Alle Artikel zum Schlagwort: Prednisolon,

Prednisolon für die Substitution bei Patienten mit Nebennierenrinden-Insuffizienz2019, 53, 23

Aktualisierte Nationale VersorgungsLeitlinie Asthma veröffentlicht2019, 53, 01

Riesenzellarteriitis: Einsparung von Predniso(lo)n durch Tocilizumab2017, 51, 59

Bullöses Pemphigoid: Doxycyclin versus Prednisolon als primäre Therapie2017, 51, 29

Medikamentöse und nicht-medikamentöse Therapie bei akuten und chronischen Kreuzschmerzen2017, 51, 28

Wie steht es denn um Ihren Notfallkoffer?2016, 50, 24DB01

Chronische Sinusitis: Systematisches Review zur medikamentösen Therapie2016, 50, 08DB01

Kein Nutzen von Prednisolon oder Pentoxifyllin bei akuter alkoholischer Fettleberhepatitis2016, 50, 06b

Pyoderma gangraenosum: Vergleich der beiden am häufigsten angewendeten Therapien2015, 49, 54

Ambulant erworbene Pneumonie: zusätzliche Behandlung mit einem Glukokortikosteroid2015, 49, 13

Korrektur2014, 48, 48b

Leserbrief: Endokrine Orbitopathie: Prednisolon-Medikation bei Radiojodtherapie wegen M. Basedow2014, 48, 48a

Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz2014, 48, 33

Kortikosteroide bei akuter Exazerbation einer COPD: die REDUCE-Studie2013, 47, 44b

Beim Ischias-Syndrom sind epidurale Steroid-Injektionen wenig wirksam2013, 47, 28a

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Zusammenfassung: Definition und klinische Kriterien zur Sepsis und zum septischen Schock wurden 2016 von Experten international führender Fachgesellschaften auf der Basis einer systematischen Literaturanalyse und eines Delphi-Prozesses neu gefasst. Die Bezeichnungen „Systemic Inflammatory Response Syndrome“ (SIRS) und „schwere Sepsis“ wurden gestrichen. Die Diagnose „septischer Schock“ wurde präzisiert, indem nun zusätzlich zum Kreislaufversagen eine Erhöhung des Serumlaktats auf > 2 mmol/l gefordert wird. Die Änderungen berücksichtigen jetzt stärker pathophysiologische Aspekte und sollen helfen, Patienten genauer zu charakterisieren, u.a. um Studienergebnisse besser vergleichbar zu machen. Die nationalen (AWMF) und internationalen („Surviving Sepsis Campaign“) Leitlinien zur frühzeitigen Erkennung und Behandlung der Sepsis sind 2017 bzw. 2018 aktualisiert worden. Sie enthalten u.a. Empfehlungen zur „kalkulierten parenteralen Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen“. Die Effektivität qualitätsverbessernder Maßnahmen in der Diagnostik und Therapie der Sepsis (z.B. nach Abnahme von Blutkulturen rasche erste Gabe einer breit wirksamen, evtl. auch kombinierten antimikrobiellen Therapie, Flüssigkeitszufuhr intravenös, ggf. Fokussanierung) gilt heute als etabliert. Demgegenüber ist der therapeutische Stellenwert der zusätzlichen Gabe von Glukokortikosteroiden weiterhin umstritten. Die Hypothese einer „relativen Nebenniereninsuffizienz“ bei Patienten mit Sepsis bzw. septischen Schock, die eine Behandlung mit Glukokortikosteroiden rechtfertigen würde, wird auch durch die Ergebnisse zweier aktueller klinischer Studien nicht bewiesen. In der internationalen Leitlinie zur Behandlung des septischen Schocks wird empfohlen, Hydrokortison (200 mg/d intravenös) nur dann zu verabreichen, wenn trotz adäquater Flüssigkeitssubstitution und Gabe von Vasopressoren keine hämodynamische Stabilität erreicht werden kann.   Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Sepsis – Neues zur Definition, Nomenklatur und zum weiterhin unklaren Stellenwert der Glukokortikosteroide in der Therapie des septischen Schocks 2018, 52, 25

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Leserbrief: Astonin H^®(Fludrokortison) zurzeit in Deutschland nicht erhältlich

Antwort: >> Astonin H^® enthält einen unentbehrlichen Wirkstoff zur Substitution von Aldosteron bei primärer Nebennierenrinden-Insuffizienz (9-alpha-Fluor-Kortisol = Fludrokortison; vgl. 1), also bei Morbus Addison, Adrenogenitalem Syndrom, Zustand nach bilateraler Adrenalektomie und beim hyporeninämischen Hypoaldosteronismus. Die Substitution besteht in der täglichen Einnahme von 0,05-0,2 mg der Substanz als Einzeldosis. Im Dezember 2014 hat der Hersteller von Astonin H^®, Merck/Darmstadt, der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie und auch im Internet mitgeteilt, dass es in Kürze einen Lieferengpass geben werde (vgl. 2, 3). Inoffiziell wurde bekannt, dass die letzte im Ausland hergestellte Charge von Fludrokortison nicht in Ordnung war. Da es im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes (AMG) kein anderes Präparat mit diesem Wirkstoff oder ein äquivalentes anderes Präparat gibt, erlaubt § 73 AMG Absatz 3 (4) in einem solchen Fall die unbürokratische Verordnung eines ausländischen Präparats, sofern es in diesem Land mit gleicher Indikation zugelassen ist.   Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Fludrocortison, Astonin H, Salzverlust-Syndrom, Nebennierenrinden-Insuffizienz, M. Addison, Adrenogenitales Syndrom, Addison-Krise,

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*Fludrocortison, Astonin H zurzeit in Deutschland nicht erhältlich *Astonin H, zurzeit in Deutschland nicht erhältlich *Salzverlust-Syndrom, Astonin H zurzeit in Deutschland nicht erhältlich *Nebennierenrinden-Insuffizienz, Astonin H zurzeit in Deutschland nicht erhältlich *M. Addison, Astonin H zurzeit in Deutschland nicht erhältlich *Adrenogenitales Syndrom, Astonin H zurzeit in Deutschland nicht erhältlich *Addison-Krise, Astonin H zurzeit in Deutschland nicht erhältlich

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Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz

Zusammenfassung:  Eine schwere primäre oder sekundäre Nebennierenrinden-Insuffizienz (NNRI) verläuft unbehandelt letal. Durch Glukokortikoid-Substitution mit Hydrokortison (= Kortisol) oder Prednisolon sowie die zusätzliche Einnahme von Fludrokortison (9-alpha-Fluor-Kortisol) als Aldosteronersatz bei primärer NNRI haben solche Patienten grundsätzlich eine normale Lebenserwartung und eine gute Lebensqualität. Bei einem Teil der Frauen mit zusätzlicher … 

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9-alpha-Fluor-Kortisol, Addison-Krise, Dehydroepiandrosteron, DHEA, Fludrokortison, Glukokortikoide,
Hydrokortison, Kortikosteroide, M. Addison, Mineralokortikoide, Nebenniere,
Nebennierenrinden-Insuffizienz, Prednisolon, 

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Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz 2014, 48, 33

Nebenniereninsuffizienz und Kortikosteroid-Therapie bei Schwerkranken und Intensiv-Patienten 2003, 37, 57

 AMB 2003, 37, 57  

Hypoglykämien infolge Nebenniereninsuffizienz bei Fluticason inhalierenden Kindern mit Asthma 2002, 36, 87b

Leserbrief: Substitution von Dehydroepiandrosteron bei Nebennierenrindeninsuffizienz 2002, 36, 16b

Günstige Wirkungen der Substitution von DHEA auch bei Männern mit Addison-Krankheit 2001, 35, 61a

Dehydroepiandrosteron-Substitution bei Frauen mit Nebennierenrinden-Insuffizienz 1999, 33, 87

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Eine schwere NNRI mit Kortisolmangel führt ohne Hormonersatz-Therapie meist schnell zum Tod, besonders, wenn während einer interkurrenten schweren Erkrankung, die eine Streßreaktion der NNR erforderlich macht, die Zunahme der Kortisol-Sekretion ausbleibt.

Ist bei einem schwer erkrankten Patienten die NNRI anamnestisch bekannt und wurde er bereits mit NNR-Hormonen substituiert, dann kann durch deutliche Erhöhung der Kortisol-Zufuhr dieser Mangel behoben werden. Die Überlebens-Chance eines solchen Patienten hängt dann im Prinzip, wie bei NNR-Gesunden, von der Prognose bzw. vom Verlauf der interkurrenten schweren Erkrankung ab.

Ist eine chronische NNRI zuvor nicht diagnostiziert worden und wird dieser Patient akut schwer krank, dann hängt sein Überleben ganz stark davon ab, ob der behandelnde Arzt jetzt aufgrund verdächtiger klinischer Symptome an die Möglichkeit einer präexistenten NNRI denkt und auf Verdacht mit einer Kortikosteroid-Therapie beginnt. Noch schwieriger wird es, wenn im Rahmen einer schweren akuten Erkrankung, z.B. nach Bauchtraumen oder, verbunden mit Koagulopathien, eine bilaterale Nebennierenblutung oder -infarzierung auftritt, wodurch die Kortisolsekretion dramatisch abfallen kann. Im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Infektion wird die Nebenniere nicht selten von opportunistischen Erregern zerstört, so daß bei diesen Patienten immer an die Möglichkeit einer NNRI gedacht werden muß. Bei Schädel-Hirn-Traumen kann die Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse im Sinne einer sekundären oder zentralen Störung insuffizient werden. Des weiteren können Medikamente, z.B. Etomidat (Etomidat-Lipuro, Hypnomidate) oder Ketoconazol (Nizoral, Terzolin) die Kortisolsekretion durch direkten Effekt auf die NNR hemmen und eine transiente NNRI verursachen. In solchen Situationen hängt das Schicksal des Patienten oft davon ab, ob der behandelnde Arzt die genannten Störungen in Erwägung zieht und eine entsprechende Diagnostik und Therapie durchführt (1-3).

Ein weiteres schwieriges Thema ist die seit einigen Jahren zunehmend diskutierte Möglichkeit, daß bei Intensivpatienten eine sog. relative oder funktionelle NNRI entsteht, besonders bei solchen mit Septischem Schock (2, 3). Beim Septischen Schock und anderen schweren Infektionen werden inflammatorische Zytokine freigesetzt, die die adrenale Kortisolsekretion hemmen können (4). Darüber hinaus kann Interleukin 10 die Sensitivität der peripheren Zielorgane für Kortisol erhöhen, während der Tumor-Nekrose-Faktor alpha das Gegenteil bewirkt, durch Downregulation der Rezeptorzahl (5).

Die Kortisol-Sekretionsrate (normal: 10-20 mg/d) steigt bei Intensivpatienten, abhängig vom Schweregrad und von der Art der Erkrankung, um das Fünf- bis Zehnfache an, und der zirkadiane adrenale Sekretionsrhythmus ist oft ganz oder teilweise aufgehoben. Auch die Serum/Plasma-Kortisol-Konzentration (bei Gesunden in den Morgenstunden normal ca. 7-23 µg/dl oder ca. 290-635 nmol/l) steigt bei den meisten Intensivpatienten stark an, oft auf Werte von 35-60 µg/dl. Normalerweise sind ca. 90-95% des Gesamt-Kortisols im Serum an Proteine gebunden, überwiegend an das Trägereiweiß Kortikosteroid-bindendes Globulin (CBG), aber locker auch an Albumin. Bei Sepsis fällt die CBG-Konzentration stark ab, so daß ein viel größerer Prozentsatz des Kortisols als freies Hormon vorliegt. Nur das freie Hormon kann die Rezeptoren in den verschiedenen Zielorganen erreichen. Die Messung des freien Kortisols ist jedoch kein für die klinische Routine zur Verfügung stehender Test, so daß man sich mit dem Gesamt-Kortisol im Serum oder Plasma zufrieden geben muß. Hat der Patient jedoch eine Hypoproteinämie, dann kann man annehmen, daß der Prozentsatz des freien Kortisols höher ist als bei normalem Gesamt-Eiweiß.

Mißt man das Serum-Kortisol bei einer Gruppe von Intensivpatienten mit ähnlichen Krankheiten und vergleicht die Werte retrospektiv bei denen, die überleben bzw. sterben, dann haben die gestorbenen Patienten in der Regel die höheren Werte gehabt. Das ist vermutlich Ausdruck der im Mittel schwereren Erkrankung bei den Versterbenden, die ihre Kortisolreserven in stärkerem Maße mobilisieren als die Überlebenden. Es spricht nichts dafür, daß das hohe Serum-Kortisol per se die Prognose der schweren Erkrankung verschlechtert. Ein für einen Intensiv-Patienten relativ niedriges Serum-Kortisol kann also bedeuten, daß er eine relativ günstige Prognose hat. Da wir den individuellen Kortisolbedarf eines Intensiv-Patienten zur Bewältigung seines Krankheitsstresses jedoch nicht kennen, kann ein relativ niedriger Kortisolwert aber auch bedeuten, daß er eine partielle NNRI hat. Dies ist das Dilemma der Kortisoldiagnostik bei Intensiv-Patienten, besonders bei solchen mit Septischem Schock.

Klinische Indikatoren einer NNRI bei Intensiv-Patienten: Eine präexistente primäre NNRI erkennt man in typischen Fällen an der anamnestischen Angabe einer Leistungsminderung mit vermehrtem Schlafbedürfnis, einer dunklen Pigmentierung der Haut, niedrigem Blutdruck, eventuell assoziierten Autoimmunkrankheiten wie Vitiligo oder aktueller bzw. früher behandelter Basedow-Hyperthyreose oder Hypothyreose. Es fallen Hyponatriämie, Hyperkaliämie, eine leichte Niereninsuffizienz (Volumenmangel) und eine Hypoglykämie-Neigung auf. Bei Intensivpatienten sind solche Befunde aber vieldeutig (1, 3).

Eine präexistente sekundäre (zentrale) NNRI verursacht ebenfalls Leistungsabfall, Müdigkeit und niedrigen Blutdruck. Die Haut ist aber eher zu wenig pigmentiert und die Körperbehaarung ist vermindert, da häufig parallel zur NNRI auch eine Gonadeninsuffizienz besteht, die bei jungen Frauen zur Amenorrhö und bei Männern zu verminderter Libido und Potenz führt (Anamnese). Es finden sich ebenfalls häufig eine Hyponatriämie und eine Hypoglykämie-Neigung, jedoch keine Hyperkaliämie, da die Aldosteronsekretion der NNR weitgehend erhalten ist (1). Bei der sekundären NNRI ist die Hyponatriämie nicht durch Natrium- und Volumenmangel, sondern durch eine Enthemmung der Vasopressinsekretion bei Kortisolmangel bedingt (6).

Ergibt sich bei einem Patienten mit Bauchtrauma oder Koagulopathie (auch bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen) der Verdacht auf eine Nebennieren-Blutung oder Nebennierenvenen-Thrombose, dann kann die Diagnose durch ein CT der Nebennieren erhärtet werden (Vergrößerung und Inhomogenität der Drüsen). Eine gründliche Medikamentenanamnese (Etomidat, Ketoconazol, langzeitige Vorbehandlung mit supraphysiologischen Glukokortikoid-Dosen, Rifampicin oder Phenytoin, die den Kortisolabbau beschleunigen) kann Hinweise geben (3).

Ein allgemeines, wenn auch nicht sehr spezifisches Charakteristikum von Patienten mit NNRI auf der Intensivstation ist die arterielle Hypotension, die auch nach ausreichender Volumengabe (0,9% NaCl mit Glukose) schwer beherrschbar ist und die auf einer peripheren Vasodilatation bei hohem Herzindex (> 4 l/min/m²) beruht (7). Die pathophysiologische Grundlage hierfür ist die verminderte Reaktion der Widerstandsgefäße auf Katecholamine, da bei Kortisolmangel die alpha- und beta-adrenergen Rezeptoren vermindert sind. Ein deutlich reduzierter Katecholamin-Verbrauch nach Beginn einer Kortisol-Substitution kann deshalb als indirektes Zeichen einer bestehenden NNRI-Insuffizienz betrachtet werden (2, 3, 7).

NNR-Tests bei Intensivpatienten und empirische Kortisoltherapie: Bei Verdacht auf eine primäre oder sekundäre NNRI außerhalb der Akut-Medizin gelten relativ allgemein anerkannte diagnostische Empfehlungen (1), die aber bei Intensivpatienten nicht anwendbar sind. In einer Unzahl von Veröffentlichungen sind Vorschläge zur Kortisoldiagnostik bei Intensiv-Patienten gemacht worden, aber erst in letzter Zeit gibt es Befunde und Vorschläge, die vorerst als konsensfähig betrachtet werden können. Basierend auf umfangreichen klinischen Studien an Patienten mit Septischem Schock, in denen plazebokontrolliert das Überleben mit und ohne Kortisoltherapie bei unterschiedlichen Serum-Kortisol-Konzentrationen untersucht wurde (3, 7-9) schlagen Cooper und Stewart (3) ein diagnostisches und therapeutisches Prozedere vor, das in Abb. 1 sinngemäß wiedergegeben ist. Die wichtigste diesem Schema zugrunde liegende Information ist eine Multicenter-Studie von Annane et al. (9) an 300 Patienten mit Septischem Schock, bei denen das basale Serum-Kortisol und der Kortisol-Anstieg 30 und 60 Minuten nach Injektion von Tetracosactid gemessen wurde und die anschließend doppeltblind randomisiert für 7 Tage entweder mit Hydrokortison (Schema siehe unten) oder Plazebo behandelt wurden. Bei den Patienten, deren Serum-Kortisol nach Tetracosactid (30 oder 60 Minuten) um 9 oder weniger µg/dl angestiegen war („Nonresponder“), war die Letalität 28 Tage nach Einschluß in die Studie bei Behandlung mit Hydrokortison 53%, in der Plazebo-Gruppe hingegen 63% (p = 0,02). Die Number needed to treat (NNT) zur Verhinderung des Todes innerhalb 28 Tagen bei einem Patienten war 7. Die in der Hydrokortison-Gruppe sterbenden Patienten überlebten im Durchschnitt 24 Tage, die in der Plazebo-Gruppe 12 Tage.

In der klinischen Praxis muß bei Sepsis an die Möglichkeit einer präexistenten oder neu aufgetretenen NNRI gedacht werden. Die körperliche Untersuchung und eine spezielle Anamnese können hier Hinweise geben (s.o.). Eine nach Volumen-Substitution absolut oder relativ Katecholamin-refraktäre Hypotension erhärtet den Verdacht auf eine NNRI, ist aber nicht spezifisch. Unabhängig von der Tageszeit sollte auch bei vagem Verdacht auf eine NNRI Blut für die Bestimmung von Serum-oder Plasma-Kortisol entnommen, anschließend 1 Ampulle Tetracosactid (Synacthen = 250 µg synthetisches ACTH) i.v. oder i.m. injiziert und 30 und 60 Minuten später erneut Blut für Kortisol-Messungen abgenommen werden. Nach dieser Diagnostik sollte eine Therapie mit Kortisol (= Hydrokortison) erwogen werden. In der Studie von Annane et al. (9) wurde alle sechs Stunden, also viermal in 24 Stunden, 50 mg Hydrokortison (z.B. Hydrokortison-Ampullen à 100 mg von Hoechst) 7 Tage lang i.v. injiziert. Zusätzlich wurden 50 µg 9-alpha-Fluor-Kortisol (9-alpha-FF, z.B. Astonin H) als Aldosteron-Ersatz oral gegeben. Die Gabe von 9-alpha-FF ist aber wahrscheinlich überflüssig, da große Kortisoldosen auch das Aldosteron ersetzen (1). Mit einer ähnlichen, allerdings kontinuierlich i.v. infundierten Kortisoldosis erreichten Briegel et al. (7) beim Septischen Schock auch unabhängig vom prätherapeutischen Kortisolwert eine hochsignifikante Verkürzung des Zeitraums, in dem der Blutdruck nur mit hochdosierten Katecholaminen im niedrigen Normbereich zu halten war.

Nach Eintreffen der Kortisol-Werte sollte die Fortsetzung oder der Abbruch der Hydrokortison-Therapie erwogen werden. War das Serum-Kortisol > 34 µg/dl, dann ist eine NNRI höchst unwahrscheinlich. War es (unter Intensiv-Bedingungen) < 15 µg/dl, dann ist eine NNRI wahrscheinlich. Das gleiche trifft zu, wenn das basale Serum-Kortisol zwischen 15 und 34 µg/dl lag, der Anstieg in beiden Blutproben nach Injektion von Tetracosactid aber < 9 µg/dl war. Der untere Grenzwert von 15 µg/dl ist unsicherer als die anderen Daten. Er wird aber durch neue Befunde von Diederich et al. (10) gestützt, die bei 28 Patienten mit schwerer Hyponatriämie bei Hypopituitarismus und gesicherter sekundärer NNRI basale Serum-Kortisolwerte zwischen 1 und 16 µg/dl (Mittelwert: 5,7) fanden, während andere Patienten mit schwerer Hyponatriämie (überwiegend Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion = SIADH) Kortisolwerte von 10-63 µg/dl (Mittelwert: 26,5) hatten.

Die Dauer einer solchen Hydrokortisontherapie ist Ermessenssache. Sie sollte vom klinischen Ansprechen und von der Wahrscheinlichkeit einer NNRI (Untersuchungsbefund, Anamnese, Kortisolwerte) abhängig gemacht werden. Bei Patienten mit Septischem Schock kann man sich an die Therapiedauer in der Studie von Annane et al. (9) halten.

Unabhängig vom Verdacht auf eine NNRI und von gemessenen Kortisolwerten sollten Patienten mit schwerem und sich unter der üblichen Therapie nicht besserndem Respiratorischem Distress-Syndrom (RDS) versuchsweise und zeitlich begrenzt mit Kortikosteroiden behandelt werden. In einer Studie von Meduri et al. (11) verbesserte die Gabe von initial 2 mg Methylprednisolon/kg Körpergewicht/d für mehr als 10 Tage bei solchen Patienten die Überlebensrate verglichen mit Plazebo. In ähnlicher Weise kann bei Erwachsenen mit bakterieller Meningitis eine früh begonnene Behandlung mit viermal 10 mg Dexamethason/d für vier Tage das Therapieergebnis verbessern (12, 13).

Einschränkungen und weitere Kortisolsubstitution bei Überlebenden: Die hier wiedergegebenen Empfehlungen basieren überwiegend auf Studien an Patienten mit Septischem Schock. Sie sind nicht ohne weiteres auf andere Intensivpatienten übertragbar, obwohl sie auch hier mangels verläßlicher Daten für solche Patienten eine Entscheidungshilfe sein können. Der Synacthen-Test liefert bei Patienten mit erst kürzlich entstandener sekundärer NNRI (z.B. nach Hypophyseninfarkt oder -blutung, nach Hypophysen-Operationen) trügerisch positive Daten, da die nicht mehr durch eigenes ACTH stimulierte NNR erst nach 2-4 Wochen atrophiert und in der Zwischenzeit noch normal auf exogenes ACTH (hier: Tetracosactid) ansprechen kann (1, 3).

Da supraphysiologische Kortisol- oder Kortikoid-Dosen die Immunabwehr supprimieren, muß bei Patienten mit Infektionen eine solche Therapie immer parallel mit einer angemessenen antibakteriellen Behandlung erfolgen. Hat ein mit Kortikosteroiden behandelter Sepsis-(Intensiv-)Patient die schwere Krankheitsphase überlebt, dann muß nach völliger Rekonvaleszenz geprüft werden, ob er an einer permanenten NNRI leidet und somit weiterhin einer (wesentlich niedriger dosierten) dauerhaften Substitutions-Therapie mit Hydrokortison (und evtl. 9-alpha-FF) bedarf. Für die Diagnose der primären NNRI sind der oben erwähnte Synacthen-Test und die zusätzliche basale Bestimmung von Plasma-ACTH und -Aldosteron die adäquate Methode, jedoch sind die diagnostischen Kriterien völlig verschieden von den weiter oben bei Intensivpatienten gemachten Angaben. Bei Verdacht auf sekundäre (zentrale) NNRI sind der Insulin-Hypoglykämie-Test oder der Metopiron-Test die Methoden der Wahl. Bei diesen Patienten müssen aber auch noch andere von der Hypophyse abhängige Hormonachsen (Schilddrüse, Gonaden, Wachstumshormon etc.) abgeklärt werden, da bei Hypophysen-Insuffizienz oft mehrere Hormone fehlen und substituiert werden müssen (1).

Die basale Substitutionsdosis von Hydrokortison bei erheblicher primärer und sekundärer NNRI außerhalb von Streß-Situationen beträgt 15-25 mg/d, aufgeteilt in 2-3 Dosen (morgens die größte Teildosis). Patienten mit primärer NNRI benötigen zusätzlich 50-200 µg 9-alpha-FF als Aldosteronersatz. In Streß-Situationen und bei Infekten muß die Hydrokortison-Dosis (nicht die von 9-alpha-FF) um das Zwei- bis Fünffache erhöht werden. Bei Erbrechen und Übelkeit muß Hydrokortison parenteral oder Prednisolon oder Hydrokortison in Form von Suppositorien verabreicht werden (nicht bei zusätzlicher Diarrhö!). Patienten mit chronischer NNRI sollten immer einen leicht auffindbaren Notfallausweis mit sich führen und/oder ein Hals- oder Armband tragen, das auf die NNRI hinweist (1, 3).

Literatur

1. Oelkers, W.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1206.
2. Lamberts, S.W.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1285.
3. Cooper, M.S., und Stewart, P.M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 727.
4. Catalano, R.D., et al.: Arch. Surg. 1984, 119, 145.
5. Franchimont, D., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 2834.
6. Oelkers, W.: N. Engl. J. Med. 1989, 321, 492.
7. Briegel, J., et al.: Crit. Care Med. 1999, 27, 723.
8. Annane, D., et al.: JAMA 2000, 283, 1038.
9. Annane, D., et al.: JAMA 2002, 288, 862.
10. Diederich, S., et al.: Eur. J. Endocrinol. 2003, 148, 609.
11. Meduri, G.U., et al.: JAMA 1998, 280, 159.
12. Lebel, M.H., et al.: N. Engl. J. Med. 1988, 319, 964.
13. de Gans, J., et al.: N. Engl. J. Med. 2002, 347, 1549.

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A.J. Drake et al. aus Bristol and Plymouth (UK) berichten im Brit. Med. J. (2002, 324, 1081) über insgesamt vier Kinder im Alter von in 3 Fällen 8 und in einem Fall 4 Jahren, die wegen Asthma über längere Zeit zwischen 500 und 1500 µg Fluticason/d inhaliert hatten, und die wegen akuter Bewußtlosigkeit oder wiederholten epileptischen Anfällen stationär behandelt werden mußten. In allen Fällen stellte sich heraus, daß die bedrohlichen Symptome durch Hypoglykämien (zwischen 0,6 und 1,7 mmol/l; normaler Blutzucker: 2,8-6,5 mmol/l) verursacht waren. Alle Kinder hatten erniedrigtes basales Serum-Kortisol und einen völlig unzureichenden Kortisol-Anstieg im ACTH (Synacthen)-Kurztest. Die vier Kinder erholten sich nach Gabe von Glukose und Hydrokortison, und nach Reduzierung der Fluticason-Dosis auf 200 µg/d oder weniger traten hypoglykämische Reaktionen oder epileptische Krämpfe (als Hauptsymptom der Hypoglykämie in diesem Fall) nicht mehr auf.

Die Autoren warnen vor einer hochdosierten inhalativen Kortikoidtherapie, die bei drei der vier Kinder mit Hypoglykämien auch schon zu leichten Wachstumsverzögerungen geführt hatte. Keines der Kinder wies jedoch „cushingoide“ Züge auf. Wenn das Asthma mit 200 µg Fluticason/d nicht beherrschbar sei, sollte eher eine Kombinationstherapie mit anderen Pharmaka (z.B. Beta-2-Agonisten, Leukotrienrezeptor-Antagonisten) angestrebt als eine Dosiserhöhung des Kortikosteroids versucht werden. Nach Reduktion der Fluticason-Dosis verschwindet die Nebenniereninsuffizienz jedoch nicht sofort. Die Kinder müssen für einige Zeit mit oral verabreichtem Hydrokortison in niedriger Dosierung behandelt werden, bis sich die Nebennierenfunktion (hier belegt durch Normalisierung des Synacthen-Tests) erholt hat. Andernfalls können erneut Hypoglykämien eintreten, oder die Kinder können in Streßsituationen eine schwere Nebennieren-Krise erleiden.

Fazit: Eine hoch dosierte inhalative Glukokortikoid-Therapie kann, ähnlich wie eine supraphysiologisch dosierte orale Therapie, zur sekundären Nebennieren-Insuffizienz führen. Bei Kindern wird diese wahrscheinlich überwiegend durch Hypoglykämien manifest. Durch Einhalten der Dosierungsrichtlinien können diese schweren Komplikationen vermieden werden.

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Antwort: >> In der Tat wird hier ein grober Mißstand angesprochen. DHEA ist ein Hormon wie Kortisol oder Testosteron, die beide nur auf Rezept erhältlich sind. Die späte Entdeckung von DHEA als zu substituierendes Hormon hat dazu geführt, daß selbstverständlich seit langem kein Patentschutz mehr besteht, so daß es jedermann vermarkten könnte. In einem i.m. zu injizierenden Depotpräparat für die postmenopausale ”Hormonsubstitution” der Schering AG (Gynodian depot) ist DHEA unter dem generischen Namen Prasteron auf dem Markt. Die vor 2 Jahren publizierte Studie aus Deutschland über die DHEA-Substitution bei Frauen mit primärer und sekundärer Nebenniereninsuffizienz (2) wurde mit DHEA der Firma Jenapharm, einer Tochter von Schering, durchgeführt. Offenbar wurde die weitere Entwicklung des Präparats aus Kostengründen gestoppt oder unterbrochen. Das ist sehr zu bedauern. Deutsche Endokrinologen verschreiben zur Zeit DHEA-Tabletten oder -Kapseln à 25 mg zum Import aus dem Ausland; jedoch kann man sich der Qualität des Produkts nicht sicher sein. Der Verfasser dieser Antwort hat gute Erfahrung mit dem Präparat der Firma Natrol (USA). Zumindest hatten bisher alle Patienten, die mit 25 mg oder 50 mg DHEA/d behandelt wurden, unter der Substitution DHEA-Sulfat-Konzentrationen im Normbereich, bei zuvor stark erniedrigten Werten.

Die letzte Ausgabe der Zeitschrift Glandula (3), die Mitgliederzeitschrift der Selbsthilfe-Organisation ”Netzwerk Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen e.V.” (4), enthält einen wertvollen Hinweis: Unsere Apothekerkollegen erlernen ja immer noch die eigenhändige Herstellung von Pillen und Kapseln. Die Firma Synopharm GmbH, Pharmazeutische Feinchemikalien, liefert mit allgemeiner Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG und mit Prüfungszertifikat auf Anforderung die Reinsubstanz Prasteron. Das Rezept sollte dann etwa folgendermaßen aussehen: DHEA (Prasteron)-Kapseln 25 mg Nr. 100, Füllstoff nach Bedarf, z.B. 0,5 Teile Siliziumdioxid und 99,5 Teile Mannit. Verwendet werden können Hartgelatine-Steckkapseln der Größe I. Nähere Auskünfte sind von Prof. Dr. J. Hensen, Hannover, Herausgeber der ”Glandula” (E-mail: Netzwerk-Hannover@gmx.de; Fax: 0511-970-1738), zu erhalten. Diese Rezeptur ist aber teurer als der Import aus den USA. <<

Literatur

1. AMB 2001, 35, 61a.
2. Arlt, W., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1013; Oelkers, W.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1073; s.a. AMB 1999, 33, 87.
3. Glandula 2001, 14, 52.
4. www.uni-erlangen.de/glandula)

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Fazit: Auch bei Männern mit primärer Nebennierenrinden-Insuffizienz (M. Addison) hat eine Substitution von DHEA, zusätzlich zu Kortisol und zu 9a-Fluor-Kortisol, günstige Wirkungen und sollte bei eingeschränktem Befinden der Patienten versucht werden.

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Die Einnahme von DHEA normalisierte die DHEA- und DHEAS-Plasma-Konzentrationen bezogen auf den Normalbereich bei Menschen im dritten Lebensdezennium. Plasmaandrostendion, Testosteron und Dihydrotestosteron stiegen signifikant an, und zwar in den Bereich jüngerer Frauen während der ersten Hälfte des Menstruationszyklus. Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Östrogene wurde nicht gefunden, vermutlich weil die meisten Frauen (mit sekundärer Nebennieren-Insuffizienz oder postmenopausaje Frauen mit primärer Nebennieren-Insuffizienz) ihre Östrogen- oder Östrogen/Gestagen-Substitutions-Präparate weiter einnehmen durften. Im Vergleich mit Plazebo fand sich in dieser sorgfältig geblindeten Studie ein signifikant positiver Effekt von DHEA auf die Merkmale Depression, Angst, allgemeines Wohlbefinden sowie auf psychische und physische Aspekte der Sexualität. 5 Patienten registrierten leichte Akne, fettige Haut oder verstärktes Haarwachstum. Bei einer Patientin wurde die DHEA-Dosis auf 25 mg/d reduziert.

In einem begleitenden Editorial (3) wird festgestellt, daß aufgrund dieser Studie eine DHEA-Substitution bei Patienten mit Nebennierenrinden-Insuffizienz, die trotz optimaler Substitution mit Hydrokortison/Kortison und eventuell einem Mineralokortikoid nicht in den Vollbesitz ihrer Kräfte und ihres Wohlbefindens zu bringen sind, in einer Dosis von 25-50 mg/d indiziert ist, bei gutem Erfolg auch über 4 Monate hinaus. Auch bei Männern mit verbleibenden Beschwerden bei Nebennieren-lnsuffizienz kann eine solche Therapie versucht werden, da der positive psychotrope Effekt möglicherweise unabhängig ist von der Umwandlung von DHEA oder DHEAS in aktive Östrogene und Androgene. DHEA bindet im Gehirn an Gamma-Amino-Buttersäure-Rezeptoren und kann auf diesem Wege psychotrope Effekte auslösen. Aufgrund von Publikationen der letzten Jahre könnten folgende weitere Erkrankungen nach Abschluß laufender Studien Indikationen für die Behandlung mit DHEA werden: Osteoporose oder Osteoporose-Prophylaxe bei Patienten, die einer Pharmakotherapie mit Glukokortikoiden bedürfen (besonders Rheumatoide Arthritis; 4), Osteoporose in der Menopause (5) sowie Patienten mit Depressionen (6). Die Einnahme von DHEA durch ältere Menschen, nur weil im höheren Alter die Plasma-DHEA- und -DHEAS-Konzentrationen niedrig sind, muß jedoch strikt abgelehnt werden.

Fazit: Bei Patienten mit primärer und sekundärer Nebennierenrinden-Insuffizienz, die trotz optimaler konventioneller Substitution weiterhin über Müdigkeit, Schwäche und Depressionen klagen, ist ein Behandlungsversuch mit DHEA gerechtfertigt und indiziert. Eine Zulassung von DHEA des BfArM liegt noch nicht vor. Die Studie von ArIt, W., et al. (2) wurde von der Firma Jenapharm gesponsert.

Literatur

1. AMB1997, 31, 44.
2. ArIt, W., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1013.
3. Oelkers, W.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1073.
4. Robinzon, B., und Cutolo, M.; Rheumatology (Oxf.) 1999, 38, 488.
5. Labrie, F., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82, 3498.
6. Wolkowitz, O.M., et al.: Am. J. Psychiatry 1999, 156, 646.

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