Einige Kritikpunkte von J. Lenzer an dieser Aufwertung sind, daß die täglichen klinischen Erfahrungen (2) und die Mehrzahl randomisierter Studien (s. AMB 1996, 30, 12 und 62; 1998, 32, 17) gezeigt haben, daß die Wahrscheinlichkeit, an einem Schlaganfall zu sterben, durch die Thrombolysetherapie ansteigt. Diese Tatsache werde in der AHA-Leitlinie nicht ausreichend berücksichtigt. Das positive Votum der einflußreichen Fachgesellschaft basiere im Wesentlichen auf nur einer Studie (NINDS-TPAST, 3), die aus mehreren Gründen kritisiert wird. So sollen die Schlaganfallpatienten zu Beginn der Lysetherapie weniger stark ausgeprägte neurologische Symptome gehabt haben als die mit Plazebo behandelten. Durch diesen „Studienbias“ könne zumindest ein Teil des positiven Effekts der Thrombolysetherapie erklärt werden. Andere Untersuchungen, wie die Observationsstudie STARS (4) und ATLANTIS (5), wurden als positives Argument in die Entscheidung der AHA mit einbezogen, obwohl erhebliche methodische Mängel bestünden und sie ohne Ausnahme von den Herstellerfirmen von Alteplase (Genentech, Boehringer Ingelheim) bezahlt wurden. Als erschwerend für eine objektive Beurteilung wird gewertet, daß die Herstellerfirma und die „Principal Investigators“ von NINDS-TPAST und ATLANTIS sich weigern, die Rohdaten ihrer Studien herauszugeben und daß es im Falle von ATLANTIS auch zu erheblichen Unregelmäßigkeiten bei der Publikation gekommen ist.

Lenzer hat recherchiert, daß die AHA in den 90er Jahren von Genentech ca. 11 Mio. US$ erhalten hat; davon flossen 2,5 Mio. in den Bau ihrer neuen Zentrale in Dallas. In dieser Zeit hat die AHA ihre „Brain-Attack“-Kampagne initiiert, die auch in Deutschland zu erheblichen strukturellen Veränderungen geführt hat (z.B. Schaffung von Stroke Units, Schlaganfall-NAW). Das zentrale Anliegen der Kampagne war es, bei Patienten und Ärzten ein Bewußtsein dafür zu schaffen, daß der Schlaganfall ein Notfall ist wie der Herzinfarkt mit ähnlichen Therapieoptionen. Zentraler inhaltlicher Punkt der Kampagne war die Thrombolysetherapie innerhalb von 3 Stunden nach Beginn der Symptome. Die AHA schrieb 1999 in ihrem Jahresbericht: „… Es wird geschätzt, daß tPA bei ca. 400000 Schlaganfall-Patienten jährlich angewendet werden könnte, um Leben zu retten, Behinderungen zu vermindern und Lähmungen zurückzubilden …“. Die Aussage, daß tPA Leben retten kann, mußte später zurückgezogen werden, da sich hierfür keine Beweise erbringen ließen.

Das Votum der AHA-Experten für die Aufwertung der Lysetherapie beim akuten Schlaganfall in eine Klasse-I-Indikation fiel mit 8:1 Stimmen eindeutig aus. Sechs von acht dieser positiv wertenden Experten hatten nachweislich finanzielle Verbindungen zu den Herstellern von Alteplase. Die ausführliche Begründung des negativ votierenden Experten wurde niemals publiziert. Er bestand übrigens darauf, daß sein Name nicht in den Guidelines erscheinen sollte.

Andere große Fachgesellschaften kommen zu wesentlich zurückhaltenderen Bewertungen der Lysetherapie als die AHA, und auch die Cochrane-Collaboration urteilt in diesem Jahr, daß die publizierten Daten zwar ermutigend seien, ein routinemäßiger Gebrauch aber derzeit nicht zu empfehlen sei (6).

Drei Professoren der Universität von Kalifornien nehmen zu den Vorwürfen in derselben Ausgabe des Br. Med. J. Stellung („Thrombolysis in Stroke: it works!“; 11). Sie müssen allerdings ihre Nähe zur Industrie bekennen und eine Vielzahl (insgesamt 81!) finanzieller Zuwendungen, u.a. von Genentech und Boehringer Ingelheim, deklarieren. Hierzu merken sie an, daß erst die Tatsache, daß Wissenschaftler überhaupt Zuwendungen von der Industrie erhalten, sie als kompetent ausweisen. Die Forderung von J. Lenzer, daß nur finanziell unabhängige Experten Leitlinien erstellen sollten („Extreme financial correctness“), wird als Luftschloß zurückgewiesen. Experten, die keine Forschungsgelder erhalten, seien nicht am Puls der Entwicklung und verstünden daher zu wenig von der zu beurteilenden Materie.

Inhaltlich wird darauf hingewiesen, daß es nicht eine, sondern sechs Studien gäbe, die zweifelsfrei nachgewiesen hätten, daß die tPA-Lyse, wenn sie innerhalb von 3 Stunden erfolgt, einen Nutzen bringt. Die gepoolten Daten wiesen mit hoher statistischer Power (p = 0,00002) eine absolute Risikoreduktion von 13% nach, und die „Number needed to treat“ betrage 9. Die sechs zitierten randomisierten Studien erweisen sich jedoch als nur 3 Studien (ATLANTIS, ECASS, NINDS-TPAST: 3, 5, 7), wobei jeweils eine Subgruppen-Analyse als eigenständige Studie hingestellt wird (8, 9). In Anbetracht der Häufigkeit von Schlaganfällen in den Notaufnahmen müssen diese Studien zahlenmäßig als völlig unterdimensioniert gelten. Insgesamt wurden nämlich die Behandlungsergebnisse von nur 465 Patienten, die mit tPA behandelt wurden, gepoolt und zur Grundlage der Klasse-I-Empfehlung der AHA. Zum Vergleich: bevor die Thrombolyse beim Herzinfarkt empfohlen wurde, sind viele tausend Patienten im Rahmen von Megastudien thrombolytisch behandelt worden, und noch heute sind diese Empfehlungen im Fluß.

Die Diskussion um die Objektivität von Leitlinien ist notwendig. Ärzten wird es heute leider nicht leicht gemacht, an objektive Informationen zu gelangen. Täglich werden sie von verschiedenen Seiten mit „Informationen“ zur zeit- und sachgemäßen Diagnostik und Therapie konfrontiert. Diese Ratschläge kommen ungefragt von sogenannten Experten und Fachgesellschaften, die selten unabhängig sind und in der Mehrzahl vorwiegend der Meinungsmanipulation, also der Werbung, dienen. Leitlinien sollten eigentlich in diesem Meer von Informationen ein Orientierungspunkt sein.

Wie wir schon oft dargelegt haben, stehen zu viele Experten auf den Gehaltslisten der Industrie (hier sind nicht die sog. Drittmittel gemeint; s.a. AMB 2002, 36, 31). Wenn diese Verbindungen so weit gehen wie bei den drei Wissenschaftlern der Universität von Kalifornien, dann ist ihre Meinung, quasi aus formalen Gründen, prinzipiell als befangen abzulehnen. Auch viele Fachgesellschaften und ihre Sprecher werden von der Industrie installiert und finanziert und sind somit nur ihre Erfüllungsgehilfen (”habilitierte Pharmareferenten”) bzw. erfüllen einen Selbstzweck. Leider besteht hier keine Deklarationspflicht für die Abhängigkeiten und somit auch keinerlei Transparenz.

Wenn man über diese Manipulationsprozesse nachdenkt, wächst der Wunsch nach einer ordnenden Hand. Aber wer könnte eine solche Aufgabe übernehmen? Besonders effektiv, wenn auch nicht immer ganz fair, sind Verbraucherschutz-Vereinigungen. Solche Institutionen gibt es in den USA (z.B. „Public Citizen“, 10). Sie überwachen nicht nur den Medizinmarkt, sondern auch die Ernährungsindustrie, die Medien und die Politik. Mißstände werden in einer in Deutschland undenkbaren Offenheit angeprangert und Roß und Reiter genannt. Auf diesem Sektor ist Deutschland noch Entwicklungsland. Leider behindern unsere Gesetze auch derartige Aktivitäten. Trotzdem besteht die Hoffnung, daß im Rahmen der Verbesserung des Verbraucherschutzes vergleichbare Plattformen entstehen.

Ein anderer Weg sind staatliche Institutionen wie das britische NICE (National Institute of Clinical Excellence), die sich um eine objektive Beurteilung von Therapieverfahren bemühen. NICE führt auch dringend notwendige Berechnungen zur Kosteneffektivität durch, was bei uns oft als „unethisch“ angesehen wird, aber in den Zeiten der Budgetierung unerläßlich ist. Natürlich werden auch die Urteile von NICE heftig kritisiert, teilweise zu Recht, meist aber zu Unrecht. Trotzdem scheint ein solches Instrument gerade in Deutschland sinnvoll, um uns Ärzten mehr Orientierung zu geben. Es gibt z.B. einen ”Koordinierungsauschuß”, der die Entscheidungen der Bundesausschüsse und des Ausschusses Krankenhaus koordinieren soll. Dieser Ausschuß hat kürzlich inhaltlich-kritisch zur nationalen Leitlinie Diabetes Stellung genommen (12). Entwickelt sich hier eine Institution, wie wir sie brauchen?

Fazit: Die Thrombolysetherapie beim akuten Schlaganfall innerhalb von 3 Stunden nach Beginn der Symptome ist eine Therapieoption, die noch in weiteren prospektiven Studien evaluiert werden muß. Die bisherigen Studiendaten reichen unserer Meinung nach nicht aus, um eine generelle positive Empfehlung, wie sie von der AHA formuliert wurde, auszusprechen. Auch Leitlinien und ihre Verfasser unterliegen, wie dieses Beispiel zeigt, dem Einfluß merkantiler Interessen. Beide müssen daher sehr kritisch beobachtet werden.

Literatur

1. Lenzer, J.: Br. Med. J. 2002, 324, 723.
2. Katzan, I.L., et al.: JAMA 2000, 283, 1151.
3. NINDS-TPAST = National Institute of Neurological Disorders and Stroke – recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Trial: N. Engl. J. Med. 1995, 333, 1581.
4. Albers, G.W. (STARS = Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke): JAMA 2000, 83, 1145.
5. Clark, W., et al. (ATLANTIS = Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke): Stroke 2000, 31, 811.
6. Wardlaw, J.M., et al.: Cochrane Database Syst. Rev. 2002, 2, CD000213.
7. ECASS I = European Cooperative Acute Stroke Study I: JAMA 1995, 274, 1017.
8. Steiner, T., et al. (ECASS 3-hour cohort study): Cerebrovasc. Dis. 1998, 4, 198.
9. Albers, G.W. (ATLANTIS 3-hour study): Stroke 2002, 33, 493.
10. www.citizen.org
11. Saver, L.J., et al.: Br. Med. J. 2002, 324, 727.
12. Dtsch. Ärztebl. 2002, 99, B 1376 und 1378.

The post Thrombolysetherapie beim Schlaganfall. Wurden die Leitlinien von der Industrie beeinflußt? appeared first on Der Arzneimittelbrief.

In der Metaanalyse betrachten J.M. Wardlaw et al. kritisch alle veröffentlichten, randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten i.v. Thrombolyse-Studien (s. Tab. 1). Die zwölf Studien mit insgesamt 3435 Patienten wurden auf Tod, pflegebedürftige Behinderung, zerebrale Blutung, Zeitfenster zwischen Ereignis und Thrombolysebeginn, Typ und Dosierung der Thrombolytika, begleitende Medikation mit Thrombozytenaggregationshemmern und klinischen Ausgangsbefund hin untersucht. Durch die unterschiedlichen Thrombolytika, Dosierungen und Einschlußkriterien (u.a. Zeitfenster) ergibt sich eine starke Heterogenität der Studienentwürfe; so variierte z. B. die Letalität zwischen 2% und 38%. Die Autoren dieser Metaanalyse kamen durch die statistische Auswertung der zwölf Studien zu folgenden Ergebnissen:

Tod oder pflegebedürftige Behinderung am Ende der Beobachtungszeit: 61,5% der Patienten (798 von 1297) mit Thrombolysebehandlung und 68% in der Plazebo-Gruppe (864 von 1270) starben oder litten unter einer pflegebedürftigen Behinderung. Durch eine Thrombolysebehandlung von 1000 Schlaganfallpatienten werden 65 Todesfälle oder schwere Behinderungen verhindert; es kommt somit zu einer signifikanten absoluten Risikoreduktion von 6,5%.

Tod am Ende der Beobachtungszeit: Alle Studien hatten dies als einen Endpunkt; er konnte somit in die Berechnungen einbezogen werden. 22% (391 von 1777) der thrombolysierten und 18,3% (303 von 1658) der Patienten in der Kontroll-Gruppe starben bis zum Ende der Beobachtungszeit. Die Sterblichkeit ist in der Thrombolytika-Gruppe signifikant höher mit rechnerisch zusätzlich 37 Toten, wenn 1000 Patienten behandelt werden.

Tod innerhalb von zwei Wochen: 20,9% (207 von 989) der thrombolysierten und 11,8% (113 von 961) der nicht thrombolysierten Patienten starben innerhalb von zwei Wochen nach Behandlungsbeginn. Es kommt somit zu einer (signifikanten) Verdopplung des Relativen Risikos durch die Thrombolysetherapie; d.h. es sterben in den ersten beiden Wochen pro 1000 thrombolysierte Patienten zusätzlich 91. Allerdings konnten fünf Studien, u.a. die NINDS-TPAST-Studie (14), nicht in diese Berechnungen einbezogen werden, da diesbezüglich keine Zahlen verfügbar waren.

Intrakranielle Blutungen: In der Verum-Gruppe traten bei 9,6% (171 von 1777) symptomatische sowie bei 6,2% (92 von 1484) tödliche intrakranielle Hämorrhagien auf; in der Plazebo-Gruppe waren es nur 2,6% (43 von 1658) bzw. 1,1% (15 von 1365). Durch die Thrombolysetherapie bei 1000 Patienten werden somit 70 zusätzliche Blutungen induziert, von denen etwa die Hälfte tödlich verlaufen.

Zeitfenster: Vergleicht man die Letalität der Patientenuntergruppe mit Thrombolysebeginn 3 Stunden nach Schlaganfall mit der Untergruppe mit Thrombolysebeginn innerhalb der ersten 3 Stunden, so ergibt sich rechnerisch ein signifikanter Vorteil für die frühe Thrombolyse. Wird die Thrombolyse innerhalb der ersten drei Stunden begonnen, dann besteht kein Unterschied mehr zwischen der Verum- und der Plazebo-Gruppe bezüglich des Endpunktes Letalität am Ende des Beobachtungszeitraums. Einen signifikanten Vorteil zeigt aber der gemeinsame Endpunkt Tod oder pflegebedürftige Behinderung für die frühe Thrombolyse gegenüber Plazebo.

Begleitende Medikation mit Thrombozytenaggregationshemmern: Die frühe Gabe von Azetylsalizylsäure erhöht signifikant die Letalität.

Klinischer Ausgangsbefund: Der Vorteil der Thrombolysetherapie ist bei schweren klinischen Schlaganfallsymptomen nicht so ausgeprägt wie bei mittleren oder leichten.

Typ und Dosierung der Thrombolytika: Die Autoren fanden keine signifikanten Wirksamkeitsunterschiede zwischen den verschiedenen Thrombolytika und den verschiedenen Dosierungen. Es scheint jedoch einen Trend zum schlechteren Abschneiden von Streptokinase zu geben, der auf die ausgeprägtere Schlaganfallsymptomatik, die längere Behandlungsdauer mit hohen Dosierungen und die häufigere Begleitmedikation mit antithrombotischen Substanzen oder Thrombozytenaggregationshemmern zurückgeführt wird.

In drei der größten bisher publizierten Studien, MAST-l (13), MAST-E (15) und ASK (16) wurde Streptokinase als Thrombolytikum eingesetzt. Diese Studien mußten alle wegen einer erhöhten Letalität in der Verum-Gruppe vorzeitig abgebrochen werden. In der ECASS-Studie (12) ergab sich durch Behandlung mit 1,1 mg/kg KG Alteplase (rekombinanter Gewebsplasminogen-Aktivator = rt-PA) innerhalb von sechs Stunden nach lnfarktbeginn kein Vorteil hinsichtlich der primären Endpunkte (Beurteilung der neurologischen Defizite mit Barthel-lndex und modifizierter Rankin-Skala), jedoch traten vermehrt große intrakranielle parenchymale Blutungen bei gleicher Letalität auf. Nachträglich wurden die CCT-Bilder aller 620 randomisierten Patienten (lntention-to-treat-Gruppe) erneut beurteilt, und man stellte bei 109 Patienten Ausschlußkriterien für die Thrombolysebehandlung fest Bei den übrigen 511 Patienten (Target-Gruppe) wurde ein besseres Ergebnis hinsichtlich der primären Endpunkte erzielt.

Den Durchbruch für den Einsatz von rt-PA als Thrombolytikum beim akuten Schlaganfall brachte die Studie des National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS-TPAST; 14; s.a. AMB 1996, 30, 12). Nach Randomisierung wurde stark selektionierten Patienten innerhalb von drei Stunden nach lnfarktbeginn und nach computertomographischem Ausschluß einer intrazerebralen Blutung i.v. rt-PA verabreicht. Die Dosierung betrug 0,9 mg/kg KG, max. 90 mg. 10% dieser Dosis wurden als Bolus und der Rest innerhalb einer Stunde infundiert. Im ersten Teil der Studie zeigte sich bei 291 Patienten nach 24 Stunden keine Besserung der klinischen Symptome. In Teil 2 wurden nach dem gleichen Protokoll weitere 333 Patienten randomisiert und drei Monate lang beobachtet. Zum Ende der Beobachtungszeit waren in der Behandlungs-Gruppe die neurologischen Symptome signifikant besser (p = 0,008). Zwar gab es mehr symptomatische intrazerebrale Blutungen (p > 0,001), jedoch war die Letalität nach Thrombolyse geringer (Verum-Gruppe: 17%, Plazebo-Gruppe 21 %; p = 0,30).

Zur Zeit laufen noch mindestens fünf große Untersuchungen (AUST, Genentech, PROACT EMS Bridging Trial, ECASS II), von denen einige noch in diesem Jahr abgeschlossen werden. Pikanterweise erwähnen J.M. Wardlaw et al. noch die Thrombolytic Therapy in Acute Thrombotic Thromboembolic Stroke-Studie (TTATTS), in der auch rt-PA als Thrombolytikum verwendet wurde und die bereits 1992 vorzeitig abgebrochen werden mußte; bis heute habe die Firma Genentech, die auch an der NINDS-TPAST-Studie maßgeblich beteiligt war; noch keine Daten veröffentlicht.

In den USA beruht die Zulassung von rt-PA für die i.v. Gabe bei akutem Schlaganfall allein auf der NINDS-Studie. Die von der American Heart Association (AHA) und der American Academy of Neurology empfohlenen Richtlinien orientieren sich strikt an diesem Studienprotokoll. Sämtliche Ausschlußkriterien dieser Studie werden als Kontraindikationen für die akute Thrombolyse angegeben. Auch die empfohlene und in der Studie erprobte Dosierung sind identisch.

Caplan, L.R., et al. kritisieren im N. Engl. J. Med., daß in den publizierten Richtlinien nur der Zeitfaktor, nicht aber die Spezifität der Diagnostik berücksichtigt wird (4). Bei 25% aller Patienten mit den Symptomen eines akuten Schlaganfalles läge nämlich ursächlich kein Verschluß der großen Arterien vor. Zu bedenken seien in diesem Zusammenhang wichtige Differentialdiagnosen, z. B. Migraine accompagnée oder unbeobachtete Krampfanfälle. Behandle man diese Patienten thrombolytisch, so setze man sie dem 5 bis 10%igen Risiko einer Hämorrhagie aus, ohne einen Nutzen erwarten zu können. Deshalb empfehlen Caplan, L.R., et al. vor einer Thrombolysebehandlung die Indentifizierung des verschlossenen Gefäßes mittels Dopplersonographie, CT-Angiographie mit nicht-ionischen Kontrastmitteln oder Magnetresonanzverfahren (z.B. Magnetresonanzangiographie oder T₂-gewichtete MRT).

J. Grotta, ein Mitglied des Exekutivkomitees der NINDS-Studie, stellt dagegen die gute Planung dieser Studie heraus (18). Dosisfindungsstudien hätten Berücksichtigung gefunden, das Zeitfenster sei in Tierversuchen validiert worden und Pilotstudien hätten zum Wirksamkeitsnachweis von rt-PA geführt. Daß nur 80% der Patienten mit den Symptomen eines ischämischen Schlaganfalls einen thromboembolischen Verschluß haben (17), räumt er ein. Unter Berücksichtigung der Daten der NINDS-Studie geht J. Grotta von ca. 3% transitorisch ischämischer Attacken aus. Wenn sich aber bei einem Patienten keine Besserung der neurologischen Ausfälle innerhalb von 90 bis 180 Minuten nach ihrem Beginn einstellt, schließt er auf einen Schlaganfall. Er hält Caplan et al. entgegen, daß bisher keine Studie publiziert sei, in der durch eine Gefäßdarstellung vor einer Thrombolysetherapie ein Vorteil beschrieben wurde. Abschließend ruft er alle Neurologen, Internisten und Intensivmediziner auf, Protokolle zu entwickeln und die neue Therapie in der Routine zu prüfen. An seiner Wirkungsstätte, einem Universitätskrankenhaus in Texas, habe man 6% bis 7% aller Patienten mit einem Schlaganfall nach den Richtlinien der AHA behandelt und sei dabei zu den gleichen Ergebnissen gekommen wie die NINDS-Studie.

In Deutschland sind bis jetzt noch keine klaren Richtlinien von einer großen Fachgesellschaft zur Thrombolysetherapie beim Schlaganfall publiziert worden. Einzig in der Zeitschrift Arzneimitteltherapie wurde eine unkritische Teilübersetzung der AHA-Richtlinien veröffentlicht. Die Argumente von Caplan et al. halten wir für stichhaltig; wir haben sie in einem Flußdiagramm (Tab. 2) in Anlehnung an die Richtlinien der AHA berücksichtigt. Dieses therapeutische Vorgehen beim ischämischen apoplektischen Insult scheint uns unter strenger Beachtung der Kontraindikationen, der Dosierung und der Vorsichtsmaßnahmen (Tab. 3, 4, 5) für praktikabel, da die notwendigen diagnostischen Geräte zunehmend zur Verfügung stehen.

Literatur

1. Adams, H.P. Jr., et al.: Stroke 1996, 27, 1711.
2. Practice advisory: thrombolytic therapy for acute ischemic stroke – summary statement: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 1996, 47, 835.
3. Wardlaw,J.M.,et al.: Lancet 1997, 350, 607.
4. Caplan, L.R., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 1309.
5. Abe, T., et al.: Blood-Vessel 1981, 12, 321.
6. Atarashi, I., et al.: Clin. Eval. 1985, 13, 659 (Abstract englisch, der übrige Text japanisch).
7. Ohtomo, E., et al.: Clin. Eval. 1985, 13, 711.
8. Mori, E., et al.: Neurology 1992, 42, 976.
9. Yamaguchi, T., für die Japanese Thrombolysis Study Group (JTSG). In: G.J. Del Zoppo, E. Mori, und W. Hacke (Hrsg.): Thrombolytic therapy in acute ischaemic stroke II. Springer Verlag, New York 1993, S. 59.
10. Haley, E.C., et al. for the tPA bridging study group: Stroke 1993, 24, 1000.
11. Morris, A.D., et al.: Q. J. Med. 1995, 88, 727.
12. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS): JAMA 1995, 274, 1017 (s.a. AMB 1996, 30, 12).
13. Multicentre Acute Stroke Trial – Italy Group (MAST-l): Lancet 1995, 346, 1509 (s.a. AMB 1996, 30, 12).
14. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke RT–PA Stroke STudy Group. (NINDS-TPAST): N. Engl. J. Med. 1995, 333, 1581 (s.a. AMB 1996, 30, 2).
15. The Multicenter Acute Stroke Trial – Europe Study Group (MAST-E): N. Engl. J. Med. 1996, 335, 145 (s.a. AMB 1996, 30, 62.
16. Donnan, G.A., et al.: (Australian StreptoKinase trial investigators = ASK): JAMA 1996, 276, 961(s.a. AMB 1996, 30, 62).
17. Del Zoppo, G.J., et al.: Ann. Neurol. 1992, 32, 78.
18. Grotta, J.: N. Eng. J. Med. 1997, 337, 1310.

The post Thrombolyse beim akuten Schlaganfall – ist ein Konsensus möglich? appeared first on Der Arzneimittelbrief.