Öffentlicher Zugang zu allen Daten klinischer Studien – eine alternativlose Forderung

Zusammenfassung: Es wird höchste Zeit, den Schleier des Geheimnisses um klinische Studienberichte (Clinical Study Reports) zu lüften. Öffentlich zugängliche, detaillierte Berichte zu klinischen Arzneimittelstudien – beispielsweise im Form eines Link im Europäischen Bewertungsbericht (EPAR) zu einem neuen Wirkstoff – sind unverzichtbar, um Wirksamkeit und Schäden neuer Arzneimittel methodisch unverzerrt bewerten zu können. Die Evidenz aus publizierten klinischen Studien reicht häufig nicht aus, ärztliche und gesundheitspolitische Entscheidungen zu treffen. Dies gilt auch im Hinblick darauf, Patienten unabhängig zu informieren über Nutzen, aber auch Schäden von Arzneimitteln zur Prävention und Therapie. Zahlreiche Beispiele aus den letzten Jahren verdeutlichen, wie pharmazeutische Unternehmen klinische Studienergebnisse manipuliert haben. Solche Verhaltensweisen werden weder durch die Pflicht, alle Studien zu Arzneimitteln zu registrieren, zu verhindern sein, noch dadurch, eine Zusammenfassung der Ergebnisse klinischer Studien zu veröffentlichen (17). Dies kann nur gelingen, wenn detaillierte Berichte zu klinischen Studien der Öffentlichkeit zugänglich gemacht werden.

Den Teilnehmern an einem parlamentarischen Mittagessen am 6. Juni 2012 im Europäischen Parlament wurden zwei Fragen gestellt:

1.      Ist es ethisch vertretbar und effizient für die Mitgliedsstaaten der Europäischen Union (EU), dass Zulassungsbehörden wichtige Daten der klinischen Forschung wie Geschäftsgeheimnisse behandeln?

2.      Kann die Gesundheit der in der EU lebenden Bürger wirksam geschützt werden, wenn Daten und Ergebnisse klinischer Studien nicht öffentlich zugänglich sind, beispielsweise zum Protokoll und zur Sicherheit von Arzneimitteln?

Die Mehrheit der Teilnehmer an dieser Veranstaltung unter dem Titel: „Opening up medical research data for an ethical and efficient EU policy” beantwortete beide Fragen mit einem eindeutigen NEIN. Peter Gøtzsche, der Direktor des „Nordic Cochrane Centre” in Kopenhagen, begründete dieses NEIN: unnötige Todesfälle bei Tausenden von Patienten jedes Jahr und unnötiges Leiden bei Millionen von Patienten, die auch aufgrund öffentlich nicht zugänglicher Studiendaten und Publication Bias auftreten. DER ARZNEIMITTELBRIEF und andere Autoren haben in den letzten Jahren häufiger über Probleme bei neuen Arzneimitteln berichtet (z.B. Rofecoxib, Rosiglitazon, Reboxetin; 1-3). Sie betreffen insbesondere:

·         die Bewertung der Wirksamkeit,

·         Verschweigen unerwünschter Ereignisse,

·         manipulierte Studienergebnisse.

Fehlende Transparenz bei klinischen Studiendaten führt häufig auch zu redundanter, ethisch nicht vertretbarer klinischer Forschung. Außerdem werden Gelder der Steuerzahler verschwendet – wie zuletzt auch die Kosten für die Bevorratung und Entsorgung von Tamiflu^® anlässlich der „Schweinegrippe” verdeutlichen (4). Es überrascht deshalb nicht, dass der Ruf lauter wird, alle Daten klinischer Studien öffentlich zugängig zu machen. Die Herausgeber führender medizinischer Fachzeitschriften und Wissenschaftler der Cochrane Collaboration fordern dies nachdrücklich (5-7), ebenso wie der europäische Ombudsmann und international renommierte Organisationen: Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), World Health Organization (WHO) und die US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH; 8).

In den Berichten zu klinischen Studien (Clinical Study Reports, CSRs) sollten sich prinzipiell dieselben Informationen finden wie in den Publikationen zu den jeweiligen klinischen Studien in medizinischen Fachzeitschriften, jedoch in ungekürzter Form. CSRs enthalten unter Anderem: eine Zusammenfassung der Rohdaten, Angaben zum rationalen Hintergrund, zu Methoden und Ergebnissen der klinischen Studie, Dokumente wie Pläne zur Auswertung, Randomisierung sowie das Studienprotokoll (9). Aus Rohdaten klinischer Studien entstehen heute – häufig in undurchsichtigen Verfahren mittels Selektion und Manipulation – folgende Veröffentlichungen mit ganz unterschiedlicher Länge und Detailinformation: Poster, wissenschaftliche Kurzfassungen für Kongresse, Vollpublikationen (9). Die „International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use” bemüht sich inzwischen, das Layout dieser CSFs zu standardisieren und somit die Lektüre bzw. Auswertung für Benutzer freundlicher zu machen (9).

Publikationen des Nordic Cochrane Center in Kopenhagen und der Cochrane Collaboration in Rom verdeutlichen (7, 9), dass die CSRs äußerst wichtig sind, um teilweise (noch) nicht publizierte klinische Studien auszuwerten, zu bewerten und nicht-manipulierte Evidenz zu erhalten.

Peter Gøtzsche und Anders Jørgensen aus Kopenhagen berichteten beeindruckend, wie schwierig und langwierig es für sie war, von der European Medicines Agency (EMA) Zugang zu den CSRs über Rimonabant und Orlistat und den korrespondierenden Protokollen von 15 plazebokontrollierten Studien zu erhalten (7). Beide Wirkstoffe zur Behandlung der Adipositas sind hinsichtlich Wirksamkeit sowie unerwünschter Arzneimittelwirkungen sehr umstritten (10, 11). Rimonabant wurde inzwischen vom Markt genommen (12). Am 29. Juni 2007 baten sie erstmals die EMA um Zugriff auf die CSRs. Erst am 1. Februar 2011 erhielten sie schließlich die gewünschten Daten – allerdings erst, nachdem der europäische Ombudsmann eingeschaltet worden war (7). Der Zugriff auf die Daten wurde von der EMA zunächst mit folgenden Argumenten verweigert: Schutz der kommerziellen Interessen, kein vorrangiges öffentliches Interesse, administrativer Aufwand und Wertlosigkeit der Daten nach Redigieren durch die EMA. Das Verhalten der EMA wurde von den dänischen Wissenschaftlern als Verstoß gegen die Deklaration von Helsinki kritisiert und vom Ombudsmann zu Recht wie folgt kommentiert: „Die EMA stellt die kommerziellen Interessen der pharmazeutischen Unternehmen (pU) vor den Schutz des Lebens und das Wohlergehen der Patienten” (7).

Wie sehr sich z.B. die Evidenz für die Bewertung von Oseltamivir verändert, wenn nicht publizierte Ergebnisse klinischer Studien einbezogen und ausgewertet werden, verdeutlichen die Analysen seitens der Cochrane Collaboration in Rom zusammen mit US-amerikanischen und australischen Autoren (6, 9). Dieser seit mehr als einem Jahrzehnt massiv beworbene Neuraminidase-Hemmer hat Roche Umsätze in Höhe mehrerer Milliarden Euro beschert – trotz marginaler Wirksamkeit. Die Verwendung von CSRs bei der Aktualisierung des Cochrane Review zu Neuraminidase-Inhibitoren zeigt eindrucksvoll und detailliert die Schwachpunkte der zu Oseltamivir veröffentlichten Publikationen. Sie wären ohne Einblick in die CSRs vermutlich nie entdeckt worden. Diese neuen Informationen haben laut Autoren des Cochrane Review „das Verständnis der Wirkungen von Oseltamivir auf den Kopf gestellt” (9) und – vergleichbar mit Publikationen zu Rosiglitazon, Gabapentin, Rofecoxib – die wissenschaftlichen Erkenntnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit dieser Arzneimittel deutlich verändert (13). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zu verschweigen und Studienergebnisse verspätet zu publizieren – bei Oseltamivir bis zu zehn Jahre nach Abschluss der Studie – sind bekannte Strategien der pU, um Wirksamkeit und Sicherheit ihrer Arzneimittel in ein günstiges Licht zu stellen (14).

Inzwischen hat bei der EMA ein Umdenken eingesetzt (15, 16), aufgeschreckt vermutlich durch die hartnäckigen Anfragen des Nordic Cochrane Center wegen der Bereitstellung von CSRs. Autoren der EMA sowie nationaler europäischer Zulassungsbehörden diskutieren in PLoS Medicine die aus ihrer Sicht derzeit bestehenden Vor- und Nachteile einer derartigen, für die EMA neuen Transparenz (16). Dies ist eine Erwiderung auf die Forderung von P. Doshi et al. (13), dass es aus moralischen und wissenschaftlichen Gründen geboten ist, CSRs öffentlich zugänglich zu machen. Erfreulich ist, dass auch führende Wissenschaftler in der EMA klinische Studienergebnisse inzwischen nicht mehr als kommerziell-vertrauliche Informationen betrachten und betonen, dass Sponsoren klinischer Studien bzw. regulatorische Behörden kein Monopol besitzen sollten auf Analyse und Bewertung klinischer Studienergebnisse. Auch wird nicht (mehr) bestritten, dass öffentlich zugängliche Rohdaten aus klinischen Studien wichtige zusätzliche Informationen geben, z.B. für systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen. Die Vertreter der EMA stellen zu Recht den Status quo des begrenzten Zugangs zu klinischen Studienergebnissen, die heute nur den Zulassungsbehörden vorliegen, infrage. Sie sehen als Problem jedoch weiterhin den Schutz persönlicher Daten und die auch bei Wissenschaftlern vorliegenden intellektuellen und finanziellen Interessenkonflikte. Deshalb fordern sie adäquate Standards für den Schutz persönlicher Daten bei öffentlich zugänglichen CSRs, die selbstverständlich für alle Arzneimittelstudien gelten sollten – unabhängig davon, ob sie durch die Industrie, öffentliche Mittel oder Wissenschaftler gesponsert werden.

Literatur

1. AMB2009, 43, 30 ; AMB 2011, 45,21 ; AMB 2010, 44, 47 und 78a ; AMB 2010, 44, 33.
2. Eyding, D., et al.: BMJ2010, 341, c4737.
3. Wieseler, B., et al.:BMJ 2010, 341, c4942.
4. AMB 2009, 43, 28b und 69a ; AMB 2010, 44, 04 ; AMB 2012, 46, 40DB01.
5. Godlee, F., und Clarke, M.: BMJ 2009, 339, b5351. Erratum: BMJ 2010, 340,c405.
6. Cohen, D.: BMJ 2012, 344, e458.
7. Gøtzsche, P.C, und Jørgensen, A.W.:BMJ 2011, 342, d2686.
8. Gøtzsche, P.C.: Trials 2011, 12, 249.
9. Doshi, P., et al.: BMJ2012, 344, d7898.
10. AMB 2007, 41, 65.
11. AMB 2000, 34, 09 ; AMB 2011, 45, 55a.
12. AMB 2010, 44, 78b.
13. Doshi, P., et al.: PLoS Med. 2012, 9,e1001201.
14. Schott, G., et al.: Dtsch. Arztebl. Int. 2010,107, 279 und 295.
15. Pott, A.: BMJ 2011, 342,d3838 21690163.
16. Eichler, H.-G., et al.: PLoSMed. 2012, 9, e1001202.
17. AMB 2010, 44, 89 ; AMB 2011, 45, 54a und 80a und80b.

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Beurteilung des Werts von Neuraminidase-Hemmern bei der Grippetherapie – Beeinflussung durch finanzielle Interessenkonflikte

Fazit: Autoren von Metaanalysen und systematischen Übersichtsarbeiten mit finanziellen Interessenkonflikten scheinen Neuraminidase-Hemmer bei Prophylaxe und Therapie der Influenza eher zu empfehlen als solche ohne finanzielle Interessenkonflikte.

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Prävention und Behandlung der Grippe (Influenza A und B) mit Zanamivir bzw. Oseltamivir 2003, 37, 62a

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Eine aktuelle Untersuchung von M. Kiso aus Japan (3) zeigt nun, daß die Entwicklung von Resistenz gegen Oseltamivir bei Kindern viel häufiger als angenommen auftreten kann. Sie untersuchten mit molekularbiologischen Methoden (RT-PCR der extrahierten Virus-RNA) die Grippeviren von 50 überwiegend stationär behandelten Kindern (davon 12 mit Fieberkrämpfen oder Pneumonie) vor und während einer Behandlung mit Oseltamivir. Sie fanden bei neun der Kinder (18%) durch Oseltamivir verursachte Mutationen im Neuraminidase-Gen. Unter der Behandlung war das Virusneuraminidase-Gen aber nur noch bei 33 der 50 Kinder nachweisbar, d.h. in 17 Fällen war das Virus bei der ersten Untersuchung nach Therapiebeginn bereits weitgehend eliminiert. Durch die Mutationen war die In-vitro-Empfindlichkeit der Neuraminidase gegen die Hemmung durch Oseltamivir um den Faktor 300-500 reduziert. Die Mutationen wurden frühestens am 4. Tag der Behandlung von vier oder fünf (in Ausnahmefällen neun) Tagen Dauer und an allen folgenden Tagen entdeckt. Es spricht Einiges dafür, daß Viren mit mutierter Neuraminidase weniger infektiös sind als der Wildtyp, da die bisher bekannten Mutationen die Funktion der Neuraminidase beeinträchtigen. Bisher sind jedenfalls primäre Resistenzen gegen NH nicht bekannt geworden. Die von Kiso et al. gezeigte Häufigkeit der Entwicklung von Resistenzen läßt aber damit rechnen, daß auch Mutationen mit Resistenz gegen Oseltamivir, aber trotzdem erhaltener Funktion auftreten können (2).

Die Kommentatorin des Artikels von Kiso (3), Frau A. Moscona aus New York (2), empfiehlt, die Entwicklung von NH und die Resistenzforschung mit Nachdruck voranzutreiben, da sie möglicherweise die einzige wirksame Waffe gegen neue Influenza-Viren, für die es noch keine Impfstoffe gibt, sein könnten. Ein gefährliches Szenario sei die Möglichkeit der Fusion von Geflügel-Influenza-Viren, die hoch pathogen aber nicht sicher von Mensch zu Mensch übertragen werden können, mit einem humanen Influenza-Virus. Hierduch könnte ein hoch pathogener und kontagiöser Virusstamm entstehen.

Fazit: Unter der Behandlung mit Oseltamivir entwickeln sich bei Kindern nicht selten Virusmutanten, deren Neuraminidase durch das Medikament kaum noch gehemmt wird. Die Infektiosität dieser Mutanten ist wahrscheinlich gering. Vermutlich ist es richtig, Neuraminidasehemmer wie Oseltamivir nur bei erkennbar schweren Krankheitsverläufen, dann aber frühzeitig, einzusetzen.

Literatur

1. AMB 2003, 37, 62a.
2. Moscona, A.: Lancet 2004, 364,733.
3. Kiso, M., et al.: Lancet 2004, 364, 759.

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In dieser Hinsicht ist eine Meta-Analyse von Veröffentlichungen über die Wirksamkeit dieser Substanzen im Brit. Med. J. von Interesse (2). 17 Behandlungs- und 7 Prophylaxe-Studien, die bestimmte Qualitätskriterien erfüllten, wurden ausgewertet. Über die Applikationsweise der Substanzen werden in diesem Review leider keine Angaben gemacht. In Deutschland ist Zanamivir als Inhalationspulver mit Diskhaler unter dem Namen Relenza auf dem Markt und soll bei Ausbruch der Grippe 5 Tage lang angewendet werden. Oseltamivir (Tamiflu) ist in Form von Hartkapseln oder als Pulver zur Herstellung einer Suspension (für Kinder) zur oralen Applikation (ebenfalls 5 Tage lang) erhältlich. Vermutlich wurden die Neuraminidase-Hemmer in den besprochenen Studien ebenfalls ca. 5 Tage lang angewendet. Die Ergebnisse zu Therapie und Prophylaxe (letzteres wohl nach Kontakt mit Erkrankten) wurden für drei Altersgruppen ermittelt: A = Kinder < 12 Jahre, B = Personen zwischen 12 und 65 Jahre und C = eine "High risk"-Gruppe > 65 Jahre.

Ergebnisse: Die Behandlung mit Zanamivir verkürzte die Krankheitsdauer (nach nicht ganz einheitlichen Kriterien bemessen) in den Altersgruppen A, B und C im Mittel um 1,0, 0,8 bzw. 0,9 Tage im Vergleich mit Plazebo. Durch Oseltamivir wurde die Krankheitsdauer in den selben Gruppen um im Mittel 0,9, 0,9 bzw. 0,4 Tage verkürzt. Bei prophylaktischer Anwendung der beiden Substanzen wurde die Wahrscheinlichkeit, an Influenza zu erkranken, im Vergleich mit Plazebo immerhin um 70-90% reduziert. Die Wirksamkeit ist also wahrscheinlich gleich gut wie oder besser als die der Grippeimpfung. Diese Prophylaxe hat aber eine andere Funktion als die Impfung, der grundsätzlich der Vorzug gegeben werden sollte. Wenig ist darüber bekannt, ob Neuraminidase-Hemmer schwere akute oder späte Komplikationen der Influenza, besonders bei alten Menschen, verhindern. Zwei weitere Arbeiten im Brit. Med. J. widmen sich diesem Thema. Ihre Titel spiegeln einige Reserviertheit wider. K. Stöhr von der WHO in Genf schreibt „Neuraminidase inhibitors are clinically effective but have limitations“ (3), und L. Hansen aus Edinburgh meint: „We need to determine who benefits most from flu treatments“ (4). Eine Packung für eine Fünf-Tage-Therapie kostet laut Roter Liste 29,74 EUR (Zanamivir) bzw. 34,70 EUR (Oseltamivir).

Fazit: Zwei prinzipiell zur Behandlung und zur Prophylaxe der Influenza A und B geeignete Neuraminidase-Hemmer (Zanamivir und Oseltamivir) können einer Meta-Analyse zufolge die Dauer einer Grippe um (nur) knapp einen Tag verkürzen. Nach einer Infektionsexposition prophylaktisch angewandt, scheinen sie die Wahrscheinlichkeit einer Grippe-Erkrankung – verglichen mit Plazebo – um 70-90% reduzieren zu können. Besonders für ältere Menschen sind sie keine Alternative zur Grippe-Schutzimpfung.

Literatur

1. AMB 2000, 34, 3.
2. Cooper, N.J., et al.: Brit. Med. J.: 2003, 326, 1235.
3. Stöhr, K.: Brit. Med. J. 2003, 326, 1223.
4. Hansen, L.: Brit. Med. J. 2003, 326, 1239.

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Diese Überlegungen haben zur Entwicklung von Influenza-Virustatika geführt, die nun in Deutschland zugelassen und überall in der Laienpresse als „Durchbruch in der Grippebehandlung“ angepriesen werden. In Wahrheit gibt es derartige Grippemittel jedoch schon seit über 20 Jahren. Mit dem virustatisch wirksamen Parkinson-Mittel Amantadin kann eine Influenza A in der frühen Infektionsphase effektiv eingedämmt werden. Amantadin ist für diese Indikation in Deutschland auch zugelassen. Das Problem dieser Substanz liegt in den häufigen unerwünschten Wirkungen (ZNS), einer raschen Resistenzentwicklung und der fehlenden Wirksamkeit gegen Influenza B.

Das Neue an den jetzt propagierten Grippemitteln Zanamivir und Oseltamivir ist, daß sie gegen die Viren der Influenza A und B wirken und besser verträglich sind. Beide Substanzen hemmen spezifisch das Enzym Neuraminidase, das für die Verbreitung der Grippeviren im Wirt notwendig ist.

Therapiestudien: Der erste für die Behandlung der unkomlizierten Influenza zugelassene Neuraminidase-Inhibitor ist Zanamivir. Es wird unter dem Markennamen Relenza als „Diskhaler“ verkauft. Eine Therapieeinheit (Rotadisk) mit 100 mg Wirkstoff kostet etwa 60 DM. Grundlage der Zulassung in den USA waren 3 Phase-III-Studien mit insgesamt 1588 Patienten (2). Die einzige bislang komplett veröffentlichte Studie (3) wurde im Winter 1997 durchgeführt. Dabei zeigte sich, daß bei 455 Patienten, die spätestens 36 Stunden nach Auftreten der ersten Grippesymptome mit 2 mal 10 mg Zanamivir/d oder Plazebo 5 Tage lang behandelt wurden, durch das Verum im Mittel 1,5 Tage früher Symptomfreiheit erzielt werden konnte (5 vs. 6,5 Tage). Der Behandlungseffekt war jedoch bei Patienten mit nur leichten Symptomen und bei spätem Therapiebeginn gering bis nicht vorhanden. Zudem waren die Ergebnisse der 3 Studien hinsichtlich der Effektivität bei den durch die Grippe besonders gefährdeten Patienten (Asthma, Emphysem, Herzkrankheit, Alter > 65 Jahre) uneinheitlich. Nur in einer Studie (2) fand sich bei diesen Patienten ein signifikanter Nutzen von Zanamivir; die anderen beiden Studien zeigten nur einen geringen Vorteil oder sogar einen nicht signifikanten Nachteil durch die Verum-Gabe. Gesundheitsökonomisch bedeutsame Aspekte wie Krankenhausaufenthalte oder Arbeitsausfallzeiten waren jeweils kein Studienendpunkt oder die Patientenzahlen waren viel zu gering (z.B. zur Beurteilung der Letalität).

Die zweite, kurz vor der Zulassung stehende Substanz ist Oseltamivir. Sie wird unter dem Namen Tamiflu als oral zu nehmendes Mittel vertrieben werden; der Preis ist noch nicht bekannt . Zwei Therapiestudien haben in den USA zur Zulassung geführt, jedoch ist keine dieser Studien bislang komplett nachzulesen. In einer kleineren Untersuchung mit experimentell induzierter Influenza (4) zeigte sich, daß nach Gabe von Oseltamivir (bis 26 Stunden nach der Infektion, 5 Tage lang) geringere Krankheitssymptome auftraten. Laut Gutachten der FDA soll in den noch nicht komplett publizierten Phase-III-Studien der Krankheitsverlauf in den Oseltamivir-Gruppen um etwa 1,3 Tage kürzer gewesen sein (2). Besonders bemerkenswert ist auch hier der Hinweis in der amerikanischen Fachinformation, daß eine Wirksamkeit bei Patienten mit chronischen Herz- und/oder Lungenkrankheiten nicht nachgewiesen ist (5).

Prophylaxe: Die Studien zur Grippeprophylaxe sind ausführlicher publiziert und daher besser zu beurteilen. In der größten Zanamivir-Studie (6) inhalierten 1107 vorwiegend junge, gesunde Probanden zu Beginn einer Grippeepidemie (1997/98) 28 Tage lang prophylaktisch täglich 2 mal 10 mg Zanamivir-Pulver, und in der Oseltamivir-Studie (7) nahmen 1562 vorwiegend junge und gesunde Freiwillige ebenfalls zu Beginn der Influenza-Epidemie 1997/98 6 Wochen lang täglich 75 bzw. 150 mg Oseltamivir in Kapseln ein. In beiden Studien war das Design plazebokontrolliert, doppelblind und randomisiert. Es wurden sowohl klinische (Tagebuch, Visiten) als auch serologisch/virologische Kontrollen (Nasenabstriche mit Viruskultur und Antikörpertiter im Serum) durchgeführt.

Beide Substanzen waren bei der gewählten Studienpopulation etwa gleich wirksam in der Prophylaxe einer Grippeerkrankung (Tab.1). Die Wirkung von Oseltamivir war in beiden gewählten Dosierungen gleich, so daß beide Dosierungs-Gruppen hier zusammengefaßt werden.

Unerwünschte Wirkungen: Zanamivir hat in der geprüftenen Dosierung (2 mal 10 mg/d; alle Therapiestudien zusammengefaßt) gegenüber Plazebo nicht vermehrt zu unerwünschten Wirkungen geführt (8). Allerdings ist darauf hinzuweisen, daß die Sicherheit bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen noch unklar ist. In Einzelfällen kann die Inhalation des Pulvers einen Asthmaanfall auslösen und bei 10-15% der Asthmatiker sinkt die Ein-Sekunden-Kapazität um mehr als 20% ab (2). Zanamivir passiert die Plazenta und tritt in die Muttermilch über; daher sollten Schwangere und Stillende kein Zanamivir einnehmen.

Aus den gepoolten Daten der Phase-III-Studien (5) zur Behandlung mit Oseltamivir geht hervor, daß diese Substanz Übelkeit (9,9%), Erbrechen (9,4%) und Schwindel (1%) verursachen kann. Schwangere sollten das Mittel nicht einnehmen, da es Hinweise auf fetale Skelettanomalien gibt. Das gleiche gilt für Stillende da Oseltamivir in die Muttermilch übertritt.

Die häufig geäußerte Annahme, daß sich gegen Neuraminidase-Hemmer keine Resistenz entwickelt, mußte mittlerweile revidiert werden. So hat sich in mindestens einem Fall unter laufender Therapie mit Zanamivir bei einem immunsupprimierten Patienten, vermutlich durch Mutation, eine neue Virusvariante gebildet (2).

Fazit: Die neuen Neuraminidase-Hemmer Zanamivir und Oseltamivir können bei rechtzeitigem Therapiebeginn (innerhalb von 36 Stunden nach Auftreten der Symptome) den Verlauf einer Grippe im Mittel um 1,5 Tage verkürzen und die Symptome lindern. Ob und in welchem Maße dies auch für Patienten mit bestehenden Lungen- und/oder Herzkrankheiten oder für ältere Menschen gilt, ist noch nicht geklärt. Ebenfalls ist unklar, ob diese Therapie überhaupt Einfluß auf Ausfallszeiten, Krankenhausaufenthalte, Folgeerkrankungen oder gar Letalität hat. Für die Grippeprophylaxe mit Neuraminidase-Hemmern besteht derzeit keine Zulassung. Der Effekt ist auch recht gering, denn es müßten etwa 25 gesunde Menschen behandelt werden, um eine Grippe zu verhindern. In jedem Falle ist die Vorbeugung mit einer Grippeschutzimpfung wesentlich effektiver und billiger.
Aus diesen Gründen bleibt die Grippe-Therapie mit Neuraminidase-Hemmern derzeit nur auf wenige Menschen beschränkt, nämlich frisch Infizierte ohne gravierende Begleiterkrankungen und fehlendem Impfschutz, die sich eine längere Krankheit nicht „leisten können“.
Literatur

1. Nichol, K.L., et al.: JAMA 1999, 282, 137.
2. FDA: Division Director memorandum: http://www.fda.gov/cder
3. MIST Study Group (Management of Influenza in the Southern Hemisphere Trialists): Lancet 1998, 352, 1877.
4. Hayden, F.G., et al.: JAMA 1999, 282, 1240.
5. Tamiflu-Fachinformation (USA), Roche Lab. Inc., 10/99.
6. Monto, A. S., et al.: JAMA, 1999, 282, 31.
7. Hayden, F. G., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1336.
8. Relenza-Fachinformation (USA), Glaxo Wellcome Inc., 1999.

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