„Pay for Performance”-Programm für Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung: Innovatives oder unseriöses Angebot?

Bevacizumab (Avastin^®), ein humanisierter, gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichteter monoklonaler Antikörper, wurde nach seiner Zulassung in Kombination mit Zytostatika oder Zytokinen für die Erstlinientherapie verschiedener fortgeschrittener solider Tumore vom Hersteller Roche Pharma AG rasch als „Pan-Tumor-Medikament” angepriesen. Inzwischen hat dieser Antikörper vermutlich den Zenit der weltweit Milliarden-hohen Umsätze (in den USA 2009: 3,0 Mrd. US$; 1; weltweit 2010: 5,1 Mrd. €; 2) überschritten. Er wird seine Rolle als führender Blockbuster unter den onkologischen Arzneimitteln aufgrund der eher enttäuschenden Ergebnisse zur Wirksamkeit bzw. Sicherheit in klinischen Studien sowohl bei Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen als auch in der adjuvanten Therapie einbüßen (3-8).

Bereits im Jahr 2008 hatte Roche in Deutschland im Rahmen einer auch unter Onkologen umstrittenen Indikationsausweitung für Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel (Taxol^® u.a., Generika) zur Erstlinientherapie von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eine „Cost-Sharing-Initiative” in Form einer nicht-interventionellen Studie gestartet. Sie wurde von uns ebenso wie von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sehr kritisch bewertet (9, 10). Aktuelle Studienergebnisse beim metastasierten Mammakarzinom konnten das Ausmaß der bisher angenommenen positiven Effekte auf das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht bestätigen und sprechen für ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bevacizumab (3, 11, 12). Ein Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat deshalb am 29. Juni 2011 einstimmig empfohlen, die Zulassung von Bevacizumab für diese Indikation zu widerrufen (11).

Aktuell wurde jetzt von Roche bei Krankenkassen sowie bei der Verwaltungsleitung und Apothekern in Krankenhäusern für ein „Pay for Performance” (P₄P)-Modell für Avastin^® geworben (13). Was verbirgt sich hinter diesem P₄P-Modell? Im Unterschied zu den heute häufig vereinbarten Rabattverträgen im Generikasektor werden Direktverträge, z.B. in Form von „Cost-Sharing-Initiativen” bzw. „Risk-Share-Verträgen”, „P₄P”-, „Pay-for-Care” (P₄C)- und Mehrwertverträgen, eher selten abgeschlossen. Wesentliche Voraussetzung für die Sicherung der Qualität derartiger Vertragskonzepte ist eine medizinisch fundierte Begründung unter Rückgriff auf Ergebnisse der Evidenz-basierten Medizin und ggf. der Versorgungsforschung. Unterschieden wird zwischen input-, prozess- und outcomeorientierten Vertragsmodellen. Während sich inputorientierte Vertragsmodelle (z.B. Rabattverträge und „Cost-Sharing-Initiativen”) auf das Produkt (Arzneimittel oder Medizinprodukt) und prozessorientierte (z.B. P₄P) auch auf flankierende supportive, die onkologische Behandlung optimierende Maßnahmen konzentrieren, werden outcomeorientierte Vertragsmodelle (z.B. „Risk-Sharing-”, P₄C- und Mehrwertverträge) vor allem dann abgeschlossen, wenn auf Seiten der Krankenkassen Zweifel an der tatsächlichen Wirksamkeit oder Überlegenheit eines neu zugelassenen Arzneimittels bestehen und eine Preisreduktion bei Misserfolg der Behandlung erzielt werden soll (14).

Das von Roche kürzlich Krankenhäusern und Krankenkassen angebotene P₄P-Modell für Bevacizumab erstreckt sich auf die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen (vgl. 18), Mamma- und nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen mit Standardchemotherapie und zusätzlicher Gabe von Bevacizumab bzw. Kombination von Bevacizumab mit Interferon alfa-2a beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (vgl. 19). Begründet wird das P₄P-Modell für Bevacizumab in einer Stellungnahme von Roche damit, dass für Bevacizumab in den genannten Indikationen erhebliche Therapiekosten anfallen, obwohl im Versorgungsalltag die volle Wirkung des Arzneimittels mitunter nicht erreicht werden kann und dann aus der Gabe von Bevacizumab letztlich kein signifikant wahrnehmbarer patientenindividueller Nutzen resultiert (13). Laut Roche soll durch dieses „innovative Angebot” Verantwortung für einen patientenindividuellen Nutzen von Bevacizumab übernommen werden. Angeboten wird eine Rückerstattung der Kosten für die Gabe von Bevacizumab bei Fortschreiten der Krebserkrankung, wobei als Bezugsgröße für die Indikationen kolorektale, Mamma- und Nierenzellkarzinome der Zeitraum von fünf Monaten und für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom der Zeitraum bis zum Ende des dritten Monats nach Beginn der Behandlung mit Bevacizumab gilt. Für Patienten, die erheblich von der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab profitieren und deren Krankheit längere Zeit keinen Progress zeigt, wird die innerhalb eines Jahres applizierte und 10 g überschreitende Menge ebenfalls von Roche zurückerstattet. Anders als ein klassisches P₄P-Vertragsmodell, dass sich auf die Erfüllung von Vorgaben zur medizinischen oder versorgungsspezifischen Prozessqualität bezieht, handelt es sich bei diesem Angebot eher um die Kombination einer „Cost-Sharing-Initiative” mit einem „Risk-Share-Vertrag”. Dabei werden jedoch klinische, bildgebende oder Laborparameter, an denen der Erfolg der Therapie gemessen werden soll, nicht eindeutig definiert und Faktoren, die das Ansprechen auf Bevacizumab plus Chemotherapie beeinflussen können (z.B. prognostische Faktoren, Art der Chemotherapie, Komedikation, patientenspezifische Charakteristika) nicht adäquat berücksichtigt. Als Grundlage der Kostenerstattung soll eine kurzgefasste, einseitige, retrospektive Dokumentation der Behandlung dienen, die vom behandelnden Arzt im stationären oder ambulanten Bereich des Krankenhauses bzw. in der Praxis ausgefüllt werden soll. Parallel mit diesem Angebot wurde Krankenhäusern und Krankenkassen ein im Auftrag von Roche erstattetes Gutachten der Rechtsanwälte Dierks + Bohle (Berlin) zugesandt, dass zu der Einschätzung kam, dass „die im Rahmen der P₄P-Kooperation rückerstatteten Kosten des Arzneimittels Avastin^® sowohl im Rahmen der stationären als auch der ambulanten Versorgung beim Krankenhaus verbleiben und nicht an die Krankenkassen durchgereicht werden müssen” (15). Es überrascht nicht, dass sich Krankenkassen dieser juristischen Einschätzung nicht anschließen können, sondern im Gegenteil in dem vom Roche angebotenen P₄P-Vertrag ein gesetzwidriges Vorgehen sehen, dass eindeutig gegen Paragraphen im Sozialgesetzbuch fünftes Buch (SGB V) und im Krankenhausfinanzierungsgesetz (KHG) verstößt (16).

Das Angebot einer P₄P-Kooperation muss im Zusammenhang mit kritischen Artikeln, die auf mehr Fragen als Antworten zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei Krebserkrankungen hinweisen, und mit negativen Studienergebnissen, z.B. bei Magen-, Pankreas- und Prostatakarzinom gesehen werden (4-6, 11, 17). Die für die verschiedenen Indikationen von Bevacizumab im Rahmen der Zulassung durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) der Phase III haben nur für das kolorektale Karzinom eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens um 4,7 Monate ergeben (4). Bei den anderen Indikationen wurde lediglich eine Verlängerung des PFS, einem weiterhin umstrittenen und für Patienten mitunter irrelevanten Surrogatendpunkt (4, 11), je nach RCT um 0,4 bis maximal 5,9 Monate gezeigt (4). Ein Ansprechen auf die zusätzliche Gabe von Bevacizumab fand sich in der Regel bei deutlich weniger als 50% der behandelten Patienten. Ein Biomarker, mit dessen Hilfe die von der Therapie profitierenden Patienten bereits vor Behandlungsbeginn identifiziert werden können, steht für Bevacizumab nicht zur Verfügung. Darüber hinaus haben Metaanalysen auf schwerwiegende, z.T. sogar tödlich verlaufene unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Bevacizumab hingewiesen, wie Bluthochdruck, Hämorrhagien, thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Perforationen im Gastrointestinaltrakt (7, 8, vgl. auch 20).

Fazit: Das von Roche angebotene P₄P-Modell für die Verordnung von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie bzw. Zytokinen bei verschiedenen soliden Tumoren halten wir für unseriös, da es falsche (finanzielle) Anreize setzt, Mengen- und evtl. auch Indikationsausweitungen, zumindest in Krankenhäusern, fördert und keine der dringend benötigten wissenschaftlichen Erkenntnisse zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen ergibt. Anstelle derartiger, in erster Linie am Umsatz orientierten Angebote sind kontrollierte klinische Studien und Register erforderlich, die einen Zusatznutzen von Bevacizumab für Patienten überzeugend belegen und Biomarker für den gezielten klinischen Einsatz identifizieren (6, 11, 17).

Literatur

1. Aggarwal, S.: Nat.Rev. Drug Discov. 2010, 9, 427.
2. Scrip 2011, Nr. 3534, 8.
3. D’Agostino, R.B.: N.Engl. J. Med. 2011, 365, e2.
4. Ocaña, A., et al.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,254.
5. Hayes, D.F.: JAMA2011, 305, 506.
6. Hensley, M.L.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,1230.
7. Ranpura, V., et al.: JAMA2011, 305, 487 . Erratum: JAMA 2011, 305,2294.
8. Hapani, S., et al.:Lancet Oncol. 2009, 10, 559.
9. AMB 2008, 42,57.
10. Ludwig, W.-D., und Walter, S.: Vertragsstrategien ausSicht der Ärzteschaft. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.): Handbuch Direktverträge.Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 109.
11. Jones, A., und Ellis, P.: BMJ 2011, 343, d4946.
12. http://www.pei.de/…  
13. Roche Pharma AG: „Pay for Performance”-Vereinbarungzwischen dem Krankenhaus/Träger der Krankenhausapotheke und Roche Pharma AG(undatiert).
14. Ecker, T., und Preuß, K.-J.: Klassifikation undCharakterisierung der Vertragsarten. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.) HandbuchDirektverträge. Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 27.
15. DIERKS + BOHLE: Gutachten zum „Verbleib derRückerstattungsbeträge im Rahmen der Kooperation „Pay for Performance” mitKrankenhäusern”, Berlin, 07. Juli 2011.
16. Heeke, A.: AOK Nordwest, persönliche Mitteilung, 21.Oktober 2011.
17. Burstein, H.J.: J. Clin.Oncol. 2011, 29, 1232.
18. AMB 2005, 39, 01 und AMB2007, 41, 01.
19. AMB 2009, 43,17.
20. AMB 2006, 40, 38b.

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Neue onkologische Arzneimittel: Pazopanib zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms

Unser Hauptartikel „Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms 2009” beschäftigte sich ausführlich mit Angriffspunkten, Wirksamkeit und Risiken von vier neuen Wirkstoffen, die seit 2006 zur Behandlung des fortgeschrittenen bzw. metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen wurden (1). Nach den so genannten (Multi-)Kinase-Inhibitoren (Sunitinib = Sutent^®, Sorafenib = Nexavar^®), dem mTOR-Inhibitor Temsirolimus (Torisel^®) und dem monoklonalen Antikörper Bevacizumab (Avastin^®), der als Angiogenese-Hemmer in Kombination mit Interferon-alfa eingesetzt wird, sind 2009 ein weiterer mTOR-Inhibitor (Everolimus = Afinitor^®) und im Juni 2010 ein weiterer (Multi-)Kinase-Inhibitor (Pazopanib = Votrient^®) von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency = EMA) zugelassen worden. Unsere Bewertung von Pazopanib basiert im Wesentlichen auf dem europäischen öffentlichen Bewertungsbericht (European Public Assessment Report = EPAR) und zwei als Vollpublikationen vorliegenden klinischen Studien der Phase-II bzw. Phase-III (2, 3, 5).

Pazopanib ist ein oral verfügbarer Inhibitor verschiedener Rezeptor-Tyrosinkinasen, die bei der Angiogenese, dem Tumorwachstum und der Metastasierung beteiligt sind, wie u.a. den „Vascular Endothelial Growth Factor”-Rezeptoren 1, 2, und 3 (2, 3, 6). Zugelassene Anwendungsgebiete von Pazopanib sind (6): Erstlinien-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (NZK) und Behandlung von Patienten, die vorher eine Therapie ihrer fortgeschrittenen Erkrankung mit Zytokinen erhalten hatten. Mit der Zulassung hat die EMA die Bedingung verknüpft, weitere Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Pazopanib vor allem im Vergleich mit anderen Arzneimitteln, die in diesen Indikationen eingesetzt werden, vorzulegen („conditional marketing authorisation”). Dazu gehören die Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT), in der Pazopanib mit Sunitinib verglichen wird (2).

Grundlage für die Zulassung waren die Ergebnisse einer doppeltblinden, randomisierten (2:1), multizentrischen Phase-III-Studie, in die 435 Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem NZK eingeschlossen wurden und die entweder Pazopanib (800 mg/d, n = 290) oder Plazebo (n = 145) erhielten (2, 3). Die Studie wurde vom pharmazeutischen Hersteller von Pazopanib, GlaxoSmithKline (gsk) gesponsert. Darüber hinaus waren Angestellte von gsk sowohl bei der Konzeption, Datenerhebung und Auswertung der klinischen Studie als auch bei der Erstellung des Manuskripts beteiligt (3).

Die eingeschlossenen Patienten waren entweder nicht (n = 233) oder mit Zytokinen vorbehandelt worden (n = 202). Es waren überwiegend Männer (71%), und das durchschnittliche Alter lag bei 59 Jahren. Die histologische Untersuchung ergab klarzellige (91%) oder überwiegend klarzellige Tumore. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS), die Sicherheit und die Lebensqualität.

Im Vergleich zu Plazebo war das mediane PFS unter Pazopanib signifikant länger (9,2 Monate; 95%-Konfidenzintervall = CI: 7,4-12,9 vs. 4,2 Monate; CI: 2,8-4,2; Hazard ratio: 0,46; CI: 0,34-0,62; p < 0,0001). Eine geplante Zwischenanalyse zum Gesamtüberleben zeigte ein OS von 21,2 Monaten (CI: 19,3 Monate bis nicht kalkulierbar) im Pazopanib-Arm und von 18,7 Monaten (CI: 14,6-20,1 Monate) im Plazebo-Arm. Das vorab festgelegte Signifikanzniveau für den Nachweis der Überlegenheit oder fehlenden Wirksamkeit wurde nicht erreicht. Hinsichtlich der Lebensqualität zeigte sich kein statistisch oder klinisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen der mit Pazopanib bzw. Plazebo behandelten Patienten.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) von Pazopanib ergeben sich z.T. aus den Eigenschaften des Wirkstoffs als Angiogenese-Hemmer: u.a. Hypertonus, arterielle Thrombose, Myokardinfarkt und Blutungen (4). Zu den häufigsten UAW, die bei mindestens einem von zehn Patienten beobachtet wurden, gehörten verminderter Appetit, Störungen des Geschmacksempfindens, Diarrhö, Nausea, Erbrechen, Hypertonie, Verfärbung der Haare und Anstieg der Transaminasen (5). Die wichtigsten schwerwiegenden UAW, die bei < 1% der Patienten auftraten, waren u.a. ischämische Schlaganfälle, myokardiale Ischämien, gastrointestinale Perforationen und Fisteln, QT-Verlängerungen sowie pulmonale, gastrointestinale und zerebrale Blutungen (6).

Kontraindiziert ist Pazopanib bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Da die Metabolisierung von Pazopanib in der Leber hauptsächlich über CYP3A4 erfolgt, sind Wechselwirkungen mit Substraten dieser Enzyme möglich. Weitere Kontraindikationen, UAW und Wechselwirkungen werden in der Fachinformation aufgeführt (6).

Die  Arzneimittelkosten für Pazopanib (empfohlene Dosis: 800 mg einmal täglich) betragen ca. 49.117 € pro Jahr (7). In der Zulassungsstudie wurden die Patienten im Median allerdings nur 7,4 Monate mit Pazopanib behandelt (3).

Fazit: Mit Pazopanib (Votrient^®) wurde 2010 der sechste neue Wirkstoff zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Nierenzellkarzinom zugelassen. Die Zulassungsstudie ergab ein im Vergleich mit Plazebo um fünf Monate verlängertes progressionsfreies Überleben. Der Einfluss von Pazopanib auf das Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht zu beurteilen, und eine Verbesserung der Lebensqualität durch Pazopanib gegenüber Plazebo zeigte sich nicht. Direkte Vergleiche von Wirksamkeit und Sicherheit („head-to-head” Studien) liegen derzeit weder für Pazopanib noch für die anderen neuen Wirkstoffe zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms vor. Für das Jahr 2011 wurden von GlaxoSmithKline erste Ergebnisse einer direkten Vergleichsstudie (COMPARZ) von Pazopanib mit Sunitinib angekündigt. Von den Autoren des Arzneiverordnungs-Reports wird Pazopanib als Analogpräparat eingestuft (8). Für den ARZNEIMITTELBRIEF ebenso wie für Prescrire International und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ist der therapeutische (Zusatz-)Nutzen von Pazopanib im Vergleich zu den anderen neuen Wirkstoffen nicht belegt. Die zahlreichen Fragen zur rationalen Verordnung der neuen Arzneimittel für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (1) sind auch fünf Jahre nach Zulassung des ersten neuen Wirkstoffs noch unbeantwortet.

Literatur

1. AMB 2009, 43,17. 
2. EuropeanMedicines Agency 2010: 
3. Sternberg,C., et al.: J. Clin. Oncol. 2010, 28, 1061. 
4. Anonym:Prescrire Int. 2011, 20, 64.
5. Hutson, T.E,et al.: J. Clin. Oncol. 2010, 28, 475. 
6. GlaxoSmithKline:Fachinformation Votrient^® 400 mg Filmtabletten, Stand Februar 2011.
7. AkdÄ: NeueArzneimittel Votrient^® (Pazopanib), Stand 3.12.2010. 
8. Schwabe, U.,persönliche Mitteilung.

Schlagworte zum Artikel:

Nierenzellkarzinom, Pazopanib, Tyrosinkinase-Inhibitoren,

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Jahrgang 46 Nr. 01 Januar 2012

• Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010
• Niedermolekulares Heparin bei akut kranken internistischen Patienten im Krankenhaus – keine Senkung der Letalität
• Akute infektive Endokarditis mit Herzklappenfehler und Herzinsuffizienz: früher chirurgischer Klappenersatz?
• Biosimilars aus China und Indien
• Notfall-Hospitalisierungen wegen unerwünschter Arzneimittelereignisse
• Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Bewertung neuer Arzneimittel
• Leserbrief: Lungenkrebs-Screening mit Niedrigdosis-CT bei Risikopatienten?
• In eigener Sache
• Klinikärzte und Hausärzte – ein verrücktes Paar?

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Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010

Zusammenfassung: Im Jahr 2010 wurden in Deutschland insgesamt dreiundzwanzig Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen eingeführt, also weniger als 2009. Fünf haben eine innovative Struktur bzw. ein neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke; s. Tab. 1). Bei neun besteht eine Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wirkprinzipien. Zehn sind Analogpräparate ohne wesentliche Vorteile und bei einem ist das Wirkprinzip nicht ausreichend geklärt. Zwei Wirkstoffe sind zwei Kategorien zugeordnet. Wir übernehmen diese im Arzneiverordnungs-Report (AVR) übliche Einordnung bzw. Charakterisierung, denn sie ist prägnant und ermöglicht Vergleiche von Jahr zu Jahr. Auch 2010 hat sich der Trend des letzten Jahrzehnts bestätigt: von den pharmazeutischen Unternehmen kamen weniger Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen und insgesamt wenige mit therapeutisch relevantem Fortschritt.

Wie in den Vorjahren beginnen wir den neuen Jahrgang des ARZNEIMITTELBRIEFS mit einer tabellarischen Übersicht der neu zugelassenen Arzneimittel (s. Tab. 1). Die Tabelle stützt sich auf Angaben im AVR 2011 (1). Er ist im Oktober des vorigen Jahres erschienen und stellt die neu zugelassenen Arzneimittel des Jahres 2010 vor sowie die Zahl ihrer Verordnungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) in den ersten Monaten nach der Zulassung. Die neuen Wirkstoffe werden außerdem bewertend kategorisiert (nach Fricke, s. Tab. 1), ihre Preise angegeben und mit der vorhandenen Standardtherapie verglichen. Der AVR berichtet außerdem, nach Indikationen gegliedert, über alle Verordnungen zu Lasten der GKV. So ergibt sich in jedem Jahr eine vollständige Dokumentation über die von Kassenärzten verordneten Arzneimittel in Deutschland.

Von den fünf Arzneimitteln mit innovativer Struktur und therapeutischer Relevanz (Kategorie A nach Fricke) sind zwei für seltene Krankheiten (Orphan drugs) unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen: Amifampridin (Firdapse^®) für das Lambert-Eaton-Myasthenische Syndrom und Histamin in Kombination mit Interleukin-2 (IL-2) für die Erhaltungstherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) in erster kompletter Remission (s. Tab. 1). Amifampridin wurde bereits seit mehr als 20 Jahren ohne formale Zulassung zur Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms eingesetzt. Die Zulassung durch die European Medicines Agency (EMA) basiert auf klinischen Studien mit dem Rezepturarzneimittel (3,4-Diaminopyridin), die vom pharmazeutischen Hersteller von Firdapse^® vorgelegt wurden (1). Die sehr hohen Therapiekosten für Firdapse^®wurden deshalb auch zu Recht in einem Leitartikel des BMJ scharf kritisiert (2). Histamin wurde 2008 nach zunächst negativer Beurteilung durch den wissenschaftlichen Ausschuss (CHMP) der EMA unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen. Dies bedeutet, dass in weiteren klinischen Studien die Wirksamkeit von Histamin in Kombination mit IL-2 in der Erhaltungstherapie der AML bestätigt werden muss. Das ist jedoch bisher nicht geschehen. Dieses Therapieprinzip spielt in Deutschland bei der Behandlung der AML deshalb auch keine Rolle. Die Ergebnisse der bisher einzigen, bereits 2003 abgeschlossenen Phase-III-Studie an 320 erwachsenen Patienten hatte eine Verlängerung des Leukämie-freien Überlebens, nicht jedoch des Gesamtüberlebens durch Histamin plus IL-2 gezeigt. Dabei war jedoch keine Stratifizierung entsprechend der heute als prognostisch relevant geltenden genetischen Veränderungen vorgenommen worden (3). Die Tagestherapiekosten für 1 mg Histamin betragen 196,26 €! Dabei kostet Histamin als Labor-Chemikalie nur 6 Cent/mg. Am 9.12. 2011 ist ein Rote-Hand-Brief wegen Partikelverunreinigung in der Durchstechflasche erschienen (4). Beide Beispiele, Amifampridin und Histamin, verdeutlichen die absurden Folgen des Preisdiktats der Hersteller bei neuen Arzneimitteln. Die im Jahr 2010 neu zugelassenen Arzneimittel haben noch einmal gezeigt, wie dringend notwendig das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5) war.

Neun Arzneimittel haben verbesserte pharmakodynamische oder pharmakokinetische Eigenschaften (Kategorie B nach Fricke). Davon fallen drei dadurch auf, dass sie nicht teurer sind als die, die sie ersetzen könnten. Das sind der Meningokokken- und der Pneumokokken-Impfstoff sowie der bronchodilatierende, lang wirkende Beta-Agonist Indacaterol. Diese drei könnten in Zukunft häufiger eingesetzt werden. Andere dagegen haben so seltene Indikationen oder sind Spezialpräparate, dass sie von niedergelassenen Ärzten nicht oder äußerst selten verordnet werden. Hierzu zählen: Conestat alfa (hereditäres Angioödem), Eltrombopag (chronische immunthrombozytopenische Purpura; 6), Ofatumumab (refraktäre chronische lymphatische Leukämie; 7, 8), und Vernakalant (akutes Vorhofflimmern; 8). Bei Wirkstoffen in dieser Kategorie sind teilweise auch Wirksamkeit und Sicherheit unzureichend belegt, z.B. Ofatumumab (7, 8), Roflumilast (8, 9), Vernakalant (8) und/oder sie sind sehr teuer: Eltrombopag (6), Ofatumumab (7, 8), Conestat alfa und Corifollitropin alfa.

Das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts in der GKV (AMNOG; vgl. 5), trat am 1.1.2011 in Kraft. Es verlangt insbesondere (a) die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der Vergleichstherapie, (b) des Ausmaßes des Zusatznutzens und (c) seiner therapeutischen Bedeutung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) oder das vom G-BA beauftragte Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Der G-BA stellt die Nutzenbewertung zur schriftlichen und mündlichen Anhörung zur Verfügung, an der sich unter Anderen die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) beteiligt. Neue Wirkstoffe ohne therapeutische Verbesserung sollten nach Möglichkeit in eine Festbetragsgruppe mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Arzneimitteln eingeordnet werden. Ansonsten wird der Erstattungsbetrag zwischen pharmazeutischem Hersteller und GKV-Spitzenverband verhandelt – sowohl bei neuen Arzneimitteln ohne Zusatznutzen und ohne Festbetragsgruppe als auch bei neuen Arzneimitteln mit Zusatznutzen (5).

Zehn neue Arzneimittel sind als Analogpräparate mit keinen oder nur geringen Unterschieden in der Wirksamkeit im Vergleich zur Standardtherapie eingruppiert worden (Kategorie C nach Fricke). Der Erstattungsbetrag für diese Wirkstoffe ohne Zusatznutzen orientiert sich in Zukunft gemäß AMNOG an der zweckmäßigen Vergleichstherapie oder den Festbetragsregelungen (5). In beiden Situationen können somit auch die Preise von Generika – sofern mit ihnen die jeweilige Standardtherapie möglich ist – den Preis neuer Analogpräparate beeinflussen.

Acht der zehn neuen Arzneimittel, die nach Fricke in Kategorie C eingestuft sind, lassenkeinen relevanten Zusatznutzen erkennen. Noch sind die meisten Analog-Präparate mit neuen Wirkstoffen deutlich teurer als die zweckmäßige Vergleichstherapie (s. Tab. 1). Das wird es in dieser Form hoffentlich bald nicht mehr geben, wenn in Zukunft der Erstattungsbetrag anhand der zuvor genannten Kriterien verhandelt oder festgelegt wird und auch bei Analogpräparaten ohne therapeutische Verbesserung, die vor 2011 zugelassen wurden, der G-BA eine Nutzenbewertung veranlasst.

Insgesamt hat man bei 17 der 23 neuen Wirkstoffe den Eindruck, dass der Unterschied in der Wirksamkeit – verglichen mit der Standardtherapie – gering ist, der Preisunterschied jedoch erheblich. Aussagen zum Zusatznutzen neuer Arzneimittel sind zum Zeitpunkt der Zulassung häufig nicht möglich, denn in etwa 50% der Studien erfolgte kein Vergleich mit einem aktiven Wirkstoff. Sehr häufig wird Gleichwertigkeit oder sogar eine „nicht nachgewiesene Unterlegenheit” gegenüber dem Kontrollarm als ausreichender Beleg für die Wirksamkeit des neuen Arzneimittels akzeptiert (5). Auch können durch geschicktes Auswählen der Dosierungen, der Vergleichstherapie, der Endpunkte der Behandlung sowie der Dauer der Studie statistisch zwar signifikante, für Patienten jedoch irrelevante Unterschiede in der Wirksamkeit erreicht bzw. vorgetäuscht werden (10). Für solches Vorgehen gibt es auch in diesem Jahr wieder einige Beispiele. Das Schmerzmittel Tapentadol (11) wurde nicht mit dem chemisch ähnlichen Tramadol verglichen und nicht bei der klinisch wichtigen Indikation Tumorschmerzen getestet. Das schnell wirkende Antiarrhythmikum Vernakalant (8) wurde mit dem langsam wirkenden Amiodaron verglichen und Roflumilast (9) mit Plazebo und nicht mit Theophyllin. Die klinische Bedeutung der in den Zulassungsstudien als statistisch signifikant nachgewiesenen Wirksamkeit ist somit auch bei diesen Wirkstoffen unklar. Nur an Hand klinischer Studien nach der Zulassung im engen Kontext mit unabhängigem ärztlichem Sachverstand kann deren klinische Relevanz besser beurteilt werden.

Aussagen zu Sicherheit und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) neuer Wirkstoffe sind in Zulassungsstudien nur sehr eingeschränkt möglich, da aufgrund der Patientenzahlen und in der Regel kurzen Studiendauer bzw. Nachbeobachtung fast ausschließlich (sehr) häufige und akut auftretende UAW erfasst werden (5). Die Häufigkeit schwerer UAW kann deshalb erst bei breiter Anwendung des Arzneimittels nach der Zulassung erkannt werden. Die sich daraus ergebenden Probleme verdeutlicht das Beispiel des Klasse-III-Antiarrhythmikums Dronedaron (12). Dronedaron wurde am 1.1.2010 zugelassen, obwohl bedenkliche kardiale und hepatische UAW in den Zulassungsstudien beobachtet worden waren. Im September 2011 wurde nach den Ergebnissen der PALLAS-Studie die Fachinformation geändert und die Anwendung von Dronedaron erheblich eingeschränkt. Die PALLAS-Studie war wegen schwerer Leberschäden bei einigen Patienten abgebrochen worden. In der Vergangenheit ist immer wieder bei Arzneimitteln das Ruhen der Zulassung oder die Marktrücknahme kurz nach dem Marktzugang, teilweise sogar erst mehrere Jahre nach Zulassung und Behandlung tausender Patienten (13) angeordnet worden, z.B. bei Lumiracoxib (14) Valdecoxib (15) Rimonabant (16) und Ximelagatran (17). Bessere Erfassung der Arzneimittelrisiken in Zulassungsstudien, konsequente Umsetzung der bei Zulassung verfügten Risikomanagement-Maßnahmen und weitere klinische Studien sind dringend erforderlich, um Schäden durch neue Arzneimittel zu verringern.

Bei den neu zugelassenen und auch bei allen anderen patentgeschützten Arzneimitteln stiegen die Preise pro DDD im Vergleich zum Vorjahr. Demgegenüber gingen die DDD-Preise bei den Generika zurück. Daraus resultiert – alle Arzneimittel betrachtet – ein konstanter mittlerer Preis pro DDD. Dennoch nahmen die Gesamtkosten für Arzneimittel von 28,5 auf 29,7 Mrd. € zu, weil mehr Generika verordnet wurden: 24,7 Mrd. Verordnungen im Jahr 2009 gegenüber 28,1 Mrd. im Jahr 2010. Verordnungshäufigkeit und Preis der Generika schlagen also bei den Gesamtkosten stark zu Buche. Generika sind in Deutschland deutlich teurer als in anderen europäischen Ländern (1). Der Preisvergleich bei den 50 umsatzstärksten Generika zeigte als Einsparpotenzial in Deutschland eine Differenz von 1,56 Mrd. € im Vergleich zu England. Auswertungen im AVR 2010 (18) hatten ergeben, dass sie auch in Schweden deutlich billiger sind: 796,1 Mio. € Einsparpotenzial bei 20 umsatzstarken Generika.

Insgesamt war das Jahr 2010 wieder mager, was die Zahl der Zulassungen von neuen Wirkstoffen und den therapeutischen Fortschritt angeht. Die Übersicht (Tab. 1) führt darüber hinaus an einigen Stellen zum Staunen – über die Zulassungskriterien, über die zum Teil unverschämte Preiskalkulation und über das Verordnungsverhalten der Ärzte. Aber Staunen ist nach Plato der erste Schritt zur Einsicht.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011.
2. Ferner, R.E., und Hughes, D.A.: BMJ2010, 341, c6456. 
3. Brune, M., et al.: Blood2006, 108, 88. 
4. Rote-Hand-Brief zu Ceplene^®(Histamindihydrochlorid) vom 9.12.2011. 
5. AMB 2010, 44, 25.  AMB 2010, 44, 89. 
6. AMB 2011, 45, 60. 
7. AMB 2011, 45, 20. 
8. http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv-INN/index.html
9. AMB 2005, 39, 69b.  AMB 2011, 45, 12. 
10. AMB 2010, 44, 39a. 
11. AMB 2011, 45, 65. 
12. AMB 2009, 43, 49.  AMB 2010, 44, 08.   AMB 2011, 45,24.   AMB 2011, 45, 59a. 
13. Giacomini, K.M., et al.: Nature2007, 446, 975. 
14. AMB 2009, 43, 01. 
15. AMB 2005, 39, 09.  AMB 2005, 39, 38b. 
16. AMB 2008, 42, 01.   AMB 2008, 42, 92b.   AMB 2010, 44, 78b. 
17. AMB 2005, 39, 37.  AMB 2006, 40, 24a. 
18. Schwabe, U., und Paffrath, D.:Arzneiverordnungs-Report 2010. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010.
19. AMB 2009, 43, 79. 
20. AMB 2006, 40, 19.  AMB 2010, 44, 61a. 
21. AMB 2011, 45, 45. 

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Metastasiertes Nierenzellkarzinom: Kombination plus Temsirolimus plus Bevacizumab ist keine Therapieoption

Wir haben über die sechs neuen „zielgerichteten” Wirkstoffe, die seit 2006 zur Behandlung des fortgeschrittenen bzw. metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen wurden, berichtet und kritisiert, dass für eine rationale Verordnung dieser Arzneimittel wichtige Informationen fehlen, wie z.B. die geeignete Dosierung sowie Studienergebnisse zur vergleichenden Wirksamkeit und optimalen Therapiesequenz (1).

Nun wurden Daten aus der TORAVA-Studie publiziert (2), in der die Wirksamkeit einer experimentellen Kombinationstherapie mit Temsirolimus (Torisel^®) und Bevacizumab (Avastin^®) im Vergleich zu den zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassenen Erstlinientherapien mit Bevacizumab und Interferon alfa-2a (IFN alfa-2a) bzw. Sunitinib (Sutent^®) untersucht wurde.

Das Design dieser offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studie, wurde mit internationalen Experten anlässlich eines Symposiums zum Nierenzellkarzinom 2006 diskutiert und basiert auf der Hypothese, dass Wirkstoffe mit unterschiedlichen Zielstrukturen in Tumorzellen (Angiogenese bzw. Tumorzell-Überleben) additiv oder synergistisch wirken. Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) bindet, dadurch die VEGF-Wirkung am Rezeptor blockiert und die Angiogenese hemmt (3). Temsirolimus ist ein kompetitiver Hemmer von mTOR (mTOR = mammalian Target of Rapamycin) und beeinflusst Proliferation und indirekt auch Signalwege des VEGF in Tumorzellen (1).

Von März 2008 bis Mai 2009 wurden 171 Patienten mit histologisch gesichertem, metastasiertem Nierenzellkarzinom (alle Subtypen außer papilläres Karzinom) aus 24 französischen Zentren in die TORAVA-Studie eingeschlossen, die vom französischen Gesundheitsministerium und dem Hersteller von Temsirolimus (Wyeth) finanziert wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1:1 in drei Arme randomisiert. Patienten im Arm A (n = 88) erhielten eine Kombination von Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen i.v.) plus Temsirolimus (25 mg/Woche i.v.), im Arm B (n = 42) Sunitinib (50 mg/d vier Wochen lang p.o., dann zwei Wochen Pause) und im Arm C (n = 41) Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen i.v.) plus IFN alfa-2a (9 MU dreimal pro Woche s.c.). Dosisänderungen erfolgten durch die behandelnden Ärzte in Abhängigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) oder pathologischen Laborwerten. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 48 Wochen. Sekundäre Endpunkte umfassten die Ansprechrate, das Gesamtüberleben und die Toxizität.

In der Intention-to-treat-Analyse betrug das PFS nach 48 Wochen im Arm A 29,5% (26 von 88 Patienten, 95%-Konfidenzintervall = CI: 20,0-39,1), im Arm B 35,7% (15 von 42 Patienten, CI: 21,2-50,2) und im Arm C 61,0% (25 von 41 Patienten, CI: 46,0-75,9). Das mediane PFS betrug 8,2 Monate (CI: 7,0-9,6) im Arm A, ebenfalls 8,2 Monate (CI: 5,5-11,7) in Arm B und 16,8 Monate (CI: 6,0-26,0) in Gruppe C.

Im Arm A beendeten mehr Patienten die Behandlung wegen anderer Gründe als Krankheitsprogress im Vergleich zu den Armen B und C (51% vs. 12% bzw. 38%). Im Arm A traten auch mehr schwere UAW (Grad 3 oder mehr) auf als in Arm B und C (77% vs. 60% bzw. 70%). Nach 14 Wochen kam es im Arm A zu zwei Todesfällen, die nicht im Zusammenhang mit der Grunderkrankung standen. In den beiden anderen Armen traten keine derartigen Todesfälle auf.

Die enttäuschenden Ergebnisse der TORAVA-Studie stimmen überein mit einer kürzlich publizierten Phase-II-Studie zur Kombination von Bevacizumab und Everolimus (Afinitor^®; 4) sowie zwei im Jahr 2007 veröffentlichten Studien zu Kombinationen von Temsirolimus plus IFN alfa bzw. Bevacizumab plus Sunitinib (5, 6). Die auf biologischen Überlegungen basierende Hypothese einer additiven oder synergistischen Wirksamkeit neuer Wirkstoffe bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom konnte somit bisher nicht bestätigt werden.

Fazit: In einer französischen Phase-II-Studie zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms ergaben sich keine synergistischen oder additiven Effekte einer Kombinationstherapie mit Temsirolimus plus Bevacizumab. Die Toxizität dieses Therapieschemas war deutlich höher als erwartet und führte dazu, dass mehr als die Hälfte der Patienten die Therapie vorzeitig beenden mussten. Als Kontrollen dienten in dieser Studie medikamentöse Standardtherapien für die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms, Sunitinib bzw. Bevacizumab kombiniert mit IFN alfa-2a. Erneut wird deutlich, dass dringend randomisierte kontrollierte Studien mit direkten Vergleichen (sog. „Head-to-head”-Studien) erforderlich sind, um die zahlreichen offenen Fragen zur rationalen Verordnung der neuen Arzneimittel beim fortgeschrittenen bzw. metastasierten Nierenzellkarzinom zu beantworten.

Literatur

1. AMB 2011, 45, 45 ; AMB 2009, 43, 17. 
2. Négrier, S., et al.(TORAVA = Combination of temsirolimus and bevacizumab in patient with metastaticrenal cell carcinoma. TORisel^®, AVAstin^®):Lancet Oncol. 2011, 12, 673. 
3. AMB 2005, 39, 01. 
4. Hainsworth, J.D., et al.:J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2131. 
5. Hudes, G., et al. (Global ARCC = Advanced Renal-CellCarcinoma trial): N.Engl. J. Med. 2007, 356, 2271. 
6. Medioni, J., et al.: Eur.Urol. 2009, 56, 207. 

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Bevacizumab, Nierenzellkarzinom, Temsirolimus, TORAVA-Studie,

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Metastasiertes Nierenzellkarzinom

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„Pay for Performance”-Programm für Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung: Innovatives oder unseriöses Angebot?

Bevacizumab (Avastin^®), ein humanisierter, gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichteter monoklonaler Antikörper, wurde nach seiner Zulassung in Kombination mit Zytostatika oder Zytokinen für die Erstlinientherapie verschiedener fortgeschrittener solider Tumore vom Hersteller Roche Pharma AG rasch als „Pan-Tumor-Medikament” angepriesen. Inzwischen hat dieser Antikörper vermutlich den Zenit der weltweit Milliarden-hohen Umsätze (in den USA 2009: 3,0 Mrd. US$; 1; weltweit 2010: 5,1 Mrd. €; 2) überschritten. Er wird seine Rolle als führender Blockbuster unter den onkologischen Arzneimitteln aufgrund der eher enttäuschenden Ergebnisse zur Wirksamkeit bzw. Sicherheit in klinischen Studien sowohl bei Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen als auch in der adjuvanten Therapie einbüßen (3-8).

Bereits im Jahr 2008 hatte Roche in Deutschland im Rahmen einer auch unter Onkologen umstrittenen Indikationsausweitung für Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel (Taxol^® u.a., Generika) zur Erstlinientherapie von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eine „Cost-Sharing-Initiative” in Form einer nicht-interventionellen Studie gestartet. Sie wurde von uns ebenso wie von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sehr kritisch bewertet (9, 10). Aktuelle Studienergebnisse beim metastasierten Mammakarzinom konnten das Ausmaß der bisher angenommenen positiven Effekte auf das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht bestätigen und sprechen für ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bevacizumab (3, 11, 12). Ein Beratergremium der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat deshalb am 29. Juni 2011 einstimmig empfohlen, die Zulassung von Bevacizumab für diese Indikation zu widerrufen (11).

Aktuell wurde jetzt von Roche bei Krankenkassen sowie bei der Verwaltungsleitung und Apothekern in Krankenhäusern für ein „Pay for Performance” (P₄P)-Modell für Avastin^®geworben (13). Was verbirgt sich hinter diesem P₄P-Modell? Im Unterschied zu den heute häufig vereinbarten Rabattverträgen im Generikasektor werden Direktverträge, z.B. in Form von „Cost-Sharing-Initiativen” bzw. „Risk-Share-Verträgen”, „P₄P”-, „Pay-for-Care” (P₄C)- und Mehrwertverträgen, eher selten abgeschlossen. Wesentliche Voraussetzung für die Sicherung der Qualität derartiger Vertragskonzepte ist eine medizinisch fundierte Begründung unter Rückgriff auf Ergebnisse der Evidenz-basierten Medizin und ggf. der Versorgungsforschung. Unterschieden wird zwischen input-, prozess- und outcomeorientierten Vertragsmodellen. Während sich inputorientierte Vertragsmodelle (z.B. Rabattverträge und „Cost-Sharing-Initiativen”) auf das Produkt (Arzneimittel oder Medizinprodukt) und prozessorientierte (z.B. P₄P) auch auf flankierende supportive, die onkologische Behandlung optimierende Maßnahmen konzentrieren, werden outcomeorientierte Vertragsmodelle (z.B. „Risk-Sharing-”, P₄C- und Mehrwertverträge) vor allem dann abgeschlossen, wenn auf Seiten der Krankenkassen Zweifel an der tatsächlichen Wirksamkeit oder Überlegenheit eines neu zugelassenen Arzneimittels bestehen und eine Preisreduktion bei Misserfolg der Behandlung erzielt werden soll (14).

Das von Roche kürzlich Krankenhäusern und Krankenkassen angebotene P₄P-Modell für Bevacizumab erstreckt sich auf die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen (vgl. 18), Mamma- und nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen mit Standardchemotherapie und zusätzlicher Gabe von Bevacizumab bzw. Kombination von Bevacizumab mit Interferon alfa-2a beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (vgl. 19). Begründet wird das P₄P-Modell für Bevacizumab in einer Stellungnahme von Roche damit, dass für Bevacizumab in den genannten Indikationen erhebliche Therapiekosten anfallen, obwohl im Versorgungsalltag die volle Wirkung des Arzneimittels mitunter nicht erreicht werden kann und dann aus der Gabe von Bevacizumab letztlich kein signifikant wahrnehmbarer patientenindividueller Nutzen resultiert (13). Laut Roche soll durch dieses „innovative Angebot” Verantwortung für einen patientenindividuellen Nutzen von Bevacizumab übernommen werden. Angeboten wird eine Rückerstattung der Kosten für die Gabe von Bevacizumab bei Fortschreiten der Krebserkrankung, wobei als Bezugsgröße für die Indikationen kolorektale, Mamma- und Nierenzellkarzinome der Zeitraum von fünf Monaten und für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom der Zeitraum bis zum Ende des dritten Monats nach Beginn der Behandlung mit Bevacizumab gilt. Für Patienten, die erheblich von der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab profitieren und deren Krankheit längere Zeit keinen Progress zeigt, wird die innerhalb eines Jahres applizierte und 10 g überschreitende Menge ebenfalls von Roche zurückerstattet. Anders als ein klassisches P₄P-Vertragsmodell, dass sich auf die Erfüllung von Vorgaben zur medizinischen oder versorgungsspezifischen Prozessqualität bezieht, handelt es sich bei diesem Angebot eher um die Kombination einer „Cost-Sharing-Initiative” mit einem „Risk-Share-Vertrag”. Dabei werden jedoch klinische, bildgebende oder Laborparameter, an denen der Erfolg der Therapie gemessen werden soll, nicht eindeutig definiert und Faktoren, die das Ansprechen auf Bevacizumab plus Chemotherapie beeinflussen können (z.B. prognostische Faktoren, Art der Chemotherapie, Komedikation, patientenspezifische Charakteristika) nicht adäquat berücksichtigt. Als Grundlage der Kostenerstattung soll eine kurzgefasste, einseitige, retrospektive Dokumentation der Behandlung dienen, die vom behandelnden Arzt im stationären oder ambulanten Bereich des Krankenhauses bzw. in der Praxis ausgefüllt werden soll. Parallel mit diesem Angebot wurde Krankenhäusern und Krankenkassen ein im Auftrag von Roche erstattetes Gutachten der Rechtsanwälte Dierks + Bohle (Berlin) zugesandt, dass zu der Einschätzung kam, dass „die im Rahmen der P₄P-Kooperation rückerstatteten Kosten des Arzneimittels Avastin^® sowohl im Rahmen der stationären als auch der ambulanten Versorgung beim Krankenhaus verbleiben und nicht an die Krankenkassen durchgereicht werden müssen” (15). Es überrascht nicht, dass sich Krankenkassen dieser juristischen Einschätzung nicht anschließen können, sondern im Gegenteil in dem vom Roche angebotenen P₄P-Vertrag ein gesetzwidriges Vorgehen sehen, dass eindeutig gegen Paragraphen im Sozialgesetzbuch fünftes Buch (SGB V) und im Krankenhausfinanzierungsgesetz (KHG) verstößt (16).

Das Angebot einer P₄P-Kooperation muss im Zusammenhang mit kritischen Artikeln, die auf mehr Fragen als Antworten zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei Krebserkrankungen hinweisen, und mit negativen Studienergebnissen, z.B. bei Magen-, Pankreas- und Prostatakarzinom gesehen werden (4-6, 11, 17). Die für die verschiedenen Indikationen von Bevacizumab im Rahmen der Zulassung durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) der Phase III haben nur für das kolorektale Karzinom eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens um 4,7 Monate ergeben (4). Bei den anderen Indikationen wurde lediglich eine Verlängerung des PFS, einem weiterhin umstrittenen und für Patienten mitunter irrelevanten Surrogatendpunkt (4, 11), je nach RCT um 0,4 bis maximal 5,9 Monate gezeigt (4). Ein Ansprechen auf die zusätzliche Gabe von Bevacizumab fand sich in der Regel bei deutlich weniger als 50% der behandelten Patienten. Ein Biomarker, mit dessen Hilfe die von der Therapie profitierenden Patienten bereits vor Behandlungsbeginn identifiziert werden können, steht für Bevacizumab nicht zur Verfügung. Darüber hinaus haben Metaanalysen auf schwerwiegende, z.T. sogar tödlich verlaufene unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Bevacizumab hingewiesen, wie Bluthochdruck, Hämorrhagien, thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Perforationen im Gastrointestinaltrakt (7, 8, vgl. auch 20).

Fazit: Das von Roche angebotene P₄P-Modell für die Verordnung von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie bzw. Zytokinen bei verschiedenen soliden Tumoren halten wir für unseriös, da es falsche (finanzielle) Anreize setzt, Mengen- und evtl. auch Indikationsausweitungen, zumindest in Krankenhäusern, fördert und keine der dringend benötigten wissenschaftlichen Erkenntnisse zum therapeutischen Stellenwert von Bevacizumab bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen ergibt. Anstelle derartiger, in erster Linie am Umsatz orientierten Angebote sind kontrollierte klinische Studien und Register erforderlich, die einen Zusatznutzen von Bevacizumab für Patienten überzeugend belegen und Biomarker für den gezielten klinischen Einsatz identifizieren (6, 11, 17).

Literatur

1. Aggarwal, S.: Nat.Rev. Drug Discov. 2010, 9, 427. 
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4. Ocaña, A., et al.: J.Clin. Oncol. 2011, 29,254. 
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10. Ludwig, W.-D., und Walter, S.: Vertragsstrategien ausSicht der Ärzteschaft. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.): Handbuch Direktverträge.Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 109.
11. Jones, A., und Ellis, P.: BMJ 2011, 343, d4946. 
12. http://www.pei.de/…  
13. Roche Pharma AG: „Pay for Performance”-Vereinbarungzwischen dem Krankenhaus/Träger der Krankenhausapotheke und Roche Pharma AG(undatiert).
14. Ecker, T., und Preuß, K.-J.: Klassifikation undCharakterisierung der Vertragsarten. In: Ecker, T. et al. (Hrsg.) HandbuchDirektverträge. Fachverlag der Verlagsgruppe Handelsblatt GmbH, 2008, S. 27.
15. DIERKS + BOHLE: Gutachten zum „Verbleib derRückerstattungsbeträge im Rahmen der Kooperation „Pay for Performance” mitKrankenhäusern”, Berlin, 07. Juli 2011.
16. Heeke, A.: AOK Nordwest, persönliche Mitteilung, 21.Oktober 2011.
17. Burstein, H.J.: J. Clin.Oncol. 2011, 29, 1232. 
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19. AMB 2009, 43,17. 
20. AMB 2006, 40, 38b. 

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel

Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA)

Fazit:  Ivacaftor (Kalydeco^®) ist zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten ab sechs Jahren mit einer G551D-Mutation im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen zugelassen. Als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens (Orphan drug) gilt der …  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Für die Herstellung der Tumorvakzine wurde individuelles Tumorgewebe aus der Niere an den Hersteller der Vakzine, LipoNova GmbH (Hannover), geschickt. Dort wurden die aus dem Tumor isolierten vitalen Zellen mit Interferon gamma (Ziel: Erhöhung der Antigenität) und Tocopherolacetat (= Vitamin E; Ziel: Antioxidans) inkubiert und nach Inkubation in Portionen à 5 x 10⁶ Tumorzellen eingefroren. Die Devitalisierung der Tumorzellen und die Herstellung des Tumorlysates erfolgte mittels mehrerer Einfrier- (bei -82° C) und Auftauvorgänge. Primärer Endpunkt der Studie war das progreßfreie Überleben (ermittelt anhand lokaler Rezidive oder Metastasierung), sekundäre Endpunkte waren der Einfluß der Tumorvakzine auf die „Lebensqualität” sowie die Korrelation zwischen Herstellung der Vakzine (z.B. Gesamtzahl und Prozentsatz an Tumorzellen) bzw. Zahl der Vakzinierungen und Therapieergebnis. Von insgesamt 558 rekrutierten Patienten wurden 553 präoperativ randomisiert, von denen jedoch 174 Patienten postoperativ nicht für eine Vakzinierung in Betracht kamen, da sie die Einschlußkriterien nicht erfüllten bzw. eine autologe Tumorvakzine nicht hergestellt werden konnte. Die „Intention-to-treat”-Gruppe umfaßte 379 Patienten, von denen weitere 36 Patienten wegen Protokollverletzung ausgeschlossen wurden, so daß letztlich nur 177 Patienten in der Vakzinierungs- und 202 Patienten in der Kontroll-Gruppe behandelt wurden. Auf die Konsequenzen, die aus diesem vom Hersteller LipoNova mitentwickelten Design der Studie resultieren, wird in einem begleitenden Editorial ausführlich eingegangen (5). Die hohe Zahl der Patienten, die nach Randomisierung ausgeschlossen wurden (174/553 = 32%), und das Ungleichgewicht der Ausschlüsse zwischen den beiden Therapiearmen (99 in der Vakzinierungs- und 75 in der Kontroll-Gruppe) kann zu einer Verzerrung (z.B. hinsichtlich der Verteilung prognostisch relevanter Parameter) führen, die bei der Interpretation der Studienergebnisse berücksichtigt werden sollte. Für Patienten mit T3-Tumoren (30% der auswertbaren Patienten) war das progreßfreie Überleben nach 5 Jahren in der Vakzinierungsgruppe (67,5%) signifikant besser als in der Kontrollgruppe (49,7%; p = 0,039). Demgegenüber fanden sich bei Patienten mit T2-Tumoren (70% der auswertbaren Patienten) keine signifikanten Unterschiede im progreßfreien Überleben (81,3% vs. 74,6%; p = 0,216). Ein Vergleich der Verteilung relevanter prognostischer Faktoren innerhalb der Patientengruppen mit T3- bzw. T2-Tumoren wurde nicht durchgeführt. Insgesamt 11 Patienten hatten einen Befall der regionären Lymphknoten. Vier von sechs dieser Patienten in der Vakzinierungs- und zwei von fünf in der Kontrollgruppe zeigten einen Tumorprogreß. Angaben zur medianen Beobachtungsdauer und zum Gesamtüberleben der 379 Patienten, dem wesentlichen Kriterium für die Beurteilung adjuvanter Therapiestrategien, fehlen vollständig. Gesamtzahl der Zellen, Prozentsatz der Tumorzellen und Zahl der Vakzinierungen hatten keinen Einfluß auf die Therapieergebnisse. Vakzine-assoziierte Nebenwirkungen traten bei 12 Patienten auf, wobei die Art der Nebenwirkungen nicht beschrieben wurde. Untersuchungen zur „Lebensqualität” vor und 6-48 Monate nach Nephrektomie ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen Vakzinierungs- und Kontroll-Gruppe. Detaillierte Auswertungen zur „Lebensqualität” werden gesondert publiziert.

Den Autoren dieser multizentrischen Studie ist zu gratulieren, daß sie mit Unterstützung von LipoNova eine große Zahl von Patienten aus insgesamt 55 urologischen Kliniken in Deutschland für diese Studie rekrutieren konnten. Leider führen jedoch die Ergebnisse zu einem nur geringen Erkenntnisgewinn, da das Design der Studie zum Ausschluß vieler Patienten führte, Ergebnisse für alle randomisierten Patienten nicht mitgeteilt wurden und wissenschaftliche Begleituntersuchungen (z.B. In-vivo-Untersuchungen zur Immunkompetenz der mit der Tumorvakzine behandelten Patienten bzw. Hinweise auf eine immunstimulatorische Wirkung der Vakzine) nicht durchgeführt wurden. Überraschend ist, daß nicht die größere Gruppe der Patienten mit kleinem Tumor (T2), sondern diejenigen mit größerem Tumor (T3) von der Vakzinierung hinsichtlich des progreßfreien Überlebens profitierten. Die von den Autoren postulierte Wirkung der Inkubation der Tumorzellen in vitro mit Interferon ist angesichts der Herstellung und Injektion eines Tumorlysates sehr unwahrscheinlich und von den Autoren durch entsprechende Untersuchungen wissenschaftlich nicht belegt.

Der Erstautor der Studie hat alle beteiligten Prüfärzte in einem Schreiben über die Publikation im Lancet informiert und auf fünf Seiten „häufig gestellte Fragen” zu dieser Studie (z.B. Wer kann mit Tumorvakzine behandelt werden? Herstellung der Tumorvakzine durch LipoNova, Kosten etc.) für die Prüfärzte beantwortet. Leider fehlt bei diesen Antworten u.a. der Hinweis auf den fehlenden Vorteil im progreßfreien Überleben bei Patienten mit T2-Tumoren, und es wird eine mögliche Wirksamkeit der Tumorvakzine sogar im metastasierten Stadium suggeriert. Eine derartig tendenziöse Informationspolitik durch eine Universitätsklinik bzw. einen Kliniker, dessen mögliche Interessenkonflikte in der Lancet-Arbeit angegeben sind, ist sicher ungewöhnlich. In einer Hochglanzbroschüre der Firma LipoNova („The Cancer Vaccine Company”) werden die Vorteile der „personalisierten Tumorvakzine” in einem Atem mit Fortschritten bei der Biotechnologie und Gentechnik genannt, die für die Herstellung der o.g. autologen Tumorvakzine jedoch keine Rolle spielen. Angebliche Vorteile der Tumorvakzinierung für Patienten mit soliden Tumoren generell sowie Nierenzellkarzinom im speziellen werden unkritisch dargestellt und Patienten auf die Möglichkeit einer Tumorgewebe-Einlagerung bei LipoNova hingewiesen, um „allen Patienten mit Krebserkrankungen die Chance auf eine spätere zellbasierte Therapie zu erhalten”. Für diese Formulierungen fehlen derzeit seriöse wissenschaftliche Belege sowie ein klares, rational begründetes biologisches Konzept; es stehen eindeutig kommerzielle Interessen (Kosten für 6 Injektionen der Tumorvakzine ca. 18000 €) im Vordergrund. Der Tumorvakzine wurde im Jahre 2002 die Bezeichnung „orphan drug” zuerkannt (EU/3/02/116), und LipoNova rechnet mit einer europaweiten Zulassung des „Medikaments” Anfang 2005.

Fazit: In einer randomisierten, nicht-verblindeten Studie zum Stellenwert einer adjuvanten Immuntherapie mit einer autologen Tumorvakzine beim Nierenzellkarzinom zeigten Patienten mit T3-Tumoren eine signifikante Verlängerung des progreßfreien Überlebens. Der Einfluß der Immuntherapie auf das Gesamtüberleben wurde nicht mitgeteilt. Das Design der Studie führte dazu, daß 32% der Patienten nach Randomisierung ausgeschlossen wurden. Für diese Patienten liegen leider keine Ergebnisse zum weiteren klinischen Verlauf vor. Wissenschaftliche Begleituntersuchungen, z.B. zu der immunologischen Wirksamkeit dieser Form der adjuvanten Immuntherapie, wurden nicht durchgeführt. Der Stellenwert dieser adjuvanten Immuntherapie mit autologer Tumorvakzine kann deshalb nicht als gesichert angesehen werden. Wahr ist, daß diese Ergebnisse dazu führen sollten, kontrollierte Studien mit gut messbaren immunologischen Parametern zu fördern. Eine Gabe der autologen Tumorvakzine außerhalb derartiger Studien ist derzeit nicht gerechtfertigt. Auf die Entscheidung der europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) hinsichtlich des Zulassungsantrags von LipoNova sind wir gespannt.

Literatur

1. Robert Koch-Institut: Krebs in Deutschland, 2002. www.rki.de/KREBS.
2. AMB 1998, 32, 45b.
3. Doehn, C., et al.: Folia Biologica 2003, 49, 69.
4. Jocham, D., et al.: Lancet 2004, 363, 594.
5. Fishman, M., und Antonia, S.: Lancet 2004, 363, 583.

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Fazit: Auf Grund der Ergebnisse zweier prospektiver, randomisierter Studien der EORTC bzw. SWOG kann die Tumornephrektomie vor Immuntherapie heute als Standardvorgehen bei geeigneten Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom empfohlen werden. Die optimale Immuntherapie (z.B. IFN und/oder Interleukin-2) ist weiterhin unklar (s.a. 3). Eine Chemoimmuntherapie (Kombination von Interleukin-2, IFN und 5-Fluorouracil) sollte bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom nicht verabreicht werden (s.a. 4).

Literatur

1. Mikisch, G.H.J., et al.: Lancet 2001, 358, 966.
2. Flanigan, R.C., et al.: N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1655.
3. AMB 1998, 32, 45b.
4. AMB 2001, 35, 28b.

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Die französische Studie verdeutlicht wieder einmal, daß vielversprechende Ergebnisse von frühen Phase-II-Studien häufig auf Patientenselektion zurückzuführen sind und in anschließenden Phase-II/III-Studien nicht bestätigt werden können. Zwischenanalysen, z.B. während randomisierter Phase-II-Studien in der Onkologie, müssen unbedingt beachtet und möglichst durch unabhängige Monitore ausgewertet werden. Während der Zwischenanalysen sollte die Rekrutierung von Patienten unbedingt unterbrochen werden. Erfreulicherweise hat die Groupe Français d Immunothérapie aus ihren Fehlern gelernt und wird sich in zukünftigen Studien an dem zuvor beschriebenen Vorgehen orientieren.

Fazit: Patienten mit metastasiertem Nierenzell-Karzinom profitieren nicht von einer s.c. Kombinationstherapie mit rIL-2 plus rIFNa-2a oder einer zusätzlichen Gabe von 5-FU. Diese Form der Chemoimmuntherapie kann deshalb nicht als Standardtherapie des metastasierten Nierenzell-Karzinoms empfohlen werden.

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