Neuroleptika bei leichtem bis mittelschwerem Delir von Palliativpatienten: Mehr Schaden als Nutzen

Fazit: Haloperidol und Risperidon waren bei Patienten mit fortgeschrittenen unheilbaren Erkrankungen und leichten bis mittelschweren Deliren in dieser Studie weniger effektiv und hinsichtlich der Nebenwirkungen ungünstiger als Plazebo, wenn ihnen jeweils zusätzlich „best supportive care“ (Palliativpflege) gegeben wurde. Auch fand sich eine Assoziation mit kürzerer Überlebenszeit. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Neuroleptika, Palliativpatienten, Haloperidol, Risperidon, Delir,

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Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Januar 2013. 2013, 47, 08DB02

Atypische Neuroleptika – bei älteren Patienten wenig wirksam, aber gefährlich 2013, 47, 07

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010 2012, 46, 01

Leserbrief 2011, 45, 47b

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Typische und atypische Neuroleptika zur Behandlung der Schizophrenie. Ein Vergleich 2009, 43, 21

Neuroleptika und Plötzlicher Herztod 2009, 43, 13a

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Erhöhtes Risiko für Thromboembolien unter Therapie mit Neuroleptika 2000, 34, 87b

Alkoholentzugssyndrom. Prävention von schweren Symptomen, Delirium tremens und Krampfanfällen 1998, 32, 73

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Die Behandlung alter Menschen mit Antipsychotika und Antidepressiva ist mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert

Fazit: Die Einnahme von Psychopharmaka ist nach dieser Registerstudie bei alten Menschen mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert. Dabei erwiesen sich Antipsychotika als risikoreicher als Antidepressiva. Besonders Haloperidol war gefährlich, aber auch die neueren, atypischen Antipsychotika verdoppelten statistisch das Sterberisiko. Antidepressiva scheinen ebenfalls das Sterberisiko zu erhöhen, besonders Mirtazapin und Citalopram… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Torsade de pointes, Long-QT-Syndrom, Citalopram, Escitalopram, Haloperidol, Pimozid, Thioridazin, Chlorpromazin, Droperidol, Sulpirid, Venlafaxin, Mirtazapin, Promethazin, Aripiprazol, Clozapin, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon, Alter, Depression, QT-Zeit-Verlängerung,

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Entzugserscheinungen beim Absetzen von Antidepressiva Typ SSRI und SNRI 2015, 49, 65

“So long and thank you for all the serotonin” 2015, 49, 48DB01

Depression und Suizidalität als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2014, 48, 49

Pharmakotherapie der Angststörungen 2014, 48, 09

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Behandlung älterer Patienten mit Antidepressiva – eine kritischere Beurteilung ist notwendig 2011, 45, 89

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Arzneimittel und Fahrtüchtigkeit im Straßenverkehr 2009, 43, 89

Johanniskraut genauso gut wie Standard-Antidepressiva? 2008, 42, 86a

Leserbrief 2008, 42, 48b

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Atypische Neuroleptika – bei älteren Patienten wenig wirksam, aber gefährlich

Dass atypische Neuroleptika Risiken haben, ist seit langem bekannt. Sie haben unerwünschte Wirkungen (UAW) im Bereich des Glukose- und Lipid-Stoffwechsels, was wiederum die Risiken für kardiovaskuläre Ereignisse erhöht (1). Dennoch werden atypische Neuroleptika häufig verordnet, und zwar nicht nur bei den zugelassenen Indikationen, sondern vor allem auch bei älteren Menschen und bei Patienten mit Demenz. In Deutschland erhalten über 50%, in Österreich sogar bis zu 75% aller Pflegeheim-Bewohner psychotrope Medikamente (2).

Eine aktuelle, relativ praxisnahe Studie aus dem J. Clin. Psychiatry weist nun eindringlich darauf hin, dass das Nutzen-Schaden-Verhältnis dieser Wirkstoffe bei älteren Patienten ungünstig sein kann. (3). In dieser randomisierten kontrollierten Studie wurden 332 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren und mit medikamentös behandlungsbedürftigen psychotischen Störungen im Rahmen eines sehr breiten Spektrums psychiatrischer Erkrankungen (Schizophrenie, schizoaffektive Syndrome, affektive Psychosen, Posttraumatisches Stresssyndrom und Demenz) in vier Gruppen randomisiert, die jeweils Aripiprazol (Abilify^®), Olanzapin (Zyprexa^®), Quetiapin (Seroquel^®) oder Risperidon (Risperdal^®) erhalten sollten. Die behandelnden Ärzte und die teilnehmenden Patienten durften allerdings vor der Randomisierung bis zu zwei der zu testenden Substanzen ausschließen. Hierdurch sollte verhindert werden, dass Patienten Wirkstoffe erhielten, die sie bereits früher nicht vertragen oder die sich schon früher als wirkungslos erwiesen hatten. In der Tat war z.B. bei 78% der Patienten die Furcht vor UAW der Grund, dass sie nicht zu Olanzapin randomisiert werden wollten. Durch diese die Arzt- und Patienten-Präferenz berücksichtigende Randomisierung (im Original als „equipoise-stratified“ bezeichnet) erhielten 95 Patienten Aripiprazol, 77 Olanzapin, 71 Quetiapin und 89 Risperidon.

Endpunkte waren: die Zeit bis zum Absetzen der Studienmedikation, die Veränderung der psychopathologischen Symptome (gemessen mit der BPRS = Brief Psychiatric Rating Scale und ihren Subskalen), die Häufigkeit schwerwiegender und nicht-schwerwiegender UAW, besonders die Entwicklung eines metabolischen Syndroms.

Nach einer Beobachtungszeit von durchschnittlich zwei Jahren zeigte sich, dass zwischen 78,6% (Quetiapin) und 81,5% (Aripiprazol) der Patienten die Studienmedikation vorzeitig abgesetzt hatten. Im Median dauerte es nur 26 Wochen bis zum Absetzen. Bei 51,6% der Patienten wurde die Medikation wegen UAW abgesetzt, bei 26,9% wegen fehlender Wirksamkeit. Abgesehen von einer signifikant längeren Einnahme von Olanzapin (vgl. auch 6) im Vergleich zu Aripiprazol fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen den vier getesteten Wirkstoffen.

Wegen der signifikant häufigeren schwerwiegenden UAW unter Quetiapin (38,5% vs. 19,0% unter den anderen drei Wirkstoffen) entschied das Safety Monitoring Board dreieinhalb Jahre nach Beginn der Studie, dass dieser Wirkstoff nicht mehr verordnet werden darf. Als schwerwiegende UAW galten hier Hospitalisierung aus nicht-psychiatrischen Gründen (24 unter Quetiapin), Hospitalisierung aus psychiatrischen Gründen (6 unter Quetiapin), Aufsuchen einer Notaufnahme wegen eines lebensbedrohlichen Zustands (3 unter Quetiapin) oder Tod (3 unter Quetiapin, davon ein Suizid; 4).

Fast ein Viertel der randomisierten Patienten entwickelte eine schwerwiegende UAW, einschließlich Tod, Krankenhausaufnahme bzw. Vorstellung in einer Rettungsstelle wegen lebensbedrohlicher Zustände. Bei etwa der Hälfte der Patienten wurden nicht-gravierende UAW beobachtet. Abgesehen von den signifikant häufigeren schwerwiegenden UAW unter Quetiapin, die zur Beendigung des Quetiapin-Arms führten, fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den Substanzen. 36,5% aller Patienten, die bei der Ausgangsuntersuchung noch kein metabolisches Syndrom hatten, entwickelten dieses während des ersten Jahres der Studie. Zwischen den vier Substanzen ergaben sich diesbezüglich keine signifikanten Unterschiede außer im direkten Vergleich von Aripiprazol (86%) vs. Olanzapin (55%). Dies ist bemerkenswert, weil in anderen Studien das metabolische Syndrom unter Olanzapin besonders häufig aufgetreten ist. Die Teilnehmer, die für diese UAW besonders anfällig schienen, haben sich vor Randomisierung in dieser Studie offenbar gegen die Behandlung mit Olanzapin entschieden.

Während alle untersuchten Neuroleptika durch viele schwerwiegende und nicht-schwerwiegende UAW auffielen, zeigte sich hinsichtlich der psychischen Grunderkrankung im Vergleich prä-post keine Besserung, weder in der BPRS noch in einer der untersuchten Subskalen.

Die Studie bestätigt, dass geringe Adhärenz ein Hauptproblem bei längerer Behandlung mit Neuroleptika ist und dass atypische Neuroleptika mit einem erheblichen Sicherheitsrisiko, insbesondere Herz-Kreislauf-Zwischenfällen, verbunden sind. Auch höheres Alter ist ein wichtiger Risikofaktor für UAW. Wir hatten bereits 2009 über die Assoziation von atypischen Neuroleptika mit Plötzlichem Herztod berichtet (5). Hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit haben die atypischen Neuroleptika in dieser Studie erneut enttäuscht. Bereits in der CATIE-Studie (6) hatte sich 2005 abgezeichnet, dass die atypischen Neuroleptika den älteren Standardsubstanzen nicht überlegen sind.

Die Daten können jedoch nur schwer bewertet und in die Praxis übernommen werden, denn es handelt sich um eine ungewöhnliche Stichprobe älterer Patienten mit sehr verschiedenen psychiatrischen Störungen. Wegen des Studiendesigns ist kein Vergleich zu anderen medikamentösen oder nicht-medikamentösen Therapien möglich. Außerdem wurde der Einfluss auf die psychiatrischen Grunderkrankungen nur im Prä-post-Vergleich beurteilt und nicht mit der Wirksamkeit von Plazebo oder typischen Neuroleptika verglichen. In der Regel ist davon auszugehen, dass Therapieeffekte im Prä-post-Vergleich eher überschätzt werden. Wenn also hier keine messbare positive Wirkung gefunden wurde, so ist zumindest eine langfristige positive Wirkung der untersuchten Neuroleptika bei älteren Patienten und in einer solchen Gruppe mit gemischten Diagnosen fraglich. Die schlechte Wirksamkeit von Neuroleptika bei Verhaltensstörungen dementer älterer Patienten ist auch in anderen Studien gezeigt worden. Verstärkt wird dieser Befund noch dadurch, dass die Ärzte und Patienten dieser Studie für jeden einzelnen Patienten bis zu zwei Wirkstoffe aus der Randomisierung ausschließen konnten. Positive Ergebnisse randomisierter Studien an jüngeren schizophrenen Patienten, die nach klaren diagnostischen Kriterien erhoben worden sind, werden durch diese Studie nicht in Frage gestellt.

Fazit: Fasst man alle vorliegenden Daten zusammen, sollten atypische Neuroleptika mit Zurückhaltung und nur bei strikter Leitlinien-gerechter Indikation eingesetzt werden. Auch sollte – soweit wie möglich – der Wille des Patienten zur Akut- oder Langzeitherapie berücksichtigt werden (vgl. 7). In der besprochenen Studie an Patienten mit sehr verschiedenen psychischen Erkrankungen waren atypische Neuroleptika langfristig weder wirksam noch sicher. Der bestehende großzügige Off-label-Einsatz bei älteren Patienten mit Demenz und Unruhe-Symptomatik ist strikt abzulehnen. Hierzu hat die Arbeitsgruppe Psychiatrie der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) soeben eine kritische Stellungnahme publiziert (8).

Literatur

1. Newcomer, J.W.: CNSDrugs 2005, 19 Suppl.1, 1.
2. Richter, T., et al.:J. Am. Med. Dir.Assoc. 2012, 13, 187.
3. Jin, H.,et al.: J. Clin. Psychiatry 2012 (Epub ahead of print).
4. Jeste, D.V., et al.:Am. J. Psychiatry 2009, 166, 937.
5. AMB 2009, 43,13a.
6. Lieberman, J.A., etal. (CATIE = ClinicalAntipsychotic Trials of Intervention Effectiveness):N. Engl. J. Med. 2005, 353, 1209   . Vgl. AMB 2005, 39, 85. 
7. http://www.psychiatrie.de/… Broschuere_Neuroleptika_2012_web.pdf
8. Gertz,H.J., et al.: Nervenarzt 2012 (Epub ahead of print).

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Aripiprazol, Geriatrie, Neuroleptika, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon,

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Quetiapin – Herzmuskelschädigungen 2013, 47, 88

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Januar 2013. 2013, 47, 08DB02

Atypische Neuroleptika – bei älteren Patienten wenig wirksam, aber gefährlich 2013, 47, 07

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010 2012, 46, 01

Leserbrief 2011, 45, 47b

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Typische und atypische Neuroleptika zur Behandlung der Schizophrenie. Ein Vergleich 2009, 43, 21

Neuroleptika und Plötzlicher Herztod 2009, 43, 13a

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Erhöhtes Risiko für Thromboembolien unter Therapie mit Neuroleptika 2000, 34, 87b

Alkoholentzugssyndrom. Prävention von schweren Symptomen, Delirium tremens und Krampfanfällen 1998, 32, 73

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Atypische Neuroleptika – bei älteren Patienten wenig wirksam, aber gefährlich

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*Aripiprazol, atypische Neuroleptika gefährlich und wenig wirksam bei älteren Patienten *Geriatrie, atypische Neuroleptika gefährlich und wenig wirksam bei älteren Patienten *Neuroleptika, atypische, wenig wirksam und gefährlich bei älteren Patienten *Olanzapin, atypische Neuroleptika gefährlich und wenig wirksam bei älteren Patienten *Quetiapin, atypische Neuroleptika gefährlich und wenig wirksam bei älteren Patienten *Risperidon, atypische Neuroleptika gefährlich und wenig wirksam bei älteren Patienten

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Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

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Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010

Zusammenfassung: Im Jahr 2010 wurden in Deutschland insgesamt dreiundzwanzig Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen eingeführt, also weniger als 2009. Fünf haben eine innovative Struktur bzw. ein neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke; s. Tab. 1). Bei neun besteht eine Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wirkprinzipien. Zehn sind Analogpräparate ohne wesentliche Vorteile und bei einem ist das Wirkprinzip nicht ausreichend geklärt. Zwei Wirkstoffe sind zwei Kategorien zugeordnet. Wir übernehmen diese im Arzneiverordnungs-Report (AVR) übliche Einordnung bzw. Charakterisierung, denn sie ist prägnant und ermöglicht Vergleiche von Jahr zu Jahr. Auch 2010 hat sich der Trend des letzten Jahrzehnts bestätigt: von den pharmazeutischen Unternehmen kamen weniger Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen und insgesamt wenige mit therapeutisch relevantem Fortschritt.

Wie in den Vorjahren beginnen wir den neuen Jahrgang des ARZNEIMITTELBRIEFS mit einer tabellarischen Übersicht der neu zugelassenen Arzneimittel (s. Tab. 1). Die Tabelle stützt sich auf Angaben im AVR 2011 (1). Er ist im Oktober des vorigen Jahres erschienen und stellt die neu zugelassenen Arzneimittel des Jahres 2010 vor sowie die Zahl ihrer Verordnungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) in den ersten Monaten nach der Zulassung. Die neuen Wirkstoffe werden außerdem bewertend kategorisiert (nach Fricke, s. Tab. 1), ihre Preise angegeben und mit der vorhandenen Standardtherapie verglichen. Der AVR berichtet außerdem, nach Indikationen gegliedert, über alle Verordnungen zu Lasten der GKV. So ergibt sich in jedem Jahr eine vollständige Dokumentation über die von Kassenärzten verordneten Arzneimittel in Deutschland.

Von den fünf Arzneimitteln mit innovativer Struktur und therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke) sind zwei für seltene Krankheiten (Orphan drugs) unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen: Amifampridin (Firdapse^®) für das Lambert-Eaton-Myasthenische Syndrom und Histamin in Kombination mit Interleukin-2 (IL-2) für die Erhaltungstherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) in erster kompletter Remission (s. Tab. 1). Amifampridin wurde bereits seit mehr als 20 Jahren ohne formale Zulassung zur Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms eingesetzt. Die Zulassung durch die European Medicines Agency (EMA) basiert auf klinischen Studien mit dem Rezepturarzneimittel (3,4-Diaminopyridin), die vom pharmazeutischen Hersteller von Firdapse^® vorgelegt wurden (1). Die sehr hohen Therapiekosten für Firdapse^®wurden deshalb auch zu Recht in einem Leitartikel des BMJ scharf kritisiert (2). Histamin wurde 2008 nach zunächst negativer Beurteilung durch den wissenschaftlichen Ausschuss (CHMP) der EMA unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen. Dies bedeutet, dass in weiteren klinischen Studien die Wirksamkeit von Histamin in Kombination mit IL-2 in der Erhaltungstherapie der AML bestätigt werden muss. Das ist jedoch bisher nicht geschehen. Dieses Therapieprinzip spielt in Deutschland bei der Behandlung der AML deshalb auch keine Rolle. Die Ergebnisse der bisher einzigen, bereits 2003 abgeschlossenen Phase-III-Studie an 320 erwachsenen Patienten hatte eine Verlängerung des Leukämie-freien Überlebens, nicht jedoch des Gesamtüberlebens durch Histamin plus IL-2 gezeigt. Dabei war jedoch keine Stratifizierung entsprechend der heute als prognostisch relevant geltenden genetischen Veränderungen vorgenommen worden (3). Die Tagestherapiekosten für 1 mg Histamin betragen 196,26 €! Dabei kostet Histamin als Labor-Chemikalie nur 6 Cent/mg. Am 9.12. 2011 ist ein Rote-Hand-Brief wegen Partikelverunreinigung in der Durchstechflasche erschienen (4). Beide Beispiele, Amifampridin und Histamin, verdeutlichen die absurden Folgen des Preisdiktats der Hersteller bei neuen Arzneimitteln. Die im Jahr 2010 neu zugelassenen Arzneimittel haben noch einmal gezeigt, wie dringend notwendig das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5) war.

Neun Arzneimittel haben verbesserte pharmakodynamische oder pharmakokinetische Eigenschaften (Kategorie B nach Fricke). Davon fallen drei dadurch auf, dass sie nicht teurer sind als die, die sie ersetzen könnten. Das sind der Meningokokken- und der Pneumokokken-Impfstoff sowie der bronchodilatierende, lang wirkende Beta-Agonist Indacaterol. Diese drei könnten in Zukunft häufiger eingesetzt werden. Andere dagegen haben so seltene Indikationen oder sind Spezialpräparate, dass sie von niedergelassenen Ärzten nicht oder äußerst selten verordnet werden. Hierzu zählen: Conestat alfa (hereditäres Angioödem), Eltrombopag (chronische immunthrombozytopenische Purpura; 6), Ofatumumab (refraktäre chronische lymphatische Leukämie; 7, 8), und Vernakalant (akutes Vorhofflimmern; 8). Bei Wirkstoffen in dieser Kategorie sind teilweise auch Wirksamkeit und Sicherheit unzureichend belegt, z.B. Ofatumumab (7, 8), Roflumilast (8, 9), Vernakalant (8) und/oder sie sind sehr teuer: Eltrombopag (6), Ofatumumab (7, 8), Conestat alfa und Corifollitropin alfa.

Das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5), trat am 1.1.2011 in Kraft. Es verlangt insbesondere (a) die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der Vergleichstherapie, (b) des Ausmaßes des Zusatznutzens und (c) seiner therapeutischen Bedeutung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) oder das vom G-BA beauftragte Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Der G-BA stellt die Nutzenbewertung zur schriftlichen und mündlichen Anhörung zur Verfügung, an der sich unter Anderen die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) beteiligt. Neue Wirkstoffe ohne therapeutische Verbesserung sollten nach Möglichkeit in eine Festbetragsgruppe mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Arzneimitteln eingeordnet werden. Ansonsten wird der Erstattungsbetrag zwischen pharmazeutischem Hersteller und GKV-Spitzenverband verhandelt – sowohl bei neuen Arzneimitteln ohne Zusatznutzen und ohne Festbetragsgruppe als auch bei neuen Arzneimitteln mit Zusatznutzen (5).

Zehn neue Arzneimittel sind als Analogpräparate mit keinen oder nur geringen Unterschieden in der Wirksamkeit im Vergleich zur Standardtherapie eingruppiert worden (Kategorie C nach Fricke). Der Erstattungsbetrag für diese Wirkstoffe ohne Zusatznutzen orientiert sich in Zukunft gemäß AMNOG an der zweckmäßigen Vergleichstherapie oder den Festbetragsregelungen (5). In beiden Situationen können somit auch die Preise von Generika – sofern mit ihnen die jeweilige Standardtherapie möglich ist – den Preis neuer Analogpräparate beeinflussen.

Acht der zehn neuen Arzneimittel, die nach Fricke in Kategorie C eingestuft sind, lassenkeinen relevanten Zusatznutzen erkennen. Noch sind die meisten Analog-Präparate mit neuen Wirkstoffen deutlich teurer als die zweckmäßige Vergleichstherapie (s. Tab. 1). Das wird es in dieser Form hoffentlich bald nicht mehr geben, wenn in Zukunft der Erstattungsbetrag anhand der zuvor genannten Kriterien verhandelt oder festgelegt wird und auch bei Analogpräparaten ohne therapeutische Verbesserung, die vor 2011 zugelassen wurden, der G-BA eine Nutzenbewertung veranlasst.

Insgesamt hat man bei 17 der 23 neuen Wirkstoffe den Eindruck, dass der Unterschied in der Wirksamkeit – verglichen mit der Standardtherapie – gering ist, der Preisunterschied jedoch erheblich. Aussagen zum Zusatznutzen neuer Arzneimittel sind zum Zeitpunkt der Zulassung häufig nicht möglich, denn in etwa 50% der Studien erfolgte kein Vergleich mit einem aktiven Wirkstoff. Sehr häufig wird Gleichwertigkeit oder sogar eine „nicht nachgewiesene Unterlegenheit” gegenüber dem Kontrollarm als ausreichender Beleg für die Wirksamkeit des neuen Arzneimittels akzeptiert (5). Auch können durch geschicktes Auswählen der Dosierungen, der Vergleichstherapie, der Endpunkte der Behandlung sowie der Dauer der Studie statistisch zwar signifikante, für Patienten jedoch irrelevante Unterschiede in der Wirksamkeit erreicht bzw. vorgetäuscht werden (10). Für solches Vorgehen gibt es auch in diesem Jahr wieder einige Beispiele. Das Schmerzmittel Tapentadol (11) wurde nicht mit dem chemisch ähnlichen Tramadol verglichen und nicht bei der klinisch wichtigen Indikation Tumorschmerzen getestet. Das schnell wirkende Antiarrhythmikum Vernakalant (8) wurde mit dem langsam wirkenden Amiodaron verglichen und Roflumilast (9) mit Plazebo und nicht mit Theophyllin. Die klinische Bedeutung der in den Zulassungsstudien als statistisch signifikant nachgewiesenen Wirksamkeit ist somit auch bei diesen Wirkstoffen unklar. Nur an Hand klinischer Studien nach der Zulassung im engen Kontext mit unabhängigem ärztlichem Sachverstand kann deren klinische Relevanz besser beurteilt werden.

Aussagen zu Sicherheit und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) neuer Wirkstoffe sind in Zulassungsstudien nur sehr eingeschränkt möglich, da aufgrund der Patientenzahlen und in der Regel kurzen Studiendauer bzw. Nachbeobachtung fast ausschließlich (sehr) häufige und akut auftretende UAW erfasst werden (5). Die Häufigkeit schwerer UAW kann deshalb erst bei breiter Anwendung des Arzneimittels nach der Zulassung erkannt werden. Die sich daraus ergebenden Probleme verdeutlicht das Beispiel des Klasse-III-Antiarrhythmikums Dronedaron (12). Dronedaron wurde am 1.1.2010 zugelassen, obwohl bedenkliche kardiale und hepatische UAW in den Zulassungsstudien beobachtet worden waren. Im September 2011 wurde nach den Ergebnissen der PALLAS-Studie die Fachinformation geändert und die Anwendung von Dronedaron erheblich eingeschränkt. Die PALLAS-Studie war wegen schwerer Leberschäden bei einigen Patienten abgebrochen worden. In der Vergangenheit ist immer wieder bei Arzneimitteln das Ruhen der Zulassung oder die Marktrücknahme kurz nach dem Marktzugang, teilweise sogar erst mehrere Jahre nach Zulassung und Behandlung tausender Patienten (13) angeordnet worden, z.B. bei Lumiracoxib (14) Valdecoxib (15) Rimonabant (16) und Ximelagatran (17). Bessere Erfassung der Arzneimittelrisiken in Zulassungsstudien, konsequente Umsetzung der bei Zulassung verfügten Risikomanagement-Maßnahmen und weitere klinische Studien sind dringend erforderlich, um Schäden durch neue Arzneimittel zu verringern.

Bei den neu zugelassenen und auch bei allen anderen patentgeschützten Arzneimitteln stiegen die Preise pro DDD im Vergleich zum Vorjahr. Demgegenüber gingen die DDD-Preise bei den Generika zurück. Daraus resultiert – alle Arzneimittel betrachtet – ein konstanter mittlerer Preis pro DDD. Dennoch nahmen die Gesamtkosten für Arzneimittel von 28,5 auf 29,7 Mrd. € zu, weil mehr Generika verordnet wurden: 24,7 Mrd. Verordnungen im Jahr 2009 gegenüber 28,1 Mrd. im Jahr 2010. Verordnungshäufigkeit und Preis der Generika schlagen also bei den Gesamtkosten stark zu Buche. Generika sind in Deutschland deutlich teurer als in anderen europäischen Ländern (1). Der Preisvergleich bei den 50 umsatzstärksten Generika zeigte als Einsparpotenzial in Deutschland eine Differenz von 1,56 Mrd. € im Vergleich zu England. Auswertungen im AVR 2010 (18) hatten ergeben, dass sie auch in Schweden deutlich billiger sind: 796,1 Mio. € Einsparpotenzial bei 20 umsatzstarken Generika.

Insgesamt war das Jahr 2010 wieder mager, was die Zahl der Zulassungen von neuen Wirkstoffen und den therapeutischen Fortschritt angeht. Die Übersicht (Tab. 1) führt darüber hinaus an einigen Stellen zum Staunen – über die Zulassungskriterien, über die zum Teil unverschämte Preiskalkulation und über das Verordnungsverhalten der Ärzte. Aber Staunen ist nach Plato der erste Schritt zur Einsicht.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011.
2. Ferner, R.E., und Hughes, D.A.: BMJ2010, 341, c6456. 
3. Brune, M., et al.: Blood2006, 108, 88. 
4. Rote-Hand-Brief zu Ceplene^®(Histamindihydrochlorid) vom 9.12.2011. 
5. AMB 2010, 44, 25.  AMB 2010, 44, 89. 
6. AMB 2011, 45, 60. 
7. AMB 2011, 45, 20. 
8. http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv-INN/index.html
9. AMB 2005, 39, 69b.  AMB 2011, 45, 12. 
10. AMB 2010, 44, 39a. 
11. AMB 2011, 45, 65. 
12. AMB 2009, 43, 49.  AMB 2010, 44, 08.   AMB 2011, 45,24.   AMB 2011, 45, 59a. 
13. Giacomini, K.M., et al.: Nature2007, 446, 975. 
14. AMB 2009, 43, 01. 
15. AMB 2005, 39, 09.  AMB 2005, 39, 38b. 
16. AMB 2008, 42, 01.   AMB 2008, 42, 92b.   AMB 2010, 44, 78b. 
17. AMB 2005, 39, 37.  AMB 2006, 40, 24a. 
18. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2010. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010.
19. AMB 2009, 43, 79. 
20. AMB 2006, 40, 19.  AMB 2010, 44, 61a. 
21. AMB 2011, 45, 45. 

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Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem Gender-Aspekt

Fazit: Epidemiologische, diagnostische, pharmakogenomische und therapeutische Besonderheiten bei Männern bzw. Frauen müssen in klinischen Studien, Leitlinien und in der Praxis der Medizin beachtet werden, damit die Arzneimitteltherapie rationaler …  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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AMB 2013, 47, 88

Unser französisches Schwesterblatt „La Revue Prescrire“ berichtet in seiner Juli-Ausgabe über schwerwiegende kardiale UAW von Quetiapin (Seroquel^®; 1). Dieses Neuroleptikum ist zur Behandlung bipolarer Störungen zugelassen. Es werden mehrere Fallberichte bzw. Fallserien zitiert,  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Quetiapin – Herzmuskelschädigungen 2013, 47, 88

Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Januar 2013.  2013, 47, 08DB02

Atypische Neuroleptika – bei älteren Patienten wenig wirksam, aber gefährlich 2013, 47, 07

Arzneimittel und Fahrtüchtigkeit im Straßenverkehr 2009, 43, 89

Typische und atypische Neuroleptika zur Behandlung der Schizophrenie. Ein Vergleich 2009, 43, 21

Neuroleptika und Plötzlicher Herztod 2009, 43, 13a

Wirksamkeit antipsychotischer Medikamente bei Patienten mit chronischer Schizophrenie. Die CATIE-Studie 2005, 39, 85

Neue Arzneimittel 2003, 37, 01

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Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

1. Roden, D.M.: Clin. Cardiol. 1993, 16, 683.
2. Roden, D.M., et al.: Circulation 1996, 94, 1996.
3. Haverkamp, W., et al.: Cardiovasc. Res. 2000, 47, 219.
4. Shah, R.: Drug Safety 2004, 27, 145.
5. Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.
6. ICH Guideline S7B. Safety pharmacology studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) for human pharmaceuticals. www.ich.org
7. ICH Preliminary Concept Paper: The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Step 1 Draft 3 (November 12, 2003).
8. Hodges, M.: Cardiac Eletrophysiol. Rev. 1997, 3, 360.
9. Al-Khatib, S.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2120.
10. Moss, A.J.: JAMA 2003, 289, 2041.

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Jetzt wurde mit diesen Daten nachgewiesen, daß die Einnahme von Neuroleptika mit einem siebenfach erhöhten Thromboembolierisiko verknüpft ist (Zornberg, G.L., und Jick, H.: Lancet 2000, 356, 1219.). Ausgangspunkt für die Recherche waren Berichte über häufigere Lungenembolien bei Patienten, die mit Clozapin bzw. Phenothiazinen behandelt wurden. Zur Aufklärung eines möglichen Zusammenhangs wurden im GPRD alle Patienten unter 60 Jahre gesucht, die in einem siebenjährigen Beobachtungszeitraum (1990-1998) erstmalig eine venöse Thromboembolie erlitten hatten. Es wurden nur solche Patienten ausgewertet, bei denen die Thromboembolie durch ein radiologisches Verfahren nachgewiesen worden war und die deshalb in ein Krankenhaus aufgenommen und mit Antikoagulanzien behandelt worden waren. Ausgeschlossen wurden Patienten mit einem bekannten Thromboembolierisiko.

Insgesamt wurden auf diese Weise 42 Patienten mit einer „idiopathischen Thromboembolie“ identifiziert. Das mittlere Lebensalter betrug 44 Jahre. Diesen 42 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip je vier Kontrollpersonen aus dem Gesamtregister zugeordnet, die nach demographischen und klinischen Gesichtspunkten vergleichbar waren („Matched controls“; s. Tab. 1). Schließlich wurden alle Patienten gesucht, die in den sieben Beobachtungsjahren mindestens einmal ein Neuroleptikum (eine Monatspackung) verordnet bekommen hatten (n = 29952). Es wurde die verordnete Substanz, die Dosis, der Verordnungszeitpunkt und die Verordnungsdauer registriert.

Der Vergleich zwischen den Patienten mit idiopathischer Thromboembolie und der Kontroll-Gruppe zeigte, daß die Einnahme von Neuroleptika ein sehr bedeutsames Risiko hat (s. Tab. 1). Besonders hoch war das Risiko bei den als „niedrigpotent“ klassifizierten Neuroleptika (z.B. Chlorpromazin, Thioridazin, Mesoridazin u.a.) in den niedrigeren Dosierungen (unter 100 mg/d) und innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn.

Diese Assoziation zwischen Thrombose und Einnahme von Neuroleptika sollte dringend geklärt werden. Auch wenn ein kausaler Zusammenhang wahrscheinlich ist, so ist doch der Mechanismus unklar. Eine Veränderung der Blutgerinnung wird diskutiert (verstärkte Plättchenaggregation, Induktion von Kardiolipin-Antikörpern). Weiterhin könnte die sedierende Wirkung der Neuroleptika für geringere körperliche Aktivität und nachfolgende Thrombosen verantwortlich sein.

Fazit: Daten aus einem großen Register zeigen, daß Patienten, die Neuroleptika einnehmen, ein deutlich erhöhtes Risiko für Thrombosen haben. Auch wenn Kausalität und Mechanismen noch unklar sind, sollte als vorläufige Konsequenz allen mit Neuroleptika behandelten Patienten die Empfehlung geben werden, sich regelmäßig körperlich zu betätigen. Diese Studie zeigt den großen Wert von Registern, wenn es um so wichtige Fragen wie Arzneimittelsicherheit geht.

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