In einer Anfang 2002 publizierten randomisierten, multizentrischen, von Pfizer unterstützten Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Voriconazol mit liposomalem Amphotericin B (L-AMB; AmBisome) in der empirischen antimykotischen Therapie bei Patienten mit Neutropenie und persistierendem Fieber verglichen (2). Diese Studie, deren Ziel es war, eine ”Nicht-Unterlegenheit” von Voriconazol im Vergleich mit L-AMB zu zeigen, ergab, daß Voriconazol in allen Endpunkten mit Ausnahme der Verhinderung von Durchbruchinfektionen dem L-AMB unterlegen war und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), wie Sehstörungen und Halluzinationen, unter Voriconazol signifikant häufiger auftraten. Aufgrund dieser Ergebnisse empfahl die ”Food and Drug Administration” (FDA), Voriconazol keine Zulassung für die Indikation empirische antimykotische Therapie bei Patienten mit Fieber und Neutropenie zu erteilen (3).

Kürzlich wurde eine weitere randomisierte, multizentrische, ebenfalls von Pfizer finanziell unterstützte Phase-III-Studie publiziert, die Wirksamkeit und Sicherheit von Voriconazol mit konventionellem Amphotericin-B-Desoxycholat (K-AMB; Amphotericin B) zur Behandlung der invasiven Aspergillose (IA) verglich (4). In diese Studie wurden 277 Patienten mit gesicherter oder wahrscheinlicher IA, basierend auf histopathologischen, mikrobiologischen und radiologischen Kriterien, eingeschlossen. Nach Randomisierung erhielten die Patienten Voriconazol zunächst 7 Tage lang i.v. und anschließend per os oder K-AMB i.v. Die geplante Therapiedauer betrug 12 Wochen, wobei Patienten mit Unverträglichkeit der Studienmedikation oder keinem Ansprechen auf die initiale Therapie mit anderen zugelassenen Antimykotika behandelt werden durften. Die mediane Dauer der Gabe von Voriconazol betrug 77 Tage, demgegenüber von K-AMB nur 10 Tage. Etwa 70% der Patienten in beiden Gruppen hatten die IA im Rahmen der intensiven Behandlung ihrer hämatologischen Grunderkrankung (akute Leukämien, allogene oder autologe Stammzell-Transplantationen) erworben. Nur ca. 45% der Patienten hatten zu Beginn der Studie eine Neutropenie (Neutrophile < 0,5/nl). Primäres Zielkriterium der Studie war es zu zeigen, daß Voriconazol dem K-AMB im Therapieerfolg (komplette bzw. partielle Rückbildung der IA) nach 12 Wochen antimykotischer Behandlung nicht unterlegen ist. Sekundäre Endpunkte waren die Verträglichkeit, Dauer des Überlebens und der Nachweis einer Überlegenheit im Therapieansprechen von Voriconazol gegenüber K-AMB. Für diese Auswertungen wurde eine ”Modified intention-to-treat”-Population herangezogen, d.h. nur Patienten, die zumindest eine Dosis des Antimykotikums erhalten hatten und deren Ausgangsdiagnose (gesicherte oder wahrscheinliche IA) durch ein ”Data-review committee” bestätigt wurde. Sowohl Therapieansprechen (52,8% versus 31,6%) als auch Überlebensrate (70,8% versus 57,9%) waren für Patienten, die mit Voriconazol behandelt wurden, signifikant besser. Leider enthält die Publikation keine Angaben zur genauen Dauer der Neutropenie in den beiden Gruppen, einem Faktor, der den Therapieerfolg entscheidend beeinflußt. Schwere UAW (z.B. generalisierte Störungen wie Fieber, Schüttelfrost, anaphylaktische Reaktionen; Nierenfunktionsstörungen; Hypokaliämie) traten unter K-AMB, Sehstörungen (45% versus 4%) und Halluzinationen unter Voriconazol häufiger auf.

Fazit: Voriconazol war in einer multizentrischen Studie bei Patienten mit gesicherter oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose konventionellem Amphotericin B hinsichtlich Therapieansprechen und Überleben überlegen. Die unter Amphotericin B bekannten schweren UAW traten unter Voriconazol signifikant seltener, Sehstörungen und Halluzinationen jedoch signifikant häufiger auf. Weitere randomisierte Studien unter vergleichbaren Bedingungen (z.B. hinsichtlich Dauer der antimykotischen Therapie und der Neutropenie) müssen diese Ergebnisse bestätigen. In der empirischen antimykotischen Therapie bei Patienten mit Fieber und Neutropenie exisitieren bisher keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien, die eine Überlegenheit von Voriconazol gegenüber Amphotericin B zeigen.

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Die Ende des vergangenen Jahres in JAMA publizierte Analyse klinischer Studien zum Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Antimykotika bei Patienten mit Tumorerkrankungen und Neutropenie verdeutlicht eindrucksvoll die Richtigkeit dieser Aussage (2). H.K. Johansen und P.C. Gotzsche vom nordischen Cochrane Zentrum in Kopenhagen sind im Rahmen einer Metaanalyse, in der die Wirksamkeit des Imidazol-Antimykotikums Fluconazol (Diflucan), mit Amphotericin B hinsichtlich Verminderung der Letalität bei neutropenischen Tumorpatienten verglichen werden sollte, auf zahlreiche Fehler bei Planung, Durchführung, aber auch Publikation der verschiedenen Studien gestoßen. Eine über MEDLINE hinausgehende sorgfältige Literaturrecherche zu allen publizierten randomisierten Studien, die Flucanozal mit Amphotericin B verglichen, ergab 15, zunächst methodisch einwandfrei erscheinende und die Einschlußkriterien der Metaanalyse erfüllende Studien, die jedoch weiter analysiert wurden. Pfizer (Hersteller von Diflucan) unterstützte 9 der 15 Studien finanziell. Interessanterweise wurden 44% der in diesen Studien ausgewerteten Patienten im Rahmen von nur 3 größeren Studien behandelt, die alle ein dreiarmiges Design hatten und Fluconazol mit Amphotericin B und Nystatin verglichen. Die meisten der in diesen Studien behandelten Patienten (79%) erhielten Amphotericin B per os. Primärer Endpunkt der Metaanalyse, deren Ergebnisse an anderer Stelle ausführlich dargestellt werden (3), war die Gesamtletalität, sekundäre Zielkriterien u.a. die Häufigkeit invasiver Pilzinfektionen, die Notwendigkeit zusätzlicher antimykotischer Therapie und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten. Es ist offensichtlich, daß bei einem derartigen Vergleich zwischen einem systemisch wirksamen Imidazol-Antimykotikum (Fluconazol), dem bei oraler Verabreichung nur topisch wirksamen Amphotericin B und einem weiteren Antimykotikum aus der Gruppe der Polyenantimykotika, das wegen ungenügender Resorption nur topisch anwendbar ist (Nystatin), eine überlegende Wirksamkeit von Flucanozal vorgetäuscht wird. Dementsprechend ergaben auch nicht-korrigierte Analysen, in denen Fluconazol mit oral verabreichten Polyenantibiotika (Amphotericin B plus Nystatin) verglichen wurden, einen Vorteil von Fluconazol hinsichtlich der Verminderung der Letalität und des Auftretens invasiver Mykosen. In einer korrigierten Metaanalyse zum Vergleich der Wirksamkeit von Fluconazol und Amphotericin B, in der die Daten früherer Metaanalysen zur Reduktion des relativen Risikos für invasive Infektionen durch Amphotericin B versus Plazebo berücksichtigt wurden, fand sich kein signifikanter Vorteil für Fluconazol. Versuche des Cochrane Zentrums, weitere Details zu diesen Studien bei den verantwortlichen Wissenschaftlern oder über Pfizer zu erhalten, blieben weitgehend erfolglos. Gründe für den sinnlosen Vergleich zwischen Fluconazol und nur topisch anwendbarer Antimykotika wurden in den 3 größeren Studien mit dreiarmigem Design nicht genannt. Darüber hinaus identifizierten Johansen und Gotzsche zumindest 2 Studien, deren Ergebnisse mehrfach publiziert wurden und dadurch die Aussage einer Metaanalyse verfälschen würden.

In einem begleitenden, lesenswerten Editorial zu dieser Metaanalyse werden weitere Beispiele für offensichtliche Verstöße gegen eine korrekte Durchführung und Publikation klinischer Studien zur Wirksamkeit von Arzneimitteln genannt (4).

Fazit: Wichtige Voraussetzungen für Metaanalysen sind u.a.: ein aussagekräftiges Design, eine korrekte Durchführung und Publikation randomisierter klinischer Studien, die (kürzlich begonnene) Registrierung aller laufenden kontrollierten klinischen Studien (5), insbesondere aber die Bereitschaft der für diese Studien verantwortlichen Wissenschaftler und der pharmazeutischen Industrie, alle wesentlichen Informationen auf Nachfrage zur Verfügung zu stellen. Geschönte klinische Studien zur Wirksamkeit von Arzneimitteln, wie beispielsweise der genannte Vergleich von Fluconazol mit Amphotericin B, verunsichern Ärzte und Patienten und verstoßen gegen prinzipielle medizinethische Grundsätze.

Literatur

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4. Rennie, D.: JAMA 1999, 282, 1766.
5. http://www.controlled-trials.com/home_page.cfm

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Die Ergebnisse dieser Studie veranlaßten die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA, L-AMB für die empirische Therapie febriler neutropenischer Patienten zuzulassen. Trotz der für eine Studie dieser Art bemerkenswert großen Patientenzahl und des aufwendigen Studiendesigns erscheint, auch angesichts der extrem hohen Kosten von L-AMB, eine kritische Betrachtung angebracht.

1. Die Ansprechraten von knapp 50% in beiden Gruppen sind im Vergleich zu anderen Studien mit ähnlichem Design, z.B. der Paul-Ehrlich-Gesellschaft zur antimikrobiellen Therapie febriler neutropenischer Patienten (3, 5), ungewöhnlich niedrig.

2. Der Zeitpunkt der Sicherung der Durchbruch-Pilzinfektion ist nicht genau angegeben. Sind diese bereits kurz nach Beginn der empirischen AMB-Therapie aufgetreten, kann man sie nicht als Therapieversagen, sondern lediglich als Manifestation einer bereits bestehenden Pilzinfektion werten. Sind sie jedoch unter bereits länger andauernder AMB-Therapie aufgetreten, muß gefragt werden, ob vor allem die Patienten (27%) betroffen waren, bei denen aufgrund von Verträglichkeitsproblemen das K-AMB in einer noch geringeren Dosis als 0,6 mg/kg KG täglich verabreicht wurde. Dies ist jedoch ebenfalls nicht angegeben.

3. Die Dosierung von K-AMB ist bemerkenswert niedrig. In ähnlichen Studien (3-5) wurden jeweils 0,75 bis 1,0 mg/kg KG täglich eingesetzt und waren mit Anprechraten bis zu 75% verbunden. L-AMB wurde hingegen in der bisher durch prospektive klinische Studien nicht belegten hohen ”Standard-Dosierung“ von 3,0 mg/kg KG täglich und bei 33% der Patienten sogar in höherer Dosis gegeben, wobei neuere Daten darauf hinweisen, daß bei gesicherten Pilzinfektionen L-AMB in einer Dosierung von 1 mg/kg KG täglich nicht weniger wirksam ist als in einer Dosierung von 4 mg/kg KG täglich (10).

4. Die hier beschriebene Reduktion gesicherter Durchbruch-Pilzinfektionen durch L-AMB war nicht mit einer signifikanten Verringerung der infektionsbedingten Letalität assoziiert. Es erhebt sich die Frage, ob die nach wie vor extrem hohen Therapiekosten für L-AMB gerechtfertigt sind, wenn ca. 100 Patienten mit L-AMB statt mit K-AMB behandelt werden müssen, um eine pulmonale Aspergillose zu vermeiden.

Fazit: Liposomales und konventionelles Amphotericin B sind als empirische antimykotische Therapie bei neutropenischen Patienten mit Fieber unklarer Genese gleich wirksam. Die bessere Verträglichkeit und geringere Nephrotoxizität sprechen für, die sehr hohen Therapiekosten gegen die Gabe des liposomalen Amphotericin B. Eine drastische Senkung des Preises von liposomalem Amphotericin B würde die Entscheidung für den klinischen Einsatz dieser Substanz wesentlich erleichtern.

Literatur

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Der interventionelle Einsatz von G-CSF oder GM-CSF als additive Therapie von Infektionen bei neutropenischen Patienten ist bisher nicht durch Studienergebnisse zu begründen. Durch kritische lndikationsstellung lassen sich die Kosten für diese Wachstumsfaktoren deutlich reduzieren, ohne dadurch an Behandlungsqualität einzubüßen. Zu den gesicherten lndikationen liegen jedoch kaum zuverlässige Kosten-Nutzen-Analysen vor.

Vorbemerkung: Die Zahl der Patienten, die mit den rekombinanten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren G-CSF und GM-CSF behandelt werden, steigt seit Jahren stetig an (vgl. AMB 1997, 31, 22a). Allein mit Filgrastim (Neupogen) wurden in den ersten 5 Jahren nach Zulassung weltweit mehr als 1,2 Mio. Patienten behandelt (1). In hämatologisch-onkologischen Abteilungen betragen die Ausgaben für G-CSF und GM-CSF bis zu 20% der Arzneimittelkosten.

Osteuropa hat sich zu einem stark expandierenden Absatzmarkt entwickelt. Da in den Industrieländern der Absatz stagniert, werden von den Herstellerfirmen intensiv neue potentielle Einsatzgebiete gesucht.

Breiteste Verwendung haben G-CSF und GM-CSF bei Patienten mit malignen Erkrankungen unter myelosuppressiver Chemotherapie gefunden, nachdem gezeigt wurde, daß durch tägliche Gabe von jeweils 5 µg/kg s.c. (beginnend am Folgetag nach Beendigung der Chemotherapie) die Dauer der Neutropenie um etwa ein Drittel verkürzt werden kann (2). Bei einem Teil der Patienten ist dies mit einer signifikanten Verminderung der therapiebedingten Morbidität (Senkung der lnfektionsrate) verbunden. Bei Patienten nach intensiver Chemotherapie läßt sich jedoch oft nur die Dauer der Fieberepisoden bzw. der Infektion verkürzen, während die Zahl solcher Komplikationen nicht vermindert wird. Häufig ist durch die Verkürzung der Neutropeniephase auch der Krankenhausaufenthalt kürzer. Eine Kosteneinsparung ist für die Kliniken angesichts höherer Therapiekosten bei kürzerer Verweildauer der Patienten nicht zu erreichen.

Die Entscheidung, welche Patienten für diesen prophylaktischen Einsatz von G-CSF oder GM-CSF in Frage kommen, wird durch Empfehlungen von Expertengruppen erleichtert (vgl. AMB 1995, 29, 21; s.a. Tab. 1).

Prophylaktischer Einsatz von G-CSF oder GM-CSF: Ziele des prophylaktischen Einsatzes von G-CSF oder GM-CSF nach myelosuppressiver Chemo- und/oder Strahlentherapie können sein:

– Abnahme der Neutropenie-assoziierten Morbidität durch Verkürzung der Neutropeniedauer,
– Verringerung von Infektionen,
– Verminderung der Gabe antimikrobieller Substanzen,
– Verkürzung des Krankenhausaufenthaltes und besseres Einhalten des Behandlungsplanes durch seltenere infektionsbedingte Zeitverzögerungen.

Empfohlene Indikation: Der primäre Einsatz von G-CSF oder GM-CSF wird empfohlen bei Patienten, bei denen Neutropenie-assoziierte, febrile Komplikationen nach Chemo- und/oder Strahlentherapie mit einer Wahrscheinlichkeit von > 40% zu erwarten sind (3, 4).

Einzelfallindikationen: Neben dieser Standardindikation gibt es Einzelfallindikationen, die bei Problempatienten diskutiert werden können. In der Regel sind dies:

– Deutlich verminderte Knochenmarkreserve (z.B. durch intensive chemotherapeutische Vorbehandlung), vorausgegangene Knochenmarktransplantation, ausgedehnte Radiatio von Arealen mit hohem Anteil hämatopoetischen Knochenmarks (Becken) oder bereits vorbestehende Neutropenie aufgrund einer Knochenmarkinfiltration durch die maligne Grunderkrankung,

– Gravierende Infektion nach vorausgegangener Chemotherapie trotz kurzer Neutropeniephase, begleitende lmmunsuppression anderer Genese (Immunglobulinmangel, T-Zell-Defekt), besonders hohes Infektionsrisiko (z.B. offene Wundflächen oder sehr schlechter Allgemeinzustand).

Beginn der Gabe: Die meisten klinischen Studien basieren auf der Gabe von G-CSF oder GM-CSF ab Tag +1 bis +3 nach Ende der Chemotherapie. Vergleichende Studien zum Beginn der Gabe erst zum Zeitpunkt des Leukozytennadirs (meist Tag +4 bis +8 nach intensiver Chemotherapie) haben keinen signifikanten Nachteil, allerdings eine deutlichere Kosteneinsparung ergeben (5-9).

Auswahl der Präparate: Aufgrund fehlender großer Vergleichsstudien ist ein signifikanter Wirkungsunterschied zwischen GM-CSF und G-CSF nicht gesichert. Angesichts der besseren Verträglichkeit (10) wird meist G-CSF der Vorzug gegeben.

Dosierung und Art der Applikation: Die Standarddosierung von G-CSF beträgt 5 µg/kg und von GM-CSF 250 µg/m₂, jeweils 1mal täglich s.c. (ggf. auch i.v.). Geringere Dosen (2-3 µg/kg bzw. 150 µg/m₂) sind ebenfalls klinisch geprüft worden (11, 12). Der klinische Effekt war dabei nicht signifikant geringer als bei Standarddosierung. Eine abschließende Festlegung der Richtdosis ist derzeit nicht möglich; eine Abrundung der individuellen Tagesdosis auf die kommerziell verfügbare Ampullenstärke erscheint aber gerechtfertigt.

Dauer der Gabe: In den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology wird die Fortführung bis zum Anstieg der neutrophilen Granulozyten auf >10/nl empfohlen (3, 4), da es bei früherem Absetzen der CSF zu einem kritischen Abfall der Granulozyten kommen kann (13, 14). Dies entspricht auch im wesentlichen der derzeitigen Praxis. Bei der Beendigung bereits nach Anstieg der Gesamtleukozyten auf > 5,0/nl wurden jedoch – trotz eines transienten Abfalls der Granulozyten – nicht vermehrt Infektionen beobachtet (15). Dies liegt vermutlich daran, daß die Zahl der Granulozyten im Gewebe bereits mehrere Tage vor dem Anstieg der Granulozyten im peripheren Blut wieder normalisiert ist (16).

Nebenwirkungen: Bei s.c Gabe von G-CSF oder GM-CSF in Standarddosierung treten bei etwa 20% der Patienten multilokuläre Knochen- und Weichteilschmerzen, Kopfschmerzen, leichte Müdigkeit sowie eine transiente Erhöhung der Harnsäure, LDH und alkalischen Phosphatase im Serum auf (17-19). Bei prophylaktischem Einsatz von GM-CSF nach intensiver Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) wurde eine signifikante Verlängerung der Thrombopeniedauer beobachtet (20). Gelegentlich treten lokale Reaktionen an den lnjektionsstellen auf. Daneben finden sich Einzelfallberichte von allergischen Reaktionen, kutanen Vaskulitiden und interstitiellen Lungeninfiltraten, beschrieben als Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), jedoch jeweils ohne eindeutige kausale Beziehung zur G-CSF- oder GM-CSF-Behandlung (21, 22; vgl. AMB 1990, 24, 79). Wird die Gabe bis über die Regeneration der Granulopoese hinaus fortgesetzt, besteht das Risiko einer Hyperleukozytose (23). Gravierende irreversible Nebenwirkungen wurden bislang nicht mitgeteilt.

Ein signifikant erhöhtes Risiko der Transformation eines myelodysplastischen Syndroms in eine akute myeloische Leukämie wurde bisher nicht beobachtet (24).

Potentielle Risiken: Die Gabe von G-CSF oder GM-CSF unter gleichzeitiger Chemo- und/oder Strahlentherapie kann zu erhöhter Toxizität (3) und bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie eventuell auch zu einer geringeren Chemotherapie-Sensitivität führen (25, 26). Sie sollte deshalb nicht außerhalb kontrollierter klinischer Studien erfolgen.

Eine Beeinflussung der Ansprechrate durch die Gabe von G-CSF oder GM-CSF nach Abschluß der Chemotherapie ist auch bei Patienten mit AML nicht nachzuweisen.

Eine erhöhte Anfälligkeit für Schockreaktionen bei Bakteriämien mit gram-negativen Keimen, wie sie im Tierversuch unter prophylaktischer Gabe von GM-CSF beobachtet wurde (27), ist klinisch ebensowenig nachgewiesen wie ein protektiver Effekt von G-CSF in dieser Situation (28, 29).

Interventioneller Einsatz bei Neutropenie: Daten, die den Nutzen einer zusätzlichen Gabe von G-CSF oder GM-CSF bei neutropenischen Patienten mit Fieber oder dokumentierten Infektionen klar belegen, liegen nicht vor. Einige Studien zur interventionellen additiven Gabe von G-CSF oder GM-CSF haben zwar eine Verkürzung der noch zu erwartenden Neutropeniedauer nach Eintritt der Infektion gezeigt; dieser Effekt war in der Regel jedoch nur bei Patienten zu beobachten, die ohnehin nur eine kurzdauernde Neutropenie zu erwarten hatten (30, 31). Die Prognose der Patienten wurde dabei ebensowenig beeinflußt wie die Dauer der antimikrobiellen Therapie oder des Krankenhausaufenthaltes. Einzelberichte über eine Verbesserung des Ansprechens auf die antimikrobielle Therapie bei neutropenischen Patienten mit pilzbedingten Lungeninfiltraten oder septischen Infektionen (32) rechtfertigen eine individuelle Entscheidung bei solchen Patienten. Ergebnisse kontrollierter Studien zu dieser Indikation liegen nicht vor.

Rekrutierung leukämischer Blasten bei akuter myeloischer Leukämie vor Chemotherapie (Priming): Die Gabe von G-CSF, GM-CSF oder anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (lnterleukin-3, Stammzellfaktor oder GM-CSF/lnterleukin-3-Fusionsprotein PIXY321) vor Beginn einer antileukämischen Chemotherapie mit dem Ziel, ruhende Leukämiezellen in den Zellzyklus zu rekrutieren, ist außerhalb wissenschaftlicher Studien nicht gerechtfertigt. Die vorliegenden Studien haben keinen klinischen Vorteil gegenüber der Chemotherapie allein gezeigt (33), im Einzelfall sogar eine Verschlechterung der Ansprechrate durch mögliche Resistenzinduktion (25).

Funktionelle Aktivierung intakter Granulopoesezellen: Zahlreiche experimentelle Arbeiten haben unter G-CSF und insbesondere unter GM-CSF sowohl in vitro als auch in Tiermodellen eine deutliche funktionelle Aktivierung der Granulozyten (Adhäsion, Migration, Phagozytose, Bakterienabtötung, Chemotaxis) im Rahmen der Abwehr von Infektionserregern nachgewiesen (34). Eine klinische Studie zur additiven Gabe von G-CSF zeigte zwar bei älteren Patienten mit einer stationär behandlungsbedürftigen, ambulant erworbenen Pneumonie eine signifikant geringere lnzidenz schwerer Komplikationen (Empyem, Schock, ARDS, respiratorische lnsuffizienz, Verbrauchskoagulopathie), jedoch keine Verbesserung der klinischen Behandlungsergebnisse (35). Auch die aufgrund experimenteller oder vorläufiger klinischer Beobachtungen postulierte Verbesserung der antimikrobiellen Therapie durch Zusatz von G-CSF bei neonataler Sepsis, septischen Verbrennungswunden oder beim diabetischen Fuß ist bislang nicht durch klinische Studien validiert.

Behandlung der akuten, medikamentös bedingten Agranulozytose: Bei einer durch Medikamente ausgelösten Agranulozytose (Granulozytenzahl < 0,5/nl ohne begleitende Anämie oder Thrombopenie) ist ein Therapieversuch mit G-CSF oder GM-CSF gerechtfertigt. Eine Dosierung von 5 µg/kg/d bzw. 250 µg/m₂/d ist in der Regel ausreichend zur Erholung der Granulopoese innerhalb von 4 bis 8 Tagen nach Absetzen der auslösenden Pharmaka (36; vgl. AMB 1995, 29, 44).

Anhebung der Granulozytenzahl bei chronischer Neutropenie (Myelodysplastisches Syndrom, kongenital, zyklisch): Die Zahl der zirkulierenden Granulozyten kann bei Patienten mit chronischer bzw. rezidivierender Neutropenie auf dem Boden einer kongenitalen oder zyklischen Neutropenie oder eines myelodysplastischen Syndroms durch die tägliche Gabe von G-CSF angehoben werden (1, 37, 38, 43). Auch die Funktion der Granulozyten im Rahmen der Entzündungsantwort ist durch G-CSF sowohl experimentell als auch klinisch deutlich zu verbessern. Die erforderliche Tagesdosis bei zyklischer oder kongenitaler Neutropenie schwankt individuell zwischen 0,1 und 8 µg/kg und ist anhand des Ansprechens im Einzelfall festzulegen (39). Die Sicherheit bei Langzeitgabe wird als zufriedenstellend bewertet, allerdings ist bei ca. 30% der Patienten über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren eine Osteopenie zu beobachten (40). Bei schwerer kongenitaler Neutropenie ist in Einzelfällen jedoch eine Transformation zu einer akuten myeloischen Leukämie beschrieben worden (1, 41). Die „Lebensqualität“ der Patienten läßt sich durch eine Behandlung mit G-CSF signifikant verbessern (1, 42).

GM-CSF hat sich zur Behandlung der zyklischen bzw. kongenitalen Neutropenie als weniger geeignet erwiesen, da die neutrophilen Granulozyten weit weniger als nach G-CSF ansteigen und im wesentlichen die eosinophilen Granulozyten zunehmen (43).

Mobilisierung hämatopoetischer Vorläuferzellen zur Leukapherese (autolog/allogen); Behandlung von Spendern zur Gewinnung von Granulozytenkonzentraten: In den letzten Jahren hat der Einsatz von G-CSF zur Mobilisierung pluripotenter hämatopoetischer Vorläuferzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut und Gewinnung von Blutstammzellen durch Apherese stark zugenommen. Die Apherese hat sich im Vergleich zur Retransfusion autologen Knochenmarks nach myeloablativer Hochdosistherapie als gleichwertig bzw. sogar effektiver und kostengünstiger erwiesen und die autologe Knochenmarktransplantation als Regelverfahren abgelöst (44). Die Stimulation der Ausschwemmung nach vorausgegangener myelosuppressiver Chemotherapie geschieht standardmäßig mit G-CSF, wobei hierzu häufig eine Tagesdosis von 2mal 5 µg/kg s.c. verabreicht wird. Vergleichende Studien, die eine Überlegenheit dieser hohen Dosierung gegenüber der konventionellen Tagesdosis von 1mal 5 µg/kg zeigen, liegen jedoch nicht vor.

In spezialisierten Institutionen wird G-CSF auch zur Gewinnung von Leukapheresaten von freiwilligen, HLA-kompatiblen Spendern zum Zweck der allogenen Stammzelltransplantation eingesetzt (vgl.AMB 1997, 31, 87). Da die Mobilisierung bei diesen Spendern ohne vorausgehende Chemotherapie gleichsam „aus der Ruhe heraus“ erfolgt, somit also keine hohen endogenen G-CSF-Spiegel vorliegen, wird auch in dieser Situation vielfach die höhere Tagesdosis von 2mal 5 µg/kg s.c. gegeben (45). Aktuelle Studiendaten deuten allerdings darauf hin, daß auch hierbei eine Standarddosis von 1mal 5 µg/kg/d s.c. zur Stammzellmobilisierung ausreicht (46).

Gleiches trifft auch für die Spender von Leukapheresaten zu, die als Granulozytenkonzentrate stark neutropenischen Patienten mit bedrohlichen lnfektionskomplikationen verabreicht werden (47).

Kosten-Nutzen-Abwägung: Umfassende Kosten-Nutzen-Analysen, die nicht nur die Tagestherapiekosten, sondern auch die Kosten für Diagnostik, Begleitmedikationen sowie mittel- und langfristige Folgekosten berücksichtigen (48), liegen zum prophylaktischen oder additiven interventionellen Einsatz von G-CSF oder GM-CSF bislang nicht vor. Bei harten Indikationen, die auf einer klar erwiesenen geringeren Morbidität und Verbesserung der „Lebensqualität“ basieren, kann eine solche Kosten-Nutzen-Analyse aufgrund ethischer Überlegungen nur begrenzten Wert haben. Bei der überwiegenden Zahl der zweifelhaften Einzelfallindikationen ist eine solche Analyse jedoch unbedingt zu fordern.

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Vor diesem Hintergrund sind die Ergebnisse einer zwischen November 1992 und Dezember 1995 in den USA durchgeführten doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie zum klinischen Nutzen von G-CSF bei Patienten mit schwerer Neutropenie nach Chemotherapie interessant (3). Aufgenommen wurden Patienten mit soliden Tumoren oder malignen Lymphomen, die nach konventionell dosierter Polychemotherapie eine schwere Neutropenie (= 0,5/nl) entwickelten. Insgesamt waren in dieser Studie 138 Patienten auswertbar, von denen nach Randomisierung 71 mit G-CSF (5 µg/kg Körpergewicht) und 67 mit Plazebo behandelt wurden. G-CSF oder Plazebo wurden bis zum Erreichen einer absoluten Neutrophilenzahl von 2/nl und ggf. bis zur Beendigung einer parenteralen Antibiotikagabe wegen febriler Neutropenie bzw. maximal 14 Tage nach Studienbeginn verabreicht. Die Randomisierung erfolgte nach einem stratifizierten Schema, das den Zeitpunkt der letzten Chemotherapie, Intensität der vorausgegangenen Chemo- bzw. Radiotherapie und Gabe der stark myelosuppressiv wirkenden Nitrosoharnstoff-Derivate bzw. Carboplatin berücksichtigte. Die mediane Zeit bis zum Erreichen von > 0,5/nl Neutrophilen betrug 2 Tage in der G-CSF- und 4 Tage in der Plazebo-Gruppe (p < 0,001). Die für die Beurteilung der Wirksamkeit von G-CSF herangezogenen weiteren klinischen Endpunkte (Häufigkeit stationärer Behandlung aufgrund febriler Neutropenie, Tage im Krankenhaus, Dauer der parenteralen Antibiotikagabe, Zahl positiver Blutkulturen) unterschieden sich jedoch nicht signifikant zwischen beiden Gruppen (Tab. 1). Berechnungen der Autoren dieser Studie ergaben, daß eine 7tägige Gabe von G-CSF bei einem 70 kg schweren, afebrilen Patienten die Therapiekosten bei hochmalignem Non-Hodgkin-Lymphom, Mammakarzinom oder kleinzelligem Bronchialkarzinom um das 2- bis 3fache im Vergleich zur Standardchemotherapie steigert. Aufgrund des in dieser Studie dokumentierten geringen klinischen Nutzens sollte deshalb eine interventionelle Gabe von G-CSF bei afebrilen Patienten mit Neutropenie nicht erfolgen. Diese Ergebnisse unterstützen die kürzlich aktualisierten Empfehlungen der ASCO zum Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren bei afebrilen Patienten (2). Fazit: Afebrile Patienten mit Neutropenie nach Standardchemotherapie profitieren – trotz einer signifikanten Verkürzung der Dauer der Neutropenie – klinisch nicht von einer therapeutischen Gabe von G-CSF.

Literatur

1. American Society of Clinical Oncology recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: Evidence-based, clinical practice guidelines. J. CIin. Oncol. 1994, 12, 2471.
2. Update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: Evidence-based, clinical practice guidelines. J. CIin. Oncol. 1996, 14, 1957.
3. Hartmann, L.C., et al.: N. EngI. J. Med. 1997, 336, 1776.

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