisch ausgerichteten Studie wurde der Frage nachgegangen, ob bei Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) durch eine idiotypische Protein-Vakzinierung in Kombination mit GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonien stimulierender Faktor) ein antitumoröser Effekt erzielt werden kann. Zu diesem Zweck wurde der Status der nicht klinisch, aber molekularbiologisch nachweisbaren minimalen Resterkrankung bei den Patienten vor und nach Polychemotherapie sowie vor und nach Vakzinierung bestimmt. Kombiniert wurde dies mit gründlichen Untersuchungen zu Tumor-spezifischen Immunreaktionen bei den geimpften Patienten.

Die hier angewendete Vakzinierungsstrategie nutzt die Tatsache, daß maligne Erkrankungen der B-Zell-Reihe durch eine klonale Proliferation von Zellen charakterisiert sind, die als B-Zell-Antigenrezeptor ein einzigartiges Immunglobulin exprimieren. Die variablen Regionen der schweren und leichten Ketten dieses Immunglobulins wirken als tumorspezifisches Antigen (idiotypische Determinanten). In diese Studien wurden 20 Patienten eingeschlossen, bei denen durch Polychemotherapie klinisch eine komplette Remission (CR) erzielt worden war. Das bei individuellen Patienten mit follikulärem NHL charakteristische Immunglobulin wurde durch Hybridzell-Technik isoliert, gereinigt und nach Konjugation mit einem Adjuvans als Vakzine eingesetzt. Begleitend wurde GM-CSF appliziert, der für die Rekrutierung, Reifung und Funktion Antigen-präsentierender Zellen von besonderer Bedeutung ist, wodurch die Aufnahme, Prozeßierung und Präsentation des TAA durch dendritische Zellen verstärkt werden kann. Die Vakzinierung (subkutan) erfolgte 6-15 Monate nach Abschluß der Polychemotherapie, wobei verteilt über einen Zeitraum von 6 Monaten 5 Impfungen durchgeführt wurden. Die für das follikuläre NHL charakteristische chromosomale Translokation (14;18) hatten 11 von 20 Patienten; sie konnten deshalb durch eine von den Autoren optimierte molekularbiologische Diagnostik mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zuverlässig erfaßt werden. Alle 11 Patienten waren nach Polychemotherapie trotz klinisch dokumentierter CR weiterhin PCR-positiv. Bei 8 dieser Patienten konnte durch Vakzinierung eine PCR-Negativität erreicht werden (sogenannte molekulare Remission), 3 Patienten blieben PCR-positiv. Diese Ergebnisse, die über einen Beobachtungszeitraum von 8-32 Monaten unverändert nachweisbar waren, bilden die Grundlage für eine prospektive, randomisierte, multizentrische Studie des National Cancer Institute. Verglichen wird in dieser Studie eine alleinige Polychemotherapie mit Polychemotherapie in Kombination mit dem beschriebenen Vakzinierungsprotokoll, wobei als primärer Endpunkt die Remissionsdauer analysiert werden soll.

Im zweiten Teil der Arbeit beschäftigten sich die Autoren mit der genaueren Charakterisierung der tumorspezifischen Immunantwort bei den oben genannten Patienten. Untersucht wurde nach Vakzinierung zunächst die Zytokinsekretion von mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut der Patienten nach Kultivierung mit autologen Lymphomzellen. Bei 19 von 20 Patienten zeigte sich eine deutlich erhöhte Freisetzung von Tumor-Nekrose-Faktor, GM-CSF und Interferon gamma Bei 6 zufällig ausgewählten Patienten konnte darüber hinaus gezeigt werden, daß diese Zytokinantwort erst nach Vakzinierung und nicht bei vor der Impfung isolierten mononukleären Zellen zu beobachten war. Die Zytokinsekretion konnte signifikant durch Zugabe von Antikörpern gehemmt werden, die gegen MHC-Klasse-I-Antigen gerichtet sind. Die Untersuchung einzelner T-Zell-Subpopulationen zeigte, daß die Zytokinantwort im wesentlichen von CD8+ T-Zellen ausgeht. In weiteren Zellkulturexperimenten konnten die Autoren demonstrieren, daß mononukleäre Zellen von Patienten nach, nicht jedoch vor Vakzinierung die Fähigkeit zur spezifischen Lyse von autologen Tumorzellen besitzen und daß diese Lyse vorrangig von CD8+ T-Zellen ausgeht.

Ähnliche Ergebnisse wurden kürzlich auch bei Patienten mit Plasmozytom publiziert, einer Erkrankung, bei der idiotypische Determinanten der Immunglobuline ebenfalls als spezifisches Tumorantigen und Zielstruktur für Anti-Tumorvakzinierung genutzt werden können (4).

Fazit: Mehr als 100 Jahre nach den berühmten Versuchen von Coley („Coleys Toxin“) durch Stimulierung der systemischen Immunität mit bakteriellen Extrakten Tumorerkrankungen zu behandeln, zeichnen sich jetzt erste Erfolge einer Immuntherapie mit Tumorzellvakzinen ab. Bei Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom in klinischer, aber nicht molekularer kompletter Remission nach Polychemotherapie, konnte durch eine Vakzinierung mit individuellen tumorspezifischen Immunglobulinen in Kombination mit GM-CSF eine molekular dokumentierte Elimination von Tumorzellen aus dem peripheren Blut erreicht werden. Parallel hierzu wurden tumorspezifische zytotoxische T-Zellen nachgewiesen, die vermutlich für den Erfolg dieser Immuntherapie verantwortlich sind. Es bleibt abzuwarten, ob die bei einer kleinen Patientenzahl gemachten Beobachtungen im Rahmen größerer Studien bestätigt werden können und vor allem, ob die hier vorgestellte Vakzinierungsstrategie schließlich auch zu einer Verlängerung des krankheitsfreien bzw. Gesamtüberlebens führt.

Literatur

1. Pardoll, D.M.: Nature Med. 1998, 4 Suppl., 525.
2. De Gruijl, T.D. und Curiel, D.T.: Nature Med. 1999, 5, 1124.
3. Bendandi, M., et al.: Nature Med. 1999, 5, 1171.
4. Massaia, M., et al.: Blood 1999, 94, 673.

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Die Kardiomyopathie, eine gefürchtete Nebenwirkung der zytostatischen Therapie mit Anthrazyklinen, manifestiert sich meistens innerhalb des ersten Jahres nach Behandlung, wobei die Häufigkeit u.a. von der kumulativen Dosis abhängt (z.B. 7% bei 550 mg/m₂ Doxorubicin). Der Eisen-Chelatbildner Dexrazoxan, der intrazellulär verfügbares Eisen vermindert und die Bildung freier Sauerstoffradikale reduziert, war in verschiedenen klinischen Studien kardioprotektiv wirksam (3). Das Design der vorwiegend bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom durchgeführten randomisierten Studien (d.h. Verwendung sehr hoher kumulativer Dosen von Anthrazyklinen im experimentellen und im Kontroll-Arm) wird von den kanadischen Onkologen kritisiert. In diesen Studien konnte trotz nachgewiesener kardioprotektiver Wirkung von Dexrazoxan keine Verbesserung der Ansprechrate oder des Überlebens gezeigt werden. Die Patientinnen wurden somit unnötig einer vorhersehbaren, möglicherweise lebensbedrohlichen Toxizität ausgesetzt. Die Ergebnisse der bisher durchgeführten Studien beim metastasierten Mammakarzinom rechtfertigen derzeit nicht die Gabe von Dexrazoxan außerhalb klinischer Studien. Hinsichtlich des Designs zukünftiger Studien schlagen die Autoren entweder den Vergleich einer in bezug auf die verabreichte Anthrazyklin-Dosis konventionellen Polychemotherapie + Dexrazoxan oder den Vergleich konventioneller mit höheren Dosen Anthrazykline plus Dexrazoxan vor.

Auf klinische Studien und auf die daraus abgeleiteten Empfehlungen zum Einsatz rekombinanter hämatopoetischer Wachstumsfaktoren haben wir unsere Leser wiederholt hingewiesen (AMB 1995, 29, 21 und 1998, 32, 1). Im Unterschied zu akuten Leukämien, bei denen im Rahmen der Standardtherapie durch zusätzliche Gabe von G-CSF oder GM-CSF eine Verminderung der Morbidität und Verkürzung des Krankenhausaufenthaltes, nicht jedoch eine Verbesserung der Therapieergebnisse erreicht werden konnte, wurden in den meisten randomisierten Studien Patienten mit soliden Tumoren (vorwiegend Bronchial- oder Mammakarzinom) und Non-Hodgkin-Lymphomen mit einer intensivierten Polychemotherapie ± G-CSF oder GM-CSF behandelt, deren höhere Toxizität bekannt, deren Überlegenheit hinsichtlich Ansprechrate und Überleben bisher jedoch nicht gezeigt werden konnte. Eine dieser Studien – intensivierte Polychemotherapie mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid + G-CSF bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom (4) – führte zur Zulassung von G-CSF durch die Food and Drug Administration (FDA) in den USA. Der Einsatz von G-CSF oder GM-CSF außerhalb klinischer Studien mit dem Ziel der Dosisintensivierung der Chemotherapie ist derzeit nicht zu begründen. Zukünftige, z.T. bereits begonnene Studien sollten sich der Frage widmen, ob eine Dosisintensivierung plus G-CSF oder GM-CSF einer Standardtherapie hinsichtlich „Lebensqualität“ und Überleben überlegen ist.

Auch die Phase-IIl-Studie, die zur Zulassung von Amifostin (vgl. AMB 1997, 31, 6b und 1998, 32, 7b) durch die FDA führte (Reduktion des auf Neutropenie beruhenden Infektionsrisikos bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom), verglich eine dosisintensivierte Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Cisplatin ± Amifostin. Die mögliche Überlegenheit einer Dosisintensivierung der Chemotherapie bei dieser Tumorart war damals unklar; sie ist durch die Ergebnisse von inzwischen vorliegenden Phase-III-Studien in Frage gestellt worden. Auch zu Amifostin sind deshalb klinische Studien dringend notwendig, die klären, ob eine Standardchemotherapie plus Amifostin die Nebenwirkungen vermindert und die „Lebensqualität“ verbessert oder ob eine intensive Chemotherapie plus Amifostin der Standardchemotherapie überlegen ist.

Fazit: Phase-Ill-Studien, welche die Überlegenheit neuer Therapiestrategien (z.B. Dosisintensivierung der Chemotherapie) in Verbindung mit der Gabe chemoprotektiver Substanzen (z.B. Dexrazoxan, G-CSF oder GM-CSF, Amifostin) gegenüber der Standardtherapie eindeutig beweisen, fehlen weitgehend. Zukünftige randomisierte klinische Studien sollten offensichtliche Fehler der Vergangenheit vermeiden und zur Beantwortung der wesentlichen Fragen (z.B. Reduzierung der Morbidität, Verbesserung der „Lebensqualität“, Verlängerung des Überlebens, Kosten-Nutzen-Analysen) beitragen. Dies ist auch angesichts des zunehmenden Druckes der pharmazeutischen Industrie im Hinblick auf Vermarktung und Ausweitung der Indikationen für diese Substanzen wichtig.

Literatur

1. Schuchter, L.M.: Oncology 1997, 11, 505.
2. Phillips, K.-A., und Tannock, I.F.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 3179.
3. Singal, P.K., und lliskovic, N.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 900.
4. Crawford, J., et al.: N. Engl. J. Med. 1991, 325, 164.

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Die Zahl der untersuchten Patienten ist mit 20 pro Gruppe sehr klein. Der Nachweis einer signifikanten Verkürzung der Krankenhausaufenthaltsdauer bei dieser geringen Stichprobengröße ist angesichts wesentlich kürzerer stationärer Behandlungsdauer auch ohne Zusatz von G-CSF (2, 3) als Erfolgskriterium kritisch zu hinterfragen. Dies gilt um so mehr, als allein schon die gezielte chirurgische Intervention, die als essentieller Bestandteil der Soforttherapie gilt (4, 5), zu einer Verkürzung der Aufenthaltsdauer um 6 Tage führen kann (6). Auch von den Autoren wird eingeräumt, daß die Plazebo-Gruppe ein erheblich ungünstigeres Infektionsprofil (15 vs. 4 Infektionen durch gramnegative Aerobier) hatte. Zudem war die Zahl der Patienten mit Begleitkomplikationen und die Zahl der vorausgegangenen chirurgischen Maßnahmen einschließlich Amputationen in der Plazebo-Gruppe deutlich höher (10 und 13 vs. 7 und 9). Angesichts der Tatsache, daß in großen Sammelstatistiken die durchschnittliche Zahl der Infektionserreger bei diabetischen Fußinfektionen mit 3,2 bzw. 3,4 pro Patient ermittelt wurde (7, 8), ist die geringe Zahl der Patienten mit polymikrobiellen Infektionen in dieser Studie (9 vs. 6) erstaunlich. Da Pseudomonas aeruginosa zu den häufigsten Keimen bei dieser Art der Infektion zählt (7), erscheint zudem die hier verwendete antibiotische Therapie mit Ceftazidim in der halben Standarddosis (3mal 1 g/d) problematisch. Schließlich bleibt zu fragen, ob der Funktionsdefekt neutrophiler Granulozyten bei Diabetikern, der nach heutiger Kenntnis in erster Linie auf einer Verminderung der Superoxidproduktion beruht, durch G-CSF optimal korrigiert werden kann. Experimentelle Arbeiten weisen darauf hin, daß eine erhöhte Aktivität der Aldosereduktase bei Diabetikern eine zentrale Rolle bei der Verminderung der Superoxidproduktion spielt, und daß eine Hemmung der Aldosereduktase zu einer kompletten Wiederherstellung der Granulozytenfunktion führt (9), so daß möglicherweise eine gezielte und effektivere Therapieform als die Gabe von G-CSF entwickelt werden kann.

Fazit: Man wird den Stellenwert der additiven Gabe von G-CSF an einer größeren Patientenzahl mit ausgewogenerer Verteilung ihrer Krankheitsmerkmale unter Bedingungen optimaler interdisziplinärer Behandlung (10) prüfen müssen, bevor man dieser kostenträchtigen Begleittherapie den Stellenwert eines gesicherten Standards zugesteht. Diese kritische Einschätzung wurde auch in einem Leserbrief (11) zum Ausdruck gebracht, in dem auf weitere Mängel der Studie hingewiesen wurde. <<

Literatur

1. Gough, A., et al: Lancet 1997, 350, 855.
2. Frykberg, R.G., et al.: Diabetes Res. Clin. Pract. 1997, 35, 21.
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6. Tan, J.S., et al: Clin. lnfect. Dis. 1996, 23, 286.
7. Asfar, S.K., et al.: Can. J. Surg. 1993, 36, 170.
8. Hunt, J.A.: Diabetes Med. 1992, 9, 749.
9. Tebbs, S.E., et al.: Diabetes Res. Clin. Pract. 1992, 15, 121.
10. Reiber, G.E., et al.: Ann. Intern. Med. 1992, 117, 97.
11. Chantelau, E., und Kimmerle, R.: Lancet 1998, 351, 370.

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Eine alleinige Steigerung der Dosisintensität wurde in randomisierten Studien bei Tumorerkrankungen, die auf eine Chemotherapie gut ansprechen (z.B. maligne Lymphome, akute Leukämien, Keimzelltumoren, Mamma-, kleinzellige Bronchial- und fortgeschrittenes Ovarialkarzinom), untersucht, wobei eine mäßige Dosissteigerung bisher bei keiner dieser Erkrankungen mit Ausnahme der akuten myeloischen Leukämie (AML) zu einer Verlängerung des Überlebens geführt hat (vgl. AMB 1993, 27, 12; 1993, 27, 53; 1994, 28, 45). Auch eine Steigerung der Dosisintensität kombiniert mit der Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren (G- oder GM-CSF) führte bisher in randomisierten Studien bei soliden Tumoren (Hodentumor, Blasen-, kleinzelliges Bronchial-, fortgeschrittenes Ovarialkarzinom) und Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) nicht zu einer Verbesserung der Heilungsrate oder einer Verlängerung des Überlebens und muß deshalb weiterhin als experimentelle Therapie gelten. Besonders kritisch werden von den Autoren der Übersichtsarbeit die häufig von der Pharmaindustrie initiierten und finanziell unterstützten Phase-l- bzw. -II-Studien beurteilt, in denen neuere Zytostatika (z.B. Paclitaxel) hochdosiert zusammen mit G-CSF eingesetzt werden, da eine bessere Wirksamkeit weder der höheren Dosis noch der Kombination mit G-CSF bisher bewiesen wurde (vgl. AMB 1998, 32, 1). Ziel der Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von der Retransfusion autologer hämatopoetischer Stammzellen aus dem peripheren Blut oder Knochenmark ist es, die Resistenz der Tumorzellen gegenüber der Chemotherapie durch die Verabreichung sehr hoher myeloablativer Dosen von Zytostatika zu durchbrechen und dadurch das Ansprechen auf die Therapie sowie das Überleben von Patienten zu verbessern. Die zu diesem Therapiekonzept bisher durchgeführten randomisierten Studien ergaben mit Ausnahme von Patienten mit hämatologischen Neoplasien (z.B. Rezidive intermediär- oder hochmaligner NHL; vgl. AMB 1996, 30, 36; Plasmozytom) keine signifikante Verlängerung des erkrankungsfreien bzw. Gesamtüberlebens. Inwieweit Patientinnen mit Chemotherapie-sensitivem metastasiertem Mammakarzinom von dieser Therapie profitieren, müssen die derzeit laufenden randomisierten Studien zeigen.

Fazit: Die Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von autologer Stammzellretransfusion ist bei Patienten mit Plasmozytom und rezidiviertem NHL vermutlich der konventionell dosierten Chemotherapie überlegen. Für alle anderen Tumorerkrankungen ist die Wirksamkeit dieses Therapiekonzepts und die Steigerung der Dosen der Chemotherapie mit oder ohne Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren weiterhin unbewiesen und muß in randomisierten Phase-Ill-Studien geprüft werden. Eine Behandlung von Patienten mit Hochdosis-Chemotherapie außerhalb kontrollierter klinischer Studien sollte unterbleiben.

Literatur

1. Savarese, D.M.F., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 2981.
2. Siu, L.L., und Tannock, I.F.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 2765.
3. Canellos, G.P.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 3169.

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Der interventionelle Einsatz von G-CSF oder GM-CSF als additive Therapie von Infektionen bei neutropenischen Patienten ist bisher nicht durch Studienergebnisse zu begründen. Durch kritische lndikationsstellung lassen sich die Kosten für diese Wachstumsfaktoren deutlich reduzieren, ohne dadurch an Behandlungsqualität einzubüßen. Zu den gesicherten lndikationen liegen jedoch kaum zuverlässige Kosten-Nutzen-Analysen vor.

Vorbemerkung: Die Zahl der Patienten, die mit den rekombinanten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren G-CSF und GM-CSF behandelt werden, steigt seit Jahren stetig an (vgl. AMB 1997, 31, 22a). Allein mit Filgrastim (Neupogen) wurden in den ersten 5 Jahren nach Zulassung weltweit mehr als 1,2 Mio. Patienten behandelt (1). In hämatologisch-onkologischen Abteilungen betragen die Ausgaben für G-CSF und GM-CSF bis zu 20% der Arzneimittelkosten.

Osteuropa hat sich zu einem stark expandierenden Absatzmarkt entwickelt. Da in den Industrieländern der Absatz stagniert, werden von den Herstellerfirmen intensiv neue potentielle Einsatzgebiete gesucht.

Breiteste Verwendung haben G-CSF und GM-CSF bei Patienten mit malignen Erkrankungen unter myelosuppressiver Chemotherapie gefunden, nachdem gezeigt wurde, daß durch tägliche Gabe von jeweils 5 µg/kg s.c. (beginnend am Folgetag nach Beendigung der Chemotherapie) die Dauer der Neutropenie um etwa ein Drittel verkürzt werden kann (2). Bei einem Teil der Patienten ist dies mit einer signifikanten Verminderung der therapiebedingten Morbidität (Senkung der lnfektionsrate) verbunden. Bei Patienten nach intensiver Chemotherapie läßt sich jedoch oft nur die Dauer der Fieberepisoden bzw. der Infektion verkürzen, während die Zahl solcher Komplikationen nicht vermindert wird. Häufig ist durch die Verkürzung der Neutropeniephase auch der Krankenhausaufenthalt kürzer. Eine Kosteneinsparung ist für die Kliniken angesichts höherer Therapiekosten bei kürzerer Verweildauer der Patienten nicht zu erreichen.

Die Entscheidung, welche Patienten für diesen prophylaktischen Einsatz von G-CSF oder GM-CSF in Frage kommen, wird durch Empfehlungen von Expertengruppen erleichtert (vgl. AMB 1995, 29, 21; s.a. Tab. 1).

Prophylaktischer Einsatz von G-CSF oder GM-CSF: Ziele des prophylaktischen Einsatzes von G-CSF oder GM-CSF nach myelosuppressiver Chemo- und/oder Strahlentherapie können sein:

– Abnahme der Neutropenie-assoziierten Morbidität durch Verkürzung der Neutropeniedauer,
– Verringerung von Infektionen,
– Verminderung der Gabe antimikrobieller Substanzen,
– Verkürzung des Krankenhausaufenthaltes und besseres Einhalten des Behandlungsplanes durch seltenere infektionsbedingte Zeitverzögerungen.

Empfohlene Indikation: Der primäre Einsatz von G-CSF oder GM-CSF wird empfohlen bei Patienten, bei denen Neutropenie-assoziierte, febrile Komplikationen nach Chemo- und/oder Strahlentherapie mit einer Wahrscheinlichkeit von > 40% zu erwarten sind (3, 4).

Einzelfallindikationen: Neben dieser Standardindikation gibt es Einzelfallindikationen, die bei Problempatienten diskutiert werden können. In der Regel sind dies:

– Deutlich verminderte Knochenmarkreserve (z.B. durch intensive chemotherapeutische Vorbehandlung), vorausgegangene Knochenmarktransplantation, ausgedehnte Radiatio von Arealen mit hohem Anteil hämatopoetischen Knochenmarks (Becken) oder bereits vorbestehende Neutropenie aufgrund einer Knochenmarkinfiltration durch die maligne Grunderkrankung,

– Gravierende Infektion nach vorausgegangener Chemotherapie trotz kurzer Neutropeniephase, begleitende lmmunsuppression anderer Genese (Immunglobulinmangel, T-Zell-Defekt), besonders hohes Infektionsrisiko (z.B. offene Wundflächen oder sehr schlechter Allgemeinzustand).

Beginn der Gabe: Die meisten klinischen Studien basieren auf der Gabe von G-CSF oder GM-CSF ab Tag +1 bis +3 nach Ende der Chemotherapie. Vergleichende Studien zum Beginn der Gabe erst zum Zeitpunkt des Leukozytennadirs (meist Tag +4 bis +8 nach intensiver Chemotherapie) haben keinen signifikanten Nachteil, allerdings eine deutlichere Kosteneinsparung ergeben (5-9).

Auswahl der Präparate: Aufgrund fehlender großer Vergleichsstudien ist ein signifikanter Wirkungsunterschied zwischen GM-CSF und G-CSF nicht gesichert. Angesichts der besseren Verträglichkeit (10) wird meist G-CSF der Vorzug gegeben.

Dosierung und Art der Applikation: Die Standarddosierung von G-CSF beträgt 5 µg/kg und von GM-CSF 250 µg/m₂, jeweils 1mal täglich s.c. (ggf. auch i.v.). Geringere Dosen (2-3 µg/kg bzw. 150 µg/m₂) sind ebenfalls klinisch geprüft worden (11, 12). Der klinische Effekt war dabei nicht signifikant geringer als bei Standarddosierung. Eine abschließende Festlegung der Richtdosis ist derzeit nicht möglich; eine Abrundung der individuellen Tagesdosis auf die kommerziell verfügbare Ampullenstärke erscheint aber gerechtfertigt.

Dauer der Gabe: In den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology wird die Fortführung bis zum Anstieg der neutrophilen Granulozyten auf >10/nl empfohlen (3, 4), da es bei früherem Absetzen der CSF zu einem kritischen Abfall der Granulozyten kommen kann (13, 14). Dies entspricht auch im wesentlichen der derzeitigen Praxis. Bei der Beendigung bereits nach Anstieg der Gesamtleukozyten auf > 5,0/nl wurden jedoch – trotz eines transienten Abfalls der Granulozyten – nicht vermehrt Infektionen beobachtet (15). Dies liegt vermutlich daran, daß die Zahl der Granulozyten im Gewebe bereits mehrere Tage vor dem Anstieg der Granulozyten im peripheren Blut wieder normalisiert ist (16).

Nebenwirkungen: Bei s.c Gabe von G-CSF oder GM-CSF in Standarddosierung treten bei etwa 20% der Patienten multilokuläre Knochen- und Weichteilschmerzen, Kopfschmerzen, leichte Müdigkeit sowie eine transiente Erhöhung der Harnsäure, LDH und alkalischen Phosphatase im Serum auf (17-19). Bei prophylaktischem Einsatz von GM-CSF nach intensiver Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) wurde eine signifikante Verlängerung der Thrombopeniedauer beobachtet (20). Gelegentlich treten lokale Reaktionen an den lnjektionsstellen auf. Daneben finden sich Einzelfallberichte von allergischen Reaktionen, kutanen Vaskulitiden und interstitiellen Lungeninfiltraten, beschrieben als Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), jedoch jeweils ohne eindeutige kausale Beziehung zur G-CSF- oder GM-CSF-Behandlung (21, 22; vgl. AMB 1990, 24, 79). Wird die Gabe bis über die Regeneration der Granulopoese hinaus fortgesetzt, besteht das Risiko einer Hyperleukozytose (23). Gravierende irreversible Nebenwirkungen wurden bislang nicht mitgeteilt.

Ein signifikant erhöhtes Risiko der Transformation eines myelodysplastischen Syndroms in eine akute myeloische Leukämie wurde bisher nicht beobachtet (24).

Potentielle Risiken: Die Gabe von G-CSF oder GM-CSF unter gleichzeitiger Chemo- und/oder Strahlentherapie kann zu erhöhter Toxizität (3) und bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie eventuell auch zu einer geringeren Chemotherapie-Sensitivität führen (25, 26). Sie sollte deshalb nicht außerhalb kontrollierter klinischer Studien erfolgen.

Eine Beeinflussung der Ansprechrate durch die Gabe von G-CSF oder GM-CSF nach Abschluß der Chemotherapie ist auch bei Patienten mit AML nicht nachzuweisen.

Eine erhöhte Anfälligkeit für Schockreaktionen bei Bakteriämien mit gram-negativen Keimen, wie sie im Tierversuch unter prophylaktischer Gabe von GM-CSF beobachtet wurde (27), ist klinisch ebensowenig nachgewiesen wie ein protektiver Effekt von G-CSF in dieser Situation (28, 29).

Interventioneller Einsatz bei Neutropenie: Daten, die den Nutzen einer zusätzlichen Gabe von G-CSF oder GM-CSF bei neutropenischen Patienten mit Fieber oder dokumentierten Infektionen klar belegen, liegen nicht vor. Einige Studien zur interventionellen additiven Gabe von G-CSF oder GM-CSF haben zwar eine Verkürzung der noch zu erwartenden Neutropeniedauer nach Eintritt der Infektion gezeigt; dieser Effekt war in der Regel jedoch nur bei Patienten zu beobachten, die ohnehin nur eine kurzdauernde Neutropenie zu erwarten hatten (30, 31). Die Prognose der Patienten wurde dabei ebensowenig beeinflußt wie die Dauer der antimikrobiellen Therapie oder des Krankenhausaufenthaltes. Einzelberichte über eine Verbesserung des Ansprechens auf die antimikrobielle Therapie bei neutropenischen Patienten mit pilzbedingten Lungeninfiltraten oder septischen Infektionen (32) rechtfertigen eine individuelle Entscheidung bei solchen Patienten. Ergebnisse kontrollierter Studien zu dieser Indikation liegen nicht vor.

Rekrutierung leukämischer Blasten bei akuter myeloischer Leukämie vor Chemotherapie (Priming): Die Gabe von G-CSF, GM-CSF oder anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (lnterleukin-3, Stammzellfaktor oder GM-CSF/lnterleukin-3-Fusionsprotein PIXY321) vor Beginn einer antileukämischen Chemotherapie mit dem Ziel, ruhende Leukämiezellen in den Zellzyklus zu rekrutieren, ist außerhalb wissenschaftlicher Studien nicht gerechtfertigt. Die vorliegenden Studien haben keinen klinischen Vorteil gegenüber der Chemotherapie allein gezeigt (33), im Einzelfall sogar eine Verschlechterung der Ansprechrate durch mögliche Resistenzinduktion (25).

Funktionelle Aktivierung intakter Granulopoesezellen: Zahlreiche experimentelle Arbeiten haben unter G-CSF und insbesondere unter GM-CSF sowohl in vitro als auch in Tiermodellen eine deutliche funktionelle Aktivierung der Granulozyten (Adhäsion, Migration, Phagozytose, Bakterienabtötung, Chemotaxis) im Rahmen der Abwehr von Infektionserregern nachgewiesen (34). Eine klinische Studie zur additiven Gabe von G-CSF zeigte zwar bei älteren Patienten mit einer stationär behandlungsbedürftigen, ambulant erworbenen Pneumonie eine signifikant geringere lnzidenz schwerer Komplikationen (Empyem, Schock, ARDS, respiratorische lnsuffizienz, Verbrauchskoagulopathie), jedoch keine Verbesserung der klinischen Behandlungsergebnisse (35). Auch die aufgrund experimenteller oder vorläufiger klinischer Beobachtungen postulierte Verbesserung der antimikrobiellen Therapie durch Zusatz von G-CSF bei neonataler Sepsis, septischen Verbrennungswunden oder beim diabetischen Fuß ist bislang nicht durch klinische Studien validiert.

Behandlung der akuten, medikamentös bedingten Agranulozytose: Bei einer durch Medikamente ausgelösten Agranulozytose (Granulozytenzahl < 0,5/nl ohne begleitende Anämie oder Thrombopenie) ist ein Therapieversuch mit G-CSF oder GM-CSF gerechtfertigt. Eine Dosierung von 5 µg/kg/d bzw. 250 µg/m₂/d ist in der Regel ausreichend zur Erholung der Granulopoese innerhalb von 4 bis 8 Tagen nach Absetzen der auslösenden Pharmaka (36; vgl. AMB 1995, 29, 44).

Anhebung der Granulozytenzahl bei chronischer Neutropenie (Myelodysplastisches Syndrom, kongenital, zyklisch): Die Zahl der zirkulierenden Granulozyten kann bei Patienten mit chronischer bzw. rezidivierender Neutropenie auf dem Boden einer kongenitalen oder zyklischen Neutropenie oder eines myelodysplastischen Syndroms durch die tägliche Gabe von G-CSF angehoben werden (1, 37, 38, 43). Auch die Funktion der Granulozyten im Rahmen der Entzündungsantwort ist durch G-CSF sowohl experimentell als auch klinisch deutlich zu verbessern. Die erforderliche Tagesdosis bei zyklischer oder kongenitaler Neutropenie schwankt individuell zwischen 0,1 und 8 µg/kg und ist anhand des Ansprechens im Einzelfall festzulegen (39). Die Sicherheit bei Langzeitgabe wird als zufriedenstellend bewertet, allerdings ist bei ca. 30% der Patienten über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren eine Osteopenie zu beobachten (40). Bei schwerer kongenitaler Neutropenie ist in Einzelfällen jedoch eine Transformation zu einer akuten myeloischen Leukämie beschrieben worden (1, 41). Die „Lebensqualität“ der Patienten läßt sich durch eine Behandlung mit G-CSF signifikant verbessern (1, 42).

GM-CSF hat sich zur Behandlung der zyklischen bzw. kongenitalen Neutropenie als weniger geeignet erwiesen, da die neutrophilen Granulozyten weit weniger als nach G-CSF ansteigen und im wesentlichen die eosinophilen Granulozyten zunehmen (43).

Mobilisierung hämatopoetischer Vorläuferzellen zur Leukapherese (autolog/allogen); Behandlung von Spendern zur Gewinnung von Granulozytenkonzentraten: In den letzten Jahren hat der Einsatz von G-CSF zur Mobilisierung pluripotenter hämatopoetischer Vorläuferzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut und Gewinnung von Blutstammzellen durch Apherese stark zugenommen. Die Apherese hat sich im Vergleich zur Retransfusion autologen Knochenmarks nach myeloablativer Hochdosistherapie als gleichwertig bzw. sogar effektiver und kostengünstiger erwiesen und die autologe Knochenmarktransplantation als Regelverfahren abgelöst (44). Die Stimulation der Ausschwemmung nach vorausgegangener myelosuppressiver Chemotherapie geschieht standardmäßig mit G-CSF, wobei hierzu häufig eine Tagesdosis von 2mal 5 µg/kg s.c. verabreicht wird. Vergleichende Studien, die eine Überlegenheit dieser hohen Dosierung gegenüber der konventionellen Tagesdosis von 1mal 5 µg/kg zeigen, liegen jedoch nicht vor.

In spezialisierten Institutionen wird G-CSF auch zur Gewinnung von Leukapheresaten von freiwilligen, HLA-kompatiblen Spendern zum Zweck der allogenen Stammzelltransplantation eingesetzt (vgl.AMB 1997, 31, 87). Da die Mobilisierung bei diesen Spendern ohne vorausgehende Chemotherapie gleichsam „aus der Ruhe heraus“ erfolgt, somit also keine hohen endogenen G-CSF-Spiegel vorliegen, wird auch in dieser Situation vielfach die höhere Tagesdosis von 2mal 5 µg/kg s.c. gegeben (45). Aktuelle Studiendaten deuten allerdings darauf hin, daß auch hierbei eine Standarddosis von 1mal 5 µg/kg/d s.c. zur Stammzellmobilisierung ausreicht (46).

Gleiches trifft auch für die Spender von Leukapheresaten zu, die als Granulozytenkonzentrate stark neutropenischen Patienten mit bedrohlichen lnfektionskomplikationen verabreicht werden (47).

Kosten-Nutzen-Abwägung: Umfassende Kosten-Nutzen-Analysen, die nicht nur die Tagestherapiekosten, sondern auch die Kosten für Diagnostik, Begleitmedikationen sowie mittel- und langfristige Folgekosten berücksichtigen (48), liegen zum prophylaktischen oder additiven interventionellen Einsatz von G-CSF oder GM-CSF bislang nicht vor. Bei harten Indikationen, die auf einer klar erwiesenen geringeren Morbidität und Verbesserung der „Lebensqualität“ basieren, kann eine solche Kosten-Nutzen-Analyse aufgrund ethischer Überlegungen nur begrenzten Wert haben. Bei der überwiegenden Zahl der zweifelhaften Einzelfallindikationen ist eine solche Analyse jedoch unbedingt zu fordern.

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Obwohl klinische Studien zeigen konnten, daß die Gabe von G- oder GM-CSF die Häufigkeit, Dauer und Schwere der durch Chemotherapie ausgelösten Neutropenien reduzieren und dadurch Infektionsrate, Antibiotikaverbrauch und Dauer des Krankenhausaufenthaltes günstig beeinflussen (vgl. AMB 1991, 25, 93; 1994, 28, 86) ist die Bedeutung dieser supportiven Therapiemaßnahme für die Verbesserung der Prognose bei Tumorerkrankungen weiterhin unklar, und aussagekräftige Kosten-Nutzen-Analysen liegen nicht vor.

Vor diesem Hintergrund sind die Ergebnisse einer unbezahlten Umfrage unter Mitgliedern der American Society of Clinical Oncology (ASCO) interessant (Bennett, C.L., et al.: J. CIin. Oncol. 1996, 14, 2511), in der anhand hypothetischer klinischer Szenarios und allgemeiner Fragen die individuellen Verordnungsgewohnheiten von G- bzw. GM-CSF ermittelt wurden. Diese Umfrage erfolgte vor Publikation der Richtlinien der ASCO für den rationalen Einsatz der CSF (vgl. AMB 1995, 29, 21). In diesen Richtlinien wurde eine Gabe der CSF im Rahmen der primären Prophylaxe nach Beendigung einer myelotoxischen Chemotherapie mit zu erwartender febriler Neutropenie bei > 40% der Patienten und im Rahmen der sekundären Prophylaxe nach dokumentierter febriler Neutropenie in einem vorausgegangenen Chemotherapie-Zyklus empfohlen. Der Nutzen einer therapeutischen Gabe von CSF, zusätzlich zu Antibiotika, bei febriler Neutropenie ist bisher nicht eindeutig belegt und sollte nur bei Patienten mit hohem Risiko für septische Komplikationen erfolgen. Knapp 50% der 475 angeschriebenen Onkologen und Hämatologen, die eine repräsentative Auswahl der für die ärztliche Betreuung von Tumorpatienten in den USA verantwortlichen Ärzte darstellten, haben auf die Umfrage geantwortet. Etwa ein Drittel dieser Ärzte war in Universitätskliniken und der überwiegende Rest in privaten Praxen tätig. Die Beantwortung der allgemeinen Fragen (u.a. zum verabreichten CSF und zur Dauer der CSF-Freigabe) ergab, daß 82% der Ärzte G-CSF bevorzugten. Nur 20% der Ärzte orientierten sich an den von der FDA gebilligten Kriterien für die Beendigung der CSF-Gabe (Neutrophile >10 000/µI), und für immerhin 12-20% der Ärzte waren weder Leukozyten- noch Neutrophilenzahlen ausschlaggebend für die Dauer der CSF-Gabe. Nur ein kleiner Prozentsatz der Ärzte (< 5%) gab an, CSF regelmäßig im Rahmen der primären Prophylaxe bei nur mäßig myelotoxischen Protokollen (z.B. Behandlung von Hodentumoren oder adjuvante Therapie des Mammakarzinoms) zu verordnen. Eine Ausnahme bildete die Chemotherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms mit Paclitaxel, bei der 20% der Ärzte eine primäre Prophylaxe mit CSF durchführen würden. Demgegenüber befürworteten, abhängig von der behandelten Tumorerkrankung, 45% (nichtseminomatöse Hodentumoren) bis 85% (hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome) eine sekundäre Prophylaxe. Bemerkenswerterweise würden fast 60% der Ärzte CSF als Therapie bei einer febrilen Neutropenie einsetzen, eine Indikation, die durch die vorliegenden klinischen Studien nicht belegt ist. Inwieweit sich die Empfehlungen der ASCO auf die Verordnung der CSF ausgewirkt haben, soll eine bereits geplante Studie in den USA zeigen. Wir befürchten, daß eine derartige Umfrage unter deutschen Ärzten, die Tumorpatienten stationär oder ambulant betreuen, eine weniger krititsche Einstellung zum Einsatz der CSF ergeben würde. Angesichts der zunehmend von der Pharmaindustrie beeinflußten klinischen Publikationen und Fortbildungsveranstaltungen zu diesem Thema besteht sicherlich Bedarf an unabhängigen Informationsquellen, die eindeutige Indikationen festlegen und für die optimale Anwendung der Wachstumsfaktoren herangezogen werden können. Die kürzlich in den Therapie-Leitlinien der internistischen Onkologie von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie herausgegebenen und mit finanzieller Unterstützung durch die Sandoz AG gedruckten Empfehlungen für die Indikationen von Wachstumsfaktoren sind in dieser Hinsicht wenig hilfreich (Heidemann, E., et al.: Solide Tumoren. Therapie-Richtlinien der internistischen Onkologie. Zuckschwerdt, München 1996, S. 211), da sie für klinische Situationen, wie z.B. Therapie neutropeniebedingter Infektionen oder primäre Prophylaxe nach Chemotherapie, einen bisher nicht überzeugend gezeigten Nutzen suggerieren.

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