Die Ergebnisse sind interessant: Bei Studien mit bis zu vier Wochen Dauer konnte ein signifikanter Wirkungsnachweis nur in der ersten und zweiten aber nicht mehr in den folgenden zwei Wochen erbracht werden. Oral applizierte NSAID waren in der ersten Woche stärker wirksam als topische. Für spätere Wochen können keine Aussagen gemacht werden. Salicylate scheinen topisch etwas besser zu wirken als Diclofenac und Ibuprofen, während eine weniger bekannte Substanz, Eltenac, wirkungslos ist. UAW topischer NSAID scheinen gering zu sein (Jucken, Brennen, Ausschlag an den Auftragungsstellen) und nicht signifikant häufiger als unter Plazebo. Systemische UAW, besonders im Magen-Darm-Bereich, sind viel seltener als bei oraler Gabe von NSAID.

Die Autoren halten es für wahrscheinlich, daß die in ihrer Metaanalyse festgestellte Wirksamkeit topischer NSAID eher über- als unterschätzt wurde, da bekanntermaßen Ergebnisse von Studien mit negativem Resultat oft nicht publiziert werden. Alle ausgewerteten Studien wurden von Pharmafirmen ganz oder teilweise gesponsert. Sie empfehlen, topische NSAID nur für kurze Zeitspannen einzusetzen, da später kein Effekt mehr nachweisbar ist. Dem schließen sich auch die Autoren eines Kommentars zu diesem Artikel an (3).

Fazit: Topische NSAID sollten nur für 1-2 Wochen zur Behandlung von Schmerzen bei Arthrosen (Aktivierte Arthrose, „Flare up”-Schmerzen) eingesetzt werden. Bei längerer Anwendung wirken sie offenbar nicht mehr.

Literatur

1. Moore, R.A., et al.: Brit. Med. J. 1998, 316, 333.
2. Lin, J., et al.: Brit. Med. J. 2004, 329, 324.
3. Cooper, C., und Jordan, K.M.: Brit. Med. J. 2004, 329, 304.

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Von 1994 bis 1999 war ein leicht abnehmender Trend in der Verordnung von NSAID bei älteren Menschen zu beobachten (von ca 16% auf ca. 14%/Jahr). Bis 2002 nahm die Verordnung von NSAID (inklusive der neuen COX-2-Hemmer) in der gleichen Bevölkerungsgruppe auf 19,8% zu. Von 1994-1999 nahm auch die Hospitalisation wegen oGIB von ca. 18 auf ca. 16/10000 Einwohner und Jahr ab. Nach Zulassung der COX-2-Hemmer stieg die Zahl der oGIB wieder auf ca. 18/10000 an. Die Häufigkeit der Verordnung anderer Medikamente, die die Entstehung einer oGIB fördern können, veränderte sich im Beobachtungs-Zeitraum nicht signifikant. Auch nahm die Zahl der Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz oder Herzinfarkt nicht zu.

Die Autoren berechnen nach Zulassung der COX-2-Hemmer eine Zunahme des Verbrauchs von NSAID um 41% und zwar ausschließlich durch Verordnung der neuen Substanzen. Sie halten es für sehr wahrscheinlich, daß die Zunahme der Inzidenz von oGIB um 10% (absolut ca. 650 oGIB mehr pro Jahr in der Provinz Ontario) auf die Neuzulassung der COX-2-Hemmer zurückzuführen ist. Zwar räumen sie ein, daß es nicht möglich ist, die durch COX-2-Hemmer gelinderten Schmerzen gegen die erhöhte Zahl von oGIB aufzurechnen, doch stimmen die mitgeteilten Befunde bedenklich.

NSAID können wegen der Hemmung der Prostaglandinsynthese in der Niere die Natriumausscheidung beeinträchtigen, Ödeme und Blutdrucksteigerung verursachen und eine Herzinsuffizienz verschlimmern (5). M. Mamdani aus Toronto versuchte mit anderen Ko-Autoren als in der oben referierten Arbeit (6) – ebenfalls in der Provinz Ontario – die Frage zu beantworten, ob COX-2-Hemmer sich hinsichtlich der Verschlimmerung von Herzinsuffizienz – gemessen an Krankenhausaufnahmen wegen dieser Diagnose – von nichtselektiven NSAID unterscheiden. Verglichen mit Patienten, die keine NSAID verwendeten, hatten Patienten, die nichtselektive NSAID einnahmen, ein Relatives Risiko (RR mit Konfidenzintervallen) von 1,8 (1,5-2,2) und bei Einnahme von Rofecoxib von 1,4 (1,0-1,9) wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus aufgenommen zu werden, während bei Einname von Celecoxib das RR nicht erhöht war (1,0; 0,8-1,3). Die Autoren halten es für wahrscheinlich, daß es in erster Linie die Blutdrucksteigerung durch NSAID ist, die zur Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz führt. Den Unterschied zwischen den COX-2-Hemmern Rofecoxib und Celecoxib führen sie auf die wesentlich längere Halbwertszeit und die Neigung zur Kumulation des ersteren zurück. Da aber bei auch bei Einnahme von Celecoxib der Blutdruck steigt und nicht wenige Patienten neu oder intensiver antihypertensiv behandelt werden müssen, sei auch Celecoxib hinsichtlich kardiovaskulärer Wirkungen kein inertes Medikament.

Fazit: Die Behandlung von Schmerzen und Entzündungen mit den neuen NSAID (COX-2-Hemmer) muß nicht nur mit mehr Geld, sondern auch mit zunehmenden UAW bezahlt werden. Ein Grund mehr, diese Medikamente, wie auch andere, nur bei eindeutiger und strenger Indikation zu verordnen.

Literatur

1. Mamdani, M., et al.: Brit. Med. J. 2004, 328, 1415.
2. AMB 1999, 33, 1.
3. AMB 2000, 34, 73.
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5. AMB 2001, 35, 38.
6. Mamdani, M., et al.: Lancet 2004, 363, 1751.

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Paracetamol: Die ursprünglich in Fallberichten diskutierten Assoziationen von Paracetamol (> 60 Präparate auf dem deutschen Markt) mit Fehlbildungen ließen sich in mehreren epidemiologischen Untersuchungen nicht bestätigen. Ein teratogenes Risiko ist offenbar nicht gegeben (34). Das gilt auch für Suizidversuche mit einer Paracetamol-Überdosis, wie eine Untersuchung an 300 Schwangeren ergab (19). Nur wenn die auch bei Schwangeren indizierte Antidotbehandlung mit Acetylcystein (> 30 Präparate auf dem deutschen Markt) unterbleibt oder wirkungslos ist, so daß es zur Leberschädigung bei der Mutter kommt, ist auch beim Feten mit einer Leberschädigung zu rechnen (36). Experimentelle Untersuchungen – auch an peripheren Lymphozyten des Menschen – erbrachten Hinweise auf Genotoxizität von Paracetamol (9). Eine klinische Relevanz ist jedoch nicht erkennbar.

Azetylsalizylsäure (ASS): Salizylate können bei einigen Tierspezies in hoher Dosis Fehlbildungen erzeugen. Einige Untersucher meinen, anhand der Ergebnisse z.T. sehr kleiner Fall-Kontroll-Studien auch beim Menschen teratogene Effekte zu entdecken, beispielsweise ein erhöhtes Gastroschisis-Risiko als Disruptionsfolge im Bereich der embryonalen Arteria omphalomesenterica (z.B. 18, 35). In anderen epidemiologischen Studien wurden entwicklungstoxische Effekte nicht beschrieben. Wenn überhaupt vorhanden, ist ein teratogenes Risiko dieses weit verbreiteten und alten Mittels minimal. Auch die frühkindliche Intelligenzentwicklung bis zum Alter von 4 Jahren war in einer Untersuchung an über 19000 Schwangeren, die im ersten oder zweiten Trimenon ASS erhalten hatten, nicht beeinträchtigt (13).

Suizidversuche mit einer Überdosis und toxischen Serumwerten bei der Mutter sind jedoch ein Risiko für den Feten, weil bei höheren Konzentrationen im fetalen Kreislauf bei ohnehin niedrigerem arteriellem pH-Wert die durch Salizylsäure verursachte metabolische Azidose schwerer verläuft als bei der Mutter. Dies kann zum Fruchttod führen, wenn die Mutter nicht rasch behandelt bzw. wenn das Kind bei fortgeschrittener Schwangerschaft nicht vorzeitig geboren wird (z.B. 26).

Die ”Low-dose”-Behandlung zur Prävention des Schwangerschaftshochdrucks und seiner Folgen, wie z.B. der intrauterinen Wachstumsverzögerung ist u.a. von der Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy (5) an insgesamt 9000 Frauen untersucht worden. Im Gegensatz zu früheren Ansichten sind eindeutige Vorteile nur bei Schwangeren mit vor der 20. SSW beginnender Präeklampsie und mit pathologischer Vorgeschichte zu erwarten. In dieser Gruppe entwickelten sich sowohl der mütterliche Blutdruck als auch das kindliche Wachstum günstiger, und zwar ab einer täglichen Dosis von 80 mg und bei einem frühzeitigen Therapiebeginn vor der 16. SSW (z.B. 8).

Da Prostaglandinsynthese-Hemmstoffe die Kontraktilität des Uterus vermindern, können Salizylate die Dauer der Schwangerschaft und den Geburtsvorgang durch Herabsetzen der Wehentätigkeit verlängern. Früher hat man deshalb Salizylate zur Tokolyse benutzt. Unter der Geburt wurde außerdem ein stärkerer mütterlicher Blutverlust nach Salizylateinnahme beobachtet.

Durch Hemmung der Prostaglandinsynthese kann ab der 30. SSW auch ASS dosisabhängig (nicht bei ”Low-dose”-Therapie!) zu einem verfrühten Schluß des fetalen Ductus arteriosus Botalli führen.

Bei Frühgeborenen wurden vermehrt intrakranielle Blutungen beschrieben, wenn die Mutter innerhalb der letzten Schwangerschaftswoche ASS in analgetischer oder antiphlogistischer Dosis eingenommen hatte. Bei gesunden, reifen Neugeborenen wurden dagegen Hirnblutungen nicht häufiger beobachtet.

Eine neuere Untersuchung mit einigen wenigen exponierten Schwangeren fand eine leicht erhöhte Abortrate, wenn ASS um die Konzeption herum genommen wurde (16). Auch wenn die Rolle der Prostaglandine bei der Implantation und bei der Plazentaperfusion diesen Effekt erklären könnte, wurde die klinische Relevanz durch andere aussagefähige Studien bisher noch nicht belegt.

Prostaglandinantagonisten, wie auch ASS, können offenbar die Fertilität bei der Frau herabsetzen, indem nach normaler Follikelreifung kein Eisprung zustande kommt. Dieser nach längerer antiinflammatorischer Therapie verschiedener COX-1- und COX-2-Hemmer (27) beobachtete Effekt ist nicht nach Low-dose-ASS zu erwarten; eine solche Medikation scheint im Gegenteil die Implantations- bzw. Schwangerschaftsrate nach In-vito-Fertilisation zu verbessern (10).

Klassische nichtsteroidale Säureantiphlogistika/Antirheumatika (NSAID): Substantielle Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen durch NSAID wie Ibuprofen, Diclofenac etc. liegen nicht vor, obwohl in einzelnen Publikationen u.a. Gastoschisis und Herzfehlbildungen, z.B. in Assoziation mit Ibuprofen, erörtert wurden (35).

Ibuprofen und Indometacin sind die am besten untersuchten NSAID. Indometacin wurde auch zur Behandlung des Polyhydramnion und bei vorzeitigen Wehen angewendet. Je reifer der Fetus, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, daß sich sein Ductus arteriosus unter der antiphlogistischen Therapie schließt. Zwischen 30. und 32. Woche soll der fetale Kreislauf nur in 5-10% der Fälle ansprechen, mit 32 Wochen in 50% und ab der 34. Woche in 100%. Aus dem vorzeitigen Ductusverschluß kann sich ein pulmonaler Hypertonus beim Neugeborenen entwickeln (z.B. 24). Eine Kasuistik beschreibt ein reifes Kind, dessen Mutter 2 Wochen vor Entbindung wegen einer Thrombophlebitis außer Heparin 5 Tage lang täglich 75 mg Diclofenac erhalten hatte. Der pulmonale Hypertonus persistierte und mußte 22 Tage lang mit hohen Dosen NO per Inhalation behandelt werden. Ein offenbar ischämisch verursachter Trikuspidalklappenreflux blieb auch danach bestehen (37).

Eine Sulindac zunächst zugeschriebene bessere Verträglichkeit für den Feten aufgrund geringerer Plazentagängigkeit ließ sich in einer neueren Publikation nicht bestätigen (15).

Nach vorgeburtlicher Exposition mit NSAID wurden bei Neugeborenen gehäuft nekrotisierende Enterokolitiden beobachtet (z.B. 25). Auch die fetale und neonatale Nierenfunktion kann bis hin zur Anurie gehemmt werden, wenn im letzten Drittel der Schwangerschaft behandelt wurde. Diese bei Indometacin beobachteten Effekte werden auf Minderperfusion der Niere und anderer Organe und Anstieg des zirkulierenden Vasopressins zurückgeführt.

Schließlich wurden auch intrakranielle Blutungen besonders bei Frühgeborenen beschrieben, möglicherweise als Folge einer Hemmung der Thrombozytenaggregation. Indometacin wurde auch eine blutdrucksteigernde Wirkung bei Schwangeren mit Hypertonus und Betablocker-Therapie unterstellt (z.B. 32). Eine Antagonisierung der Prostaglandin vermittelten Vasodilatation bei Schwangeren wird als Ursache erörtert.

Es ist anzunehmen, daß die unter Indometacin beobachteten toxischen Wirkungen auch nach Gabe anderer NSAID auftreten können. Beim vorwiegend als COX-2-Hemmstoff wirkenden Nimesulid wurde in zwei Kasuistiken über (dialysepflichtiges) Nierenversagen beim Kind nach Behandlung der Mutter in der Spätschwangerschaft berichtet (2, 28). Zu den potentiellen Auswirkungen von NSAID auf Abortrate und Fertilität siehe unter ASS.

Selektive Zyklooxygenase-2(COX-2)-Inhibitoren: Zu den COX-2-Inhibitoren Celecoxib (Celebrex^®), Parecoxib (Dynastat^®) und Rofecoxib (Vioxx^®) liegen nur wenige Dutzend Schwangerschaftsverläufe vor, die bislang nicht auf spezifisch teratogene Effekte hindeuten. Allerdings reichen diese Zahlen nicht für eine Beurteilung des Risikos aus. Auch Tierversuche erbrachten bisher keine spezifischen teratogenen Wirkungen. Allerdings beobachtete man unter Celecoxib Zwerchfellhernien und Skelettanomalien bei Ratten, die als prostaglandinantagonistische Effekte interpretiert wurden. Die bei den klassischen NSAID und bei ASS beschriebenen fetotoxischen Wirkungen in der Spätschwangerschaft und Auswirkungen auf die Fertilität sowie die Abortrate sind auch bei den COX-2-Inhibitoren zu erwarten. Für Vorteile dieser Mittel bei Schwangeren gegenüber den klassischen NSAID gibt es keine Hinweise.

Pyrazolonverbindungen: Auch Metamizol und Propyphenazon (Demex^® u.a.) besitzen eine prostaglandinantagonistische Wirkung, die zu den unter ASS und anderen NSAID beschriebenen Effekten führen kann. Eine brasilianische Studie berichtet über eine von anderen Autoren bisher nicht bestätigte Assoziation zwischen Metamizoleinnahme durch die Mutter und vermehrtem Auftreten von Wilms-Tumoren bei den Kindern (33); eine andere Untersuchung diskutiert einen Zusammenhang mit Leukämie im Kindesalter (1). Teratogene Effekte wurden beim Menschen bisher nicht beobachtet. Die Datenlage bei diesen schon vor Jahrzehnten eingeführten Substanzen ist formal jedoch unzureichend.

Weitere Antiphlogistika/Antirheumatika: Zu Sulfasalazin (Azulfidine^® u.a.) gibt es trotz der jahrzehntelangen Verwendung und des breiten Indikationsspektrums keine Hinweise auf teratogene Effekte. Daher ist dieses Mittel in der gesamten Schwangerschaft Antiphlogistikum der Wahl bei Langzeittherapie.

Im Zusammenhang mit einer pränatalen Penicillamin-Exposition bei chronischer Polyarthritis, M. Wilson oder Zystinurie wurden fünf Fälle mit angeborener Cutis laxa, zum Teil mit Inguinalhernien und mit weiteren sehr unterschiedlichen und schweren Fehlbildungen wie Lippen-Gaumenspalte (Übersicht bei 4, 17) publiziert; diesen stehen rund 100 unauffällige Verläufe gegenüber (z.B. 20). Ob die in einigen Fällen reversiblen Störungen der Bindegewebsentwicklung durch Penicillamin bedingt sind, kann nicht eindeutig beantwortet werden. Bisherige Erfahrungen zusammenfassend besteht beim Menschen, wenn überhaupt, nur ein geringes teratogenes Risiko.

Hydroxychloroquin kann ebenso wie Chloroquin in Dosen, wie sie zur Therapie chronisch-entzündlicher Prozesse erforderlich sind, abortiv wirken. Im Tierversuch konnte in der fetalen Retina und im ZNS eine Anreicherung von Chloroquin nachgewiesen werden. Immer wieder wird der Fall einer Mutter mit Lupus erythematodes zitiert, die unter Dauertherapie mit Chloroquin drei geschädigte und ein gesundes Kind zur Welt brachte. Zwei dieser Kinder hatten eine Cochleovestibularisparese, und bei einem Kind wurde im Alter von 5 Jahren ein Wilms-Tumor festgestellt (7). Andere Fallserien zur Hydroxychloroquin- bzw. Chloroquinbehandlung mit Dutzenden von Schwangeren mit rheumatischer Erkrankung oder systemischem Lupus erythematodes (SLE) geben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial (z.B. 14).

Beim Menschen konnte, im Gegensatz zum Tierexperiment, kein nennenswertes teratogenes Potenzial von Goldverbindungen wie Auranofin (Ridaura^®) oder Natriumaurothiomalat (Tauredon^®) entdeckt werden. Kasuistiken und Fallsammlungen, u.a. von 119 im 1. Trimenon wegen Asthma bronchiale mit Gold behandelten japanischen Schwangeren, zeigten keine Häufung spezieller Störungen der Organentwicklung (Übersicht bei 4).

Phenylbutazon (Ambene^®, Exrheudon^®) wirkt im Tierversuch teratogen. Zur Beurteilung embryotoxischer Effekte beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor; ein erhebliches teratogenes Potenzial ist unwahrscheinlich. Durch den Prostaglandinantagonismus können Phenylbutazonverbindungen ebenso wie ASS und andere NSAID ab der 30. SSW einen vorzeitigen Verschluß des Ductus arteriosus verursachen (Überblick bei 4).

Leflunomid (Arava^®) hat tierexperimentell bei Ratten zu Anophthalmie bzw. Mikrophthalmie und Hydrozephalus bei Serumkonzentrationen geführt, die z.T. unter den therapeutischen Werten beim Menschen lagen. Allerdings zeigten sich gleichzeitig toxische Effekte bei den Muttertieren, so daß der teratogene Charakter der Schädigungen kontrovers diskutiert wird. Die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten von Leflunomid beträgt 2 Wochen und länger. Ausreichende Erfahrungen beim Menschen liegen nicht vor (3). Eine mehrtägige Behandlung mit 3 mal 8 g Colestyramin (Quantalan^® u.a.) zur Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit auf etwa einen Tag wird vorgeschlagen, wenn der empfohlene zeitliche Abstand zu einer geplanten Schwangerschaft nicht eingehalten werden kann. Die dokumentierten Erfahrungen beim Menschen sind für eine differenzierte Risikobewertung unzureichend. Bisher gibt es keine Fallberichte, die einen teratogenen Effekt belegen.

Morphinabkömmlinge bzw. Opioide: In den 70er Jahren gab es einige Veröffentlichungen, die dem Codein Fehlbildungen der Atemwege, Veränderungen am Herz-Kreislauf-System sowie Lippen-Kiefer-Gaumenspalten anlasteten. Dieser Verdacht bestätigte sich nicht (Übersicht bei 4). Eine Therapie bis zum Geburtstermin kann, wie bei allen Morphinabkömmlingen bzw. Opioiden, beim Neugeborenen postpartal zu Atemdepression und nach fortgesetzter Exposition oder bei Abusus zum Entzug führen.

Pethidin (Dolantin^®) gehört zu den am besten untersuchten Spasmoanalgetika für die Geburtsphase. Die nach parenteraler Applikation beschriebene metabolische Azidose ist wahrscheinlich auf individuelle Überdosierung mit daraus resultierender hypotoner Kreislaufreaktion der Mutter zu erklären. Bei Neugeborenen können Atemdepression und Adaptationsstörungen mit neurophysiologischen Auffälligkeiten auftreten, die über die ersten Lebenstage hinausreichen. Der atemdepressive Effekt hängt vor allem vom Zeitintervall zwischen Injektion und Entbindung und von der Reife des Kindes ab. Frühgeborene sind gefährdeter. In einer Gruppe von 13 Erstgebärenden zeigte sich, daß Neugeborene in den ersten 45 Minuten schwächer saugten, wenn die Pethidin-Dosis innerhalb von 5 Stunden vor der Entbindung verabreicht wurde. Das Saugverhalten korrelierte mit der Konzentration von Pethidin im Serum der Neugeborenen (23).

Bei ausreichendem zeitlichem Abstand zur Entbindung scheint das Risiko einer neonatalen Atemdepression nach geburtshilflicher Anwendung von Fentanyl gering zu sein. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe fanden sich bei den Kindern von 137 behandelten Frauen keine Unterschiede bezüglich Atemdepression, Apgar-Score, Naloxon-Bedarf sowie verschiedener neurologischer Parameter bis 24 Stunden post partum (29). Die letzte Fentanyl-Dosis wurde in dieser Untersuchung im Mittel 112 Minuten vor der Entbindung gegeben. In einer anderen Publikation waren in einer Gruppe von 15 sub partu exponierten Neugeborenen ebenfalls weder Atemdepression noch neurologische Abweichungen in den ersten 24 Stunden nach der Geburt zu beobachten. Die Applikation erfolgte jeweils etwa 10 Minuten vor der Schnittentbindung (6). Patientenkontrollierte Analgesie mit Fentanyl i.v. unter der Geburt wird als gleich gut verträglich für das Neugeborene beschrieben wie eine Epiduralanästhesie (22).

Alfentanil (Rapifen^®) scheint ähnlich gut verträglich für das Neugeborene zu sein wie Fentanyl. Berichte über teratogene Effekte liegen weder für Fentanyl noch Alfentanil vor, allerdings ist der Umfang an dokumentierten Erfahrungen zur Anwendung im ersten Trimenon unzureichend. Gleiches gilt für Remifentanil (Ultiva^®) und Sufentanil (Sufenta^®).

Spezielle Migränemittel: Das gefäßtonisierende Dihydroergotamin (Dihydergot^® u.a.) ist bei Migräne in manchen Fällen hilfreich, darf aber in den letzten Wochen vor der Geburt nur oral und bei Wehenbereitschaft überhaupt nicht verabreicht werden. Parenterale Applikationen von Ergotamin-Abkömmlingen, insbesondere von nichthydrierten Ergotalkaloiden wie Ergotamintartrat, sind kontraindiziert, weil sie Uteruskontraktionen und eine Perfusionsstörung der Plazenta verursachen und letztlich zur Fruchtschädigung oder zum Fruchttod führen können (Übersicht bei 4). Es sind Einzelfälle von Fehlbildungen durch Perfusionsstörungen (Disruptionsanomalien) und Totgeburten beobachtet worden (z.B. 11). Epidemiologische Studien zeigen bisher jedoch keinen eindeutigen Anstieg der Fehlbildungsrate (30). Andere Ergotamin-Abkömmlinge wie Lisurid (Cuvalit^®, Dopergin^®) und Methysergid (Deseril^®) sind hinsichtlich ihrer Verträglichkeit in der Schwangerschaft unzureichend dokumentiert.

Über 1000 vom Hersteller und im Rahmen mehrerer Studien (z.B. 12) prospektiv erfaßter Schwangerschaften mit Sumatriptan-Exposition (Imigran^®) vorwiegend im 1. Trimenon ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial beim Menschen.

Zu Naratriptan (Naramig^®) und Rizatriptan (Maxalt^®) wurden bisher nur wenige Dutzend im 1. Trimenon exponierte Schwangerschaften dokumentiert; auch hier ergaben sich bislang keine Auffälligkeiten bei den Kindern. Tierexperimentell wurden bei Naratriptan Skelett- und Gefäßanomalien bei Serumkonzentrationen beobachtet, die nur um das 2,5fache über den therapeutisch empfohlenen lagen. Die zu Almotriptan (Almogran^®), Eletriptan (Relpax^®), Frovatriptan (Allegro^®), Naratriptan (Naramig^®) und Zolmitriptan (Asco Top^®) vorliegenden Daten sind für eine Risikobeurteilung unzureichend. Beim Versagen der besser erprobten Schmerzmittel darf Sumatriptan als am besten dokumentierter Vertreter dieser Arzneigruppe auch in der Schwangerschaft verordnet werden.

Literatur

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53 Frauen hatten NSAID (außer ASS und Paracetamol) eingenommen. Bei ihnen war das Abortrisiko mit einem RR von 1,8 (Konfidenz-Intervall: 1,0-3,2) erhöht und besonders dann, wenn das Medikament um den Konzeptionstermin herum (RR: 5,8) oder länger als eine Woche eingenommen worden war (RR: 8,1).

22 Frauen hatten ASS eingenommen. Das RR für Abort war 1,6 (0,6-4,1), bei Einnahme zur Zeit der Konzeption 4,3 und bei Einnahme für länger als eine Woche 3,0. 172 Frauen hatten Paracetamol eingenommen, ohne daß das Abortrisiko dadurch erhöht wurde, auch nicht bei Einnahme um den Konzeptionstermin herum oder für mehr als eine Woche.

Hinsichtlich des Mechanismus der wahrscheinlichen Abort-Induktion durch NSAID vermuten die Autoren, daß diese Medikamente die Bildung der für die reguläre Implantation des Embryos in die Uterusschleimhaut notwendigen Prostaglandine behindern. Für die neueren Zyklooxygenase-2-Inhibitoren ist eine reduzierte fetale Überlebensrate bei Ratten und Kaninchen belegt.

Fazit: Diese wichtige Studie bestätigt den Verdacht, daß NSAID im engeren Sinne und ASS bei Einnahme um den Konzeptionstermin herum und in der Frühschwangerschaft das Abortrisiko erhöhen. Frauen, bei denen eine Schwangerschaft möglich oder in Kürze geplant ist, sollten deshalb bei gegebener Indikation nicht mit NSAID, sondern mit Paracetamol behandelt werden.

Literatur

1. Nielsen, G.L., et al.: Brit. Med. J. 2001, 322, 266; s.a AMB 2001, 35, 30a.
2. Li, D.-K., et al.: Brit. Med. J. 2003, 327, 368.

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Nun sind zwei Arbeiten veröffentlicht worden zur Häufigkeit von UAW in der ambulanten Praxis. Im März erschien in JAMA eine Untersuchung von Gurwitz et al. aus Worcester, USA (3). Die Gruppe hat die Patientenakten einer großen Gemeinschaftspraxis untersucht einschließlich aller relevanten Krankenhaus- und Versicherungsunterlagen. Nach vorher festgelegten klaren Definitionen wurde entschieden, ob es sich bei der fraglichen Symptomatik überhaupt und mit welcher Wahrscheinlichkeit um eine UAW handelte, ob sie ernst, lebensbedrohlich oder tödlich war und ob sie zu verhindern gewesen wäre. Das mittlere Lebensalter dieser Patienten war 75 Jahre. Die Häufigkeit von UAW war 5% pro Jahr. 27,6% dieser UAW hätten verhindert werden können, wenn sich Ärzte und Patienten an die Regeln gehalten hätten. Die meisten vermeidbaren UAW wurden verursacht von Herz/Kreislauf-Medikamenten (24,5%); es folgten Diuretika (22,1%), Analgetika (15,4%), Antidiabetika (10,9%) und Antikoagulanzien (10,2%). Die Sorgfalt der Ärzte beim Verordnen und Überwachen der Therapie ist nach Meinung dieser Autoren entscheidend zum Vermeiden von UAW. Zusätzlich spielt die Compliance der Patienten eine große Rolle. Patienten müssen so informiert sein, daß sie die Medikamente korrekt einnehmen, eventuelle UAW vermuten und dem Arzt melden können.

Die zweite Arbeit zum Thema erschien im April im N. Engl. J. Med. (4). Hier wurden vier Wochen lang alle Patienten aus vier großen Gemeinschaftspraxen in Boston drei Monate lang nachuntersucht, wenn sie während des Arztbesuchs eine neue Verordnung erhalten hatten. 661 Patienten von 1202 erklärten sich bereit mitzumachen. Ihr mittleres Lebensalter war 52 Jahre. Die Ergebnisse gehen aus Tab. 1 hervor. 181 UAW gab es bei den 661 eingeschlossenen Patienten, das sind 27,4%. 11% davon wären zu verhindern gewesen, 28% hätten den Schweregrad, den sie erreichten, nicht erreichen müssen, d.h. sie wären zu bessern gewesen. 13% der UAW waren ernster Natur. Eine ernsthafte UAW, die hätte verhindert werden können, war z.B. die massive Hautreaktion einer Patientin, die ein Antibiotikum erhielt, auf das sie bekanntermaßen allergisch war. Ein Beispiel für eine zu bessernde ernsthafte UAW war drei Monate dauernde Impotenz bei vier Männern, von denen drei Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer erhielten und einer einen Betablocker. Beispiele für unvermeidliche ernste UAW waren: eine symptomatische Bradykardie bei Betablocker-Therapie, eine Magenblutung nach einem nichtsteroidalen Antirheumatikum oder eine massive Hautreaktion nach einem Zyklooxygenase-2-Hemmer. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SWH) waren am häufigsten für UAW verantwortlich (18 der 181 Ereignisse = 10%, Spalte 1 Tab. 1); 20% der mit SWH behandelten Patienten erlitten UAW (Spalte 2 Tab. 1). 60% dieser UAW wären bei einiger Aufmerksamkeit nicht aufgetreten (Spalte 4). Die Therapie mit oralen Kortikosteroiden hatte die meisten UAW (7 von 21 Patienten = 33%).

In der Beobachtung von Gandhi et al. (4) waren UAW häufiger als bei Gurwitz et al. (3). Das mag damit zusammenhängen, daß Gandhi die Patienten kontaktierte und befragte, Gurwitz nur die Unterlagen inspizierte und damit solche UAW nicht erfaßte, die Patienten nicht spontan ihrem Arzt berichteten. In beiden Studien waren die UAW häufiger als im Krankenhaus, wahrscheinlich, weil auch die Beobachtungsdauer länger war; der Schweregrad der Symptome war jedoch im Krankenhaus höher. Die wichtige gemeinsame Botschaft dieser Arbeiten ist, daß ein sehr großer Teil der UAW nicht unvermeidlich ist und deshalb nicht als schicksalhafter Begleiteffekt der Therapie in Kauf genommen werden darf und daß er durch Information, Wissen und Sorgfalt vermieden oder zumindest eingeschränkt werden kann. Sowohl im JAMA als auch im N. Engl. J. Med. wird in Editorials auf die Bedeutung der Arbeiten aufmerksam gemacht (5, 6). Es wird u.a. diskutiert, ob jedes Symptom einer Therapie als UAW gezählt werden muß (6), so z.B. bei antihypertensiver Therapie auftretende Müdigkeit, Kopfschmerzen oder Schwäche, auch wenn es sich um akzeptierte Begleiterscheinungen handelt. Es wird auch die fast unlösbare Schwierigkeit angesprochen, ein häufiges Symptom (Müdigkeit, Kopfschmerz, sexuelle Dysfunktion) sicher als UAW zu erkennen. Beide Editorials stimmen aber darin überein, daß UAW eine so häufige Krankheitsursache sind, daß dringend die Strategien ausgebaut werden müssen, diese selbstgemachten Krankheiten zu vermindern. Dazu gehören z. B.: 1. Computerprogramme, um die Verordnungen des Arztes zu unterstützen, 2. wirksamere Informationen der Patienten über Medikamente und ihre UAW und Verhaltensweisen beim Auftreten von UAW und 3. bessere Einbeziehung der Apotheker in das Erfassungsystem. Die UAW werden mit den nosokomialen Infektionen verglichen. Denen wird öffentliche und interne Aufmerksamkeit geschenkt. So müßte auch mit den UAW umgegangen werden. Die Hygienekommission im Krankenhaus könnte ein Vorbild sein für einen neuen Arbeitsbereich, der der Arzneimittelkommission im Krankenhaus und damit dem Krankenhausapotheker übertragen werden könnte. Ein großes, regionales, öffentlich unterstütztes Register (Pharmakovigilanz-Zentrum!) müßte die Wirksamkeit solcher Maßnahmen (auch zur Senkung der Krankheitskosten) begleitend nachweisen. Man wird sie sonst auch kaum durchsetzen können, denn es gibt starke Kräfte, die daran nicht interessiert sind, die UAW herauszustellen. Daher muß sich jeder – bis auf weiteres ohne öffentliche Unterstützung – unabhängig informieren und nach besten eigenen Kräften seinen Beitrag leisten, UAW zu verhindern, um dieser bedeutenden ”Seuche” Einhalt zu gebieten.

Literatur

1. Schneeweiss, S., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002, 58, 285; s.a. AMB 2002, 36, 94.
2. Lazarou, J., et al.: JAMA 1998, 279, 1200.
3. Gurwitz, J.H., et al.: JAMA 2003, 289, 1107.
4. Gandhi, T.K., et al.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1556.
5. Classen, D.: JAMA 2003, 289, 1154.
6. Tierney, W.M.: N. Engl. J. Med. 2003, 348, 1587.

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Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) einschließlich der Azetylsalizylsäure (ASS) gehören zu den am häufigsten verordneten Arzneimitteln. So gibt es in den USA ca. 13 Mio. NSAID-Daueranwender und mehr als 100 Mio. NSAID-Verschreibungen pro Jahr. Weltweit nehmen täglich ca. 30 Millionen Menschen NSAID ein; jährlich werden ca. 40 Millionen Einzeldosen ASS verschrieben. Das Nebenwirkungsspektrum dieser Substanzen am oberen Gastrointestinaltrakt reicht von dyspeptischen Beschwerden ohne morphologisches Korrelat über eine C-Gastritis (chemisch-toxisch induzierte Gastritis) bis hin zu nicht selten asymptomatischen gastroduodenalen Ulzera mit potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen, wie z.B. der oberen gastrointestinalen Blutung und der (klinisch ebenfalls häufig atypisch imponierenden) Perforation. Das Auftreten peptischer Gastroduodenalulzera als typische Nebenwirkung einer länger dauernden Behandlung mit NSAID ist allgemein bekannt und gut untersucht (s.a. AMB 1999, 33, 1). Gemäß der populären Zehnerregel erleidet unter einer NSAID-Dauertherapie jeder 10. Patient ein peptisches Ulkus, hiervon jeder 10. eine Ulkuskomplikation, an der wiederum jeder 10. stirbt. Die „Adjusted odds ratio“ für eine gastrointestinale Blutung unter NSAID beträgt zwischen 1,88 und 3,10 gegenüber Kontrollen (1-3). In Großbritannien werden jährlich 1200-3000 Todesfälle/Jahr als Folge NSAID-induzierter gastroduodenaler Ulzera (ohne ASS) geschätzt (4); unter amerikanischen Patienten mit Rheumatoider Arthritis werden jährlich 2600-10000 NSAID-assoziierte Todesfälle angenommen (5). In den USA liegt die Zahl NSAID-assoziierter Komplikationen als Todesursache damit zwischen den Todesfällen an Ovarial- und Zervixkarzinomen (6, 7) bzw. in der gleichen Größenordnung wie Todesfälle an AIDS (8).

Die Mechanismen dieser Schleimhautschädigungen werden einerseits auf die Substanzgruppen-typische Hemmung der Zyklooxygenase (COX) als Schlüsselenzym der Prostaglandinsynthese, vor allem der Zyklooxygenase-1 (COX-1), zurückgeführt. Darüber hinaus spielen aber auch substanzspezifische Charakteristika wie pK_a-Wert und Metabolisierungs- und Exkretionswege der einzelnen Wirkstoffe eine pathogenetische Rolle. Dies spiegelt sich darin wider, daß das substanzspezifische Verhältnis von COX-2- zu COX-1-Hemmung nicht in direktem Zusammenhang mit der Häufigkeit gastrointestinaler Schleimhautschädigungen steht (9, 10). Weitere Risikofaktoren für das Auftreten oberer gastrointestinaler Komplikationen unter einer NSAID-Therapie sind Alter des Patienten, Ulkusanamnese, Helicobacter-pylori-Besiedlung, NSAID-Dosierung, Therapiedauer sowie eine Komedikation mit Antikoagulanzien und Kortikosteroiden; die Verabreichungsform ist demgegenüber von untergeordneter Bedeutung (11). Eine signifikante Reduktion dieser Komplikationen kann durch die gleichzeitige Gabe von Misoprostol, einem aus der Ulkustherapie bekannten künstlichen Prostaglandin, oder von Protonenpumpen-Inhibitoren erreicht werden (s.a. AMB 1999, 33, 1). Für die beiden derzeit zugelassenen COX-2-Hemmer Celecoxib (Celebrex) und Rofecoxib (Vioxx) wurde eine signifikante Reduktion unerwünschter gastrointestinaler Nebenwirkungen gegenüber den klassischen NSAID angegeben; diese Daten entstammen jedoch den beiden großen Herstellerstudien CLASS und VIGOR. Wegen methodischer Mängel und unseriöser Datenveröffentlichungen ist die CLASS-Studie aber erheblich zu kritisieren (19; s.a.AMB 1999, 33, 1 und 2000, 34, 73).

Weit weniger bekannt als die Schädigungen des oberen Gastrointestinaltrakts sind Läsionen des Dünn- und Dickdarms durch NSAID (s.a. AMB 1996, 30, 79). Dies hat vor allem methodische Gründe, da insbesondere der Dünndarm nicht routinemäßig und wenn, dann häufig nicht vollständig endoskopisch untersucht werden kann. Häufigstes Symptom der NSAID-Enteropathie ist eine Eisenmangel-Anämie; weitere bekannte NSAID-Schäden des unteren Intestinaltrakts sind Diarrhö, Hypalbuminämie, Erosionen, Ulzerationen, Perforationen, Membranbildung und Strikturen des Dünn- und Dickdarms, Rezidive bzw. Exazerbationen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen sowie Divertikelperforationen (12); darüber hinaus existieren mehrere kasuistische Mitteilungen über schwere Malassimilations-Syndrome als Folge einer NSAID-Dauertherapie (13). Die Inzidenz dieser Veränderungen ist nicht genau bekannt. Intestinoskopische Studien, Untersuchungen zum Leukozytennachweis im Stuhl sowie Sektionsserien zeigen jedoch eine erhebliche Prävalenz solcher Läsionen. So fanden sich in einer Sektionsserie von 713 Patienten, von denen 249 in den letzten 6 Monaten vor ihrem Tod NSAID eingenommen hatten, bei 8,4% Dünndarm-Ulzerationen, unter den Nichtanwendern hingegen lediglich bei 0,6%; drei der Daueranwender waren an einer Dünndarmperforation gestorben (14). In einer intestinoskopischen Studie fanden sich bei 41% der untersuchten NSAID-Anwender Mukosaläsionen des Dünndarms (15). Der Nachweis von Leukozyten mittels ¹¹¹In-Markierung oder Bestimmung von Calprotectin im Stuhl als indirekter Parameter mukosaler Läsionen des Gastrointestinaltrakts gelang bei 44-75% aller Patienten unter einer NSAID-Therapie (16).

Zur Visualisierung des Dünndarms standen bislang drei aufwendige endoskopische Verfahren zur Verfügung:

1. Die Push- oder Vorschub-Enteroskopie, bei der – quasi in Verlängerung der Gastroskopie oder der Koloskopie – ein besonders langes, ggf. zusätzlich versteiftes, flexibles Endoskop transoral oder transanal so weit wie möglich in den Dünndarm vorgeschoben wird. Mit dieser Methode gelingt es nur in Ausnahmefällen, den gesamten Dünndarm einzusehen. Eine Variante des Verfahrens besteht in der intraoperativen Enteroskopie über eine chirurgisch angelegte Jejunostomie. Die verwendeten Endoskope erlauben neben der Betrachtung der Schleimhaut auch Biopsien und therapeutische Eingriffe, wie z.B. lokale Blutstillungsverfahren,

2. die Sonden- oder Durchzugs-Enteroskopie, bei der eine Leitsonde verschluckt wird, die später anal austritt und mit der dann das Endoskop durch den Dünndarm gezogen wird,

3. die Ballonsonden-Enteroskopie, bei der ein dünnes Endoskop, das an seiner Spitze einen insufflierbaren Ballon trägt, transnasal eingeführt und durch die Peristaltik durch den Dünndarm befördert wird. Seit kurzem steht mit der Kapselenteroskopie eine neue Methode zur Verfügung. Hierbei wird eine Kapsel verschluckt, die wie ein Videoendoskop einen CCD-Chip, Blitzdioden, einen Sender und zwei Knopfbatterien enthält und im Halbsekundentakt Bilder aus dem Verdauungstrakt an ein am Körper des Patienten befestigtes Empfangs- und Aufzeichnungsgerät sendet. Die Auswertung des Bildmaterials erfolgt ähnlich wie z.B. beim Langzeit-EKG nachträglich am PC.

Kolonläsionen können zwar bei der routinemäßigen Koloskopie entdeckt werden, werden jedoch meist als ischämische Kolitis, chronisch entzündliche Darmerkrankung oder „unspezifische“ Kolitis verkannt. Eine Membranbildung kann endoskopisch unter Umständen mit normalen zirkulären Kolonfalten verwechselt werden.

Die Mechanismen der intestinalen Schleimhautschädigung durch NSAID sind nur teilweise aufgeklärt. Im Tierversuch fanden sich Einflüsse durch die bakterielle Besiedlung des Intestinums (keimfreie Tiere entwickelten keine NSAID-Enteropathie, eine Antibiotikabehandlung verhinderte die Entwicklung von Läsionen) und die enterohepatische Rezirkulation der Substanzen (so konnte die Entwicklung von Dünndarmläsionen durch eine äußere Galleableitung verhindert werden). Auf zellulärer Ebene bewirken NSAID eine Entkoppelung der oxydativen Phosphorylierung in den Mitochondrien und somit eine Energieverarmung der Zelle. Die klassischen Risikofaktoren für Läsionen des oberen Gastrointestinaltrakts sind auf den unteren Gastrointestinaltrakt nicht ohne weiteres übertragbar. So haben Alter, Geschlecht, Grunderkrankung, Dosis, Begleitmedikation (Kortikosteroide, Second-line-Antirheumatika, „Magenschutz“-Präparate wie Protonenpumpen-Inhibitoren) keinen Einfluß auf Häufigkeit und Schweregrad der NSAID-Enteropathie (16) Für Misoprostol, das am oberen Gastrointestinaltrakt protektiv wirkt (s. AMB 1999, 33, 1), existieren widersprüchliche Angaben. Während die meisten Autoren keine Schutzwirkung dieser Substanz am unteren Gastrointestinaltrakt fanden, berichtet eine retrospektive Studie über eine Verbesserung des Hämoglobinwerts bei mit Misoprostol behandelten Patienten, die unter NSAID-Therapie eine Eisenmangelanämie aufwiesen (13). Für das einzelne Antirheumatikum scheint keine Korrelation zwischen der Inzidenz oberer und unterer gastrointestinaler Läsionen zu bestehen. Ob die Gruppe der COX-2-Hemmer hinsichtlich der Entero- und Kolopathie Vorteile bietet, ist bislang ungeklärt; erste diesbezügliche Daten sind widersprüchlich. So findet sich einerseits in der großen Herstellerstudie für Celecoxib eine gegenüber klassischen NSAID praktisch identische Diarrhö-Inzidenz von 9,4% vs. 9,8% (17); im Rattenmodell hingegen fanden sich unter Celecoxib weniger Dünndarmläsionen im Vergleich mit Indometacin (18). Für den Menschen fehlen zu dieser Frage bislang Untersuchungen unter Einsatz bildgebender Verfahren. Es steht zu erwarten, daß die neue Technik der Kapselenteroskopie in den nächsten Jahren unser Wissen um die Häufigkeit NSAID-assoziierter Schäden des unteren Intestinaltrakts erheblich bereichern wird.

In Unkenntnis der pathogenetischen Mechanismen ist vor allem eine kritische Anwendung von NSAID bei Schmerzzuständen angezeigt. Insbesondere bei Abwesenheit entzündlicher Prozesse sollten therapeutische Alternativen wie Paracetamol, Metamizol, Opiode oder nicht-medikamentöse Maßnahmen ausgeschöpft werden. Ob die neue Substanzgruppe der selektiven COX-2-Hemmer die in sie gesetzten Hoffnungen hinsichtlich der Verträglichkeit am unteren Intestinaltrakt erfüllen kann, bleibt bis zum Vorliegen entsprechender klinischer Studien offen.

Literatur

1. Wilcox, C.M., und Clark, W.S.: Dig. Dis. Sci. 1997, 42, 985.
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8. Wolfe, M.M., et al.: N. Engl. J. Med. 1991, 91, 2131991, 91, 2131991, 91, 213.
9. Patrignani, P., et al.: J. Physiol. Pharmacol. 1997, 48, 623.
10. Cheatum, D., et al.: Clin. Ther. 1999, 21, 992.
11. Hawkey, J.H.: Gastroenterology 2 000, 119, 521.
12. Bjarnason, I., et al.: Gastroenterology 1988, 94, 1070.
13. Morris, A.J.: Gastrointest. Endosc. Clin. North Am. 1999, 9, 125.
14. Allison, M.C., et al.: N. Engl. J. Med. 1992, 327, 749.
15. Morris, A.J., et al.: Gut 1992, 33, 887.
16. Tibble, J.A., et al.: Gut 1999, 45, 362.
17. Silverstein, F.E., et al. (CLASS = Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study): JAMA 2000, 284, 1247.
18. Tibble, J.A., et al.: Scand. J. Gastroenterol. 2000, 35, 802.
19. Jüni, P., et al.: Br. Med. J. 2002, 324, 1287.

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Chan et al. führten eine randomisierte Studie an 100 Arthritispatienten durch, die unter Dyspepsie-Beschwerden litten oder früher Ulzera gehabt hatten und die aus einer Gesamtzahl von 210 Patienten aufgrund eines H.p.-positiven Atemtests ausgewählt worden waren. Sie erhielten entweder eine einwöchige Eradikations-Tripel-Therapie mit Omeprazol und Antibiotika (Gruppe 1) oder Omeprazol plus Plazebo (Gruppe 2). Alle Patienten waren vor der Studie NSAID-frei, bedurften aber einer längerfristigen NSAID-Therapie und erhielten daher in der Studie 6 Monate lang 100 mg Diclofenac/d („Slow release“).

Nach dieser Zeit oder wenn starke Dyspepsie oder eine obere gastrointestinale Blutung eintraten, wurden die Patienten gastro/duodenoskopiert. 5 der 51 (12,1%) eradizierten und 15 der 49 (34,4 %) mit Plazebo behandelten Patienten hatten Ulzera (p = 0,0085). Die Rate komplizierter Ulzera war 4,2% bzw. 27% in den Gruppen 1 bzw. 2 (p = 0,0026).

Die Metaanalyse von Huang et al. erfolgte aus 25 methodisch validen Publikationen, die aus insgesamt 463 Artikeln herausgefiltert worden waren. Bei 1625 NSAID-Benutzern waren unkomplizierte Ulzera, wenn sie H.p.-positiv waren, signifikant häufiger (41,7%) als bei H.p.-Nagativen (25,9%). Insgesamt erhöhte H.p.-Positivität die Inzidenz von Ulzera bei chronischem NSAID-Gebrauch um den Faktor 3,5, während andererseits NSAID-Gebrauch bei H.p.-Positiven die Ulkushäufigkeit um den Faktor 3,55 steigert. Es wurde errechnet, daß die Wahrscheinlichkeit von Ulzera bei H.p.-Positiven, die auch NSAID nehmen, um den Faktor 61 größer ist als bei bisher gesunden H.p.-Negativen, die keine NSAID benutzen.

Die Ergebnnisse werden von R.E. Pounder im Hinblick auf Konsequenzen für die Praxis kommentiert (3). Er empfiehlt, Patienten, die einer Langzeittherapie mit NSAID sicher bedürfen, von Anfang an parallel mit Protonenpumpen-Hemmern oder Misoprostol zu behandeln und einen H.p.-Test zu machen. Bei Positivität sollten die Patienten sicherheitshalber eine Eradikationstherapie erhalten, aber auch bei H.p.-Negativität weiterhin eine säurereduzierende Therapie durchführen. Alternativ empfiehlt er einen Versuch mit den neuen COX-2-selektiven NSAID, wenn sie für den Patienten bezahlbar sind.

Fazit: H.p.-Infektion der Magenschleimhaut und chronischer NSAID-Gebrauch sind additive oder sogar superadditive Risikofaktoren für unkomplizierte und komplizierte Magen/Duodenal-Ulzera. Die Indikation zur Langzeittherapie mit NSAID, auch Azetylsalizylsäure, sollte deshalb mit großer Zurückhaltung gestellt und bei deren Unvermeidbarkeit eine Ulkusprophylaxe durchgeführt werden.

Literatur

1. Chan, F.K.L., et al.: Lancet 2002, 359, 9.
2. Huang, J.-Q., et al.: Lancet 2002, 359, 14.
3. Pounder, R.E.: Lancet 2002, 359, 3.

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Internisten aus der Mayo-Clinic berichten nun über drei Fälle, bei denen Hochdruckpatienten während der Einnahme von COX-2-lnhibitoren einen deutlichen Anstieg der Blutdruckwerte hatten, im Mittel um 36 mmHg systolisch und um 14 mmHg diastolisch (2). Der Blutdruckanstieg war jeweils nach Absetzen der COX-2-Inhibitoren vollständig reversibel. In einem Fall trat zudem eine leichte Hyperkaliämie auf, was auf den Mechanismus des Blutdruckanstiegs hinweist. COX-2-lnhibitoren beeinflussen wie NSAID das Renin-Angiotensin-Aldosteron- und das renale Prostaglandin-System. In Folge einer renalen Natriumretention kommt es zum Blutdruckanstieg.

Die verschiedenen NSAID können unterschiedlich stark auch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Wo die COX-2-lnhibitoren auf dieser Skala stehen, ist noch nicht klar. Insbesondere bei älteren und volumendepletierten Menschen wurde eine deutliche Abnahme der glomerulären Filtrationsrate nach COX-2-Inhibitoren beschrieben (2, 3). In den großen vergleichenden Studien mit COX-2-Hemmern und NSAlD (4, 5) wurde besonders auf die gastrointestinalen Nebenwirkungen geachtet, ein systematisches Blutdruckmonitoring fand aber leider nicht statt.

Fazit: Solange der Verdacht besteht, daß COX-2-Inhibitoren den Blutdruck deutlich steigern können, sollten sie bei Hochdruckpatienten nur unter sorgsamer Blutdruckkontrolle eingesetzt werden.

Literatur

1. AMB 2000, 34, 73.
2. Graves, J.W., et al.: J. Clin. Hypertens. 2000, 2, 396.
3. Swan, S.K., et al.: J. Am. Soc. Nephrol. 1999, 10, 641A.
4. Stubanus, M., et al.: Lancet 2000, 355, 753.
5. Bombardier, C., et al. (VIGOR = VIoxx Gastrointestinal Outcome Research): N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1520.
6. Silverstein, F.E., et al. (CLASS = Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study): JAMA 2000, 284, 1247.

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In einer Fall-Kontroll-Studie von ca. 4300 Frauen mit Fehlgeburten und ca. 30000 Frauen mit Lebendgeburten ergab sich allerdings ein deutlich erhöhtes Fehlgeburtsrisiko (OR: 6,99; Vertrauensintervall 2,7-17,7), wenn NSAID in der letzten Woche vor der Fehlgeburt eingenommen worden waren, und eine OR von 2,69 (Vertrauensintervall 1,8-4,9), wenn NSAID 7-9 Wochen vor der Fehlgeburt eingenommen worden waren.

Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß die Einnahme von NSAID in der Frühschwangerschaft, auch in kleinen Dosen, das Risiko von Fehlgeburten erhöht. Allerdings ist nicht auszuschließen, daß bei einem Teil der Frauen die Einnahme der NSAID wegen Leibschmerzen erfolgte, die bereits Symptom eines Spontanaborts waren. Nach Mitteilung der Autoren ist dies – bei insgesamt sehr dürftiger Publikationslage zu diesem Thema – die erste Studie, aus der ein erhöhtes Fehlgeburtsrisiko im Zusammenhang mit der Einnahme von NSAID in der Frühschwangerschaft hervorgeht.

Fazit: Die vorliegende Beobachtungs- und Fall-Kontroll-Studie spricht für ein erhöhtes Fehlgeburtsrisiko bei Einnahme von NSAID in der Frühschwangerschaft. Die Einnahme von NSAID im 2. oder 3. Trimenon der Schwangerschaft scheint nicht mit erhöhten Raten von Frühgeburt oder Totgeburt assoziiert zu sein.

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Die Rolle von Zyklooxygenasen in der Bildung von Prostaglandinen: Prostaglandine werden aus Arachidonsäure durch das Enzym Zyklooxygenase (COX) gebildet. Erst im letzten Jahrzehnt wurden zwei Isoformen der COX entdeckt, COX-1 und COX-2 (s.a. AMB 1999, 33, 1). COX-1 ist vorwiegend konstitutiv in verschiedenen Organen exprimiert, während COX-2 durch Entzündungen induziert wird und nur in geringem Maße in anderen Organen konstitutiv gefunden wird. Die im Magen und in der Niere durch COX-1 gebildeten Prostaglandine schützen die Magenschleimhaut vor Läsionen bzw. regulieren die Nierendurchblutung und den Wasser- und Elektrolyt-Haushalt. Außerdem ist COX-1 auch für die Produktion eines verwandten Prostaglandins, des Thromboxan A₂, verantwortlich, das die Thrombozytenaggregation stimuliert und dadurch die normale Hämostase aufrecht erhält. Die bisher verwendeten NSAID hemmen beide Isoformen der COX. Somit wird der gewünschte therapeutische Effekt, die Hemmung der COX-2 (Unterdrückung von Entzündung und Schmerzen), von einem unerwünschten Effekt begleitet, der gleichzeitigen Hemmung der COX-1 (1). Bei den unerwünschten Wirkungen handelt es sich in erster Linie um die Schädigung der Magenmukosa. Seit diesem Jahr sind zwei hochselektive COX-spezifische Inhibitoren auf dem deutschen Markt, Rofecoxib (Vioxx) und Celecoxib (Celebrex).

COX-1 und COX-2 unterscheiden sich in einer wichtigen Aminosäure-Position: Isoleuzin im COX-1-Molekül ist in COX-2 durch Valin ersetzt. Diese Veränderung ergibt eine Seitentasche im COX-2-Molekül, an welche die neuen COX-2-selektiven Inhibitoren binden, ohne einen Effekt auf die COX-1 auszuüben. In-vitro-Untersuchungen mit diesen beiden Substanzen ergaben in der Tat eine hochselektive Hemmung von COX-2 im Vergleich zu konventionellen NSAID (Übersicht bei 1, 2).

Effektivität COX-2-selektiver Inhibitoren in der Therapie von Arthrose und Rheumatoider Arthritis: Zur Zeit gibt es die meisten Daten zur Therapie der Arthrose. Hier konnte in verschiedenen Untersuchungen gezeigt werden, daß Linderung der Schmerzen oder Verbesserung der Gelenkfunktion sowohl durch Rofecoxib (12,5-25 mg einmal tägl.; 3) als auch durch Celecoxib (100-200 mg ein- bis zweimal tägl.; 4) erzielt werden kann. Die Wirksamkeit ist etwa gleich wie die nichtselektiver NSAID. Für diese Indikationen und Dosierungen sind beide Medikamente seit diesem Jahr in Deutschland zugelassen. Es liegen auch erste Studien zur Wirksamkeit bei Rheumatoider Arthritis vor. Celecoxib (Dosierung 2 mal 200 mg/d; 5, 6) war etwa gleich wirksam wie die NSAID Naproxen oder Diclofenac in äquivalenten Dosen. Zur Zeit ist nur Celecoxib für die Indikation Rheumatoide Arthritis zugelassen. Die klinische Wirksamkeit von Rofecoxib bei Rheumatoider Arthritis konnte in einer placebokontrollierten Studie in einer Dosis von 25 mg/d und 50 mg/d nachgewiesen werden (7). Zur Zeit gibt es allerdings noch keine publizierten Untersuchungen zum Wirksamkeitsvergleich mit konventionellen NSAID. In einer nicht publizierten Studie (VIGOR-Studie, s. unten) fand sich eine gleiche Wirksamkeit wie mit 2 mal 500 mg Naproxen/d.

Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen unter Therapie mit COX-2-selektiven Inhibitoren: Bei ähnlicher therapeutischer Effektivität der COX-2-selektiven Inhibitoren im Vergleich mit nicht selektiven NSAID ist die entscheidende Frage, ob es im klinischen Alltag auch gelingt, die unerwünschten Wirkungen der NSAID zu verhindern oder zu reduzieren. Die gastrointestinale Toxizität ist bei dem häufigen Einsatz der NSAID ein erhebliches Problem. Erst kürzlich wurden für die USA 16500 Todesfälle/Jahr als Folge von NSAID-Behandlungen berechnet (8). In den ersten Studien mit endoskopischen Kontrolluntersuchungen wurde eine Inzidenz von Ulzera oder Erosionen von ca. 5% sowohl unter Celecoxib als unter Rofecoxib gefunden; dies entspricht ungefähr der Inzidenz bei einer Plazebo-Therapie. Bei Behandlung mit konventionellen NSAID wurden dagegen Magenulzera deutlich häufiger, nämlich bei 15-25% der Patienten nachgewiesen (5, 6, 9). Da Magenulzera jedoch häufig asymptomatisch sind, stellt sich die Frage, ob COX-2-selektive Inhibitoren auch wirklich klinisch relevante Nebenwirkungen am Magen reduzieren.

In einer nunmehr fünf Jahre alten Studie an 8843 Patienten mit Rheumatoider Arthritis, in der die Wirksamkeit einer Misoprostol-Prophylaxe NSAID-bedingter gastrointestinaler Nebenwirkungen untersucht wurde, fiel bereits auf, daß gastrointestinale Komplikationen (Blutung, Perforation) bei nur 1% der Patienten unter einer sechsmonatigen NSAID-Therapie ohne Misoprostol auftraten (10). Bei Risikopatienten (Alter > 75 Jahre, Magenanamnese) war der Prozentsatz jedoch deutlich höher (ca. 5%). In einer weiteren Veröffentlichung, in der auch verschiedene Studien mit COX-2-selektiven Inhibitoren berücksichtigt wurden, betrug die Häufigkeit symptomatischer gastrointestinaler Komplikationen (symptomatische Ulzera, Blutung, Perforation) unter konventioneller NSAID-Therapie 2,6%, unter einer COX-2-selektiven Behandlung 1,3% (11).

Die bisher umfangreichsten Ergebnisse zu dieser Frage wurden im Juni dieses Jahres auf dem Europäischen Kongreß für Rheumatologie in Nizza, Frankreich, vorgestellt. In der sogenannten VIGOR-Studie erhielten 8076 Patienten mit Rheumatoider Arthritis im Mittel 9 Monate lang entweder 50 mg Rofecoxib einmal täglich oder 500 mg Naproxen zweimal täglich (12). Im Gegensatz zu früheren Studien wurde in dieser Untersuchung nur nach ernsten gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Perforation, Blutung und Obstruktion gefragt und außerdem zusätzlich nach klinisch relevanten Magenulzera. Zu ernsten Komplikationen kam es bei 1,4% der Patienten in der Naproxen-Gruppe, jedoch nur bei 0,6% unter Rofecoxib. Wurden symptomatische Magenulzera hinzugezählt, betrug die Häufigkeit der Nebenwirkungen unter Naproxen 4,5% und 2,1% in der Rofecoxib-Gruppe. Dies ist eine Reduktion klinisch relevanter gastrointestinaler Nebenwirkungen um 54-62%. Todesfälle, speziell gastrointestinal bedingte, waren in den beiden Gruppen gleich häufig. Auch bei Patienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen (Magenanamnese, begleitende Therapie mit Glukokortikoiden und/oder Alter > 65 Jahre) waren klinisch relevante Nebenwirkungen in der Rofecoxib-Gruppe um ca. 50% seltener.

In der CLASS-Studie (13) wurden 4000 Patienten mit 2 mal 400 mg Celecoxib/d, 2000 Patienten mit 3 mal 800 mg Ibuprofen/d und weitere 2000 Patienten mit 2 mal 75 mg Diclofenac/d behandelt. In diese Studie wurden sowohl Patienten mit Arthrose (72%) als auch mit Rheumatoider Arthritis (28%) eingeschlossen. Die Endpunkte waren ähnlich wie die in der VIGOR-Studie, nämlich Blutung, Perforation und Obstruktion plus symptomatische Ulzera. Ernste Magenkomplikationen traten in der Gruppe mit konventionellen NSAID bei 1,5% und in der Celecoxib-Gruppe bei 0,5% der Patienten auf. Zählt man die symptomatischen Magenulzera hinzu, kam es unter konventioneller NSAID-Therapie bei 3% und unter Celecoxib-Therapie bei 1,2% der Patienten zu klinisch relevanten Nebenwirkungen. Die Zahl der Todesfälle war in allen drei Gruppen nicht unterschiedlich. Das gleiche gilt für das unspezifische Symptom Dyspepsie. Sowohl in der VIGOR- als auch in der CLASS-Studie wurden keine endoskopischen Untersuchungen durchgeführt.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen: Überraschend kam es in der VIGOR-Studie unter Rofecoxib häufiger zu Myokardinfarkten im Vergleich zur Therapie mit Naproxen (0,4% vs. 0,1%); in der Zahl kardiovaskulärer Todesfälle gab es jedoch keinen Unterschied. Es muß allerdings bedacht werden, daß in dieser Studie die gleichzeitige Einnahme von Azetylsalizylsäure (ASS) aus kardiovaskulären Indikationen nicht erlaubt war. Am ehesten kann man diese Ergebnisse dahingehend interpretieren, daß Naproxen möglicherweise die Aggregation von Thrombozyten hemmt. In der CLASS-Studie, in der die gleichzeitige Einnahme von ASS in niedriger Dosis erlaubt war, fanden sich keine Unterschiede bezüglich kardiovaskulärer Nebenwirkungen.

Renale, hepatische und andere unerwünschte Wirkungen: Sowohl in der VIGOR- als auch in der CLASS-Studie fanden sich keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit unerwünschter renaler oder hepatischer Wirkungen unter der Therapie mit COX-2-selektiven bzw. konventionellen NSAID. Jedoch sind beide Substanzen zu kurz in Erprobung, um endgültige Aussagen über das gesamte Nebenwirkungspotential zu machen. Insbesondere auf dermatologische und hämatologische Nebenwirkungen ist zu achten. Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka, die über Zytochrom P450 metabolisiert werden, sind zu erwarten, da Celecoxib verschiedene Enzyme des Zytochrom-P450-Systems hemmt.

Mögliche weitere Indikationen: COX-2-selektive Inhibitoren könnten zukünftig auch eine Rolle spielen in der Therapie der Polyposis coli (14) und der Alzheimerschen Krankheit (2). Es bleiben jedoch weitere Studien abzuwarten.

Sind NSAID effektiver als Paracetamol in der Behandlung von Arthrosen? Zur Behandlung von Arthritiden ist der antiphlogistische Effekt der NSAID notwendig und eine reine Analgesie nicht ausreichend, sondern allenfalls als additive Therapie zu erwägen. Bei der Behandlung von Arthrosen ist die Situation nicht so eindeutig. Wegen der geringen Nebenwirkungsrate und der niedrigeren Kosten wäre das Analgetikum Paracetamol den NSAID vorzuziehen, falls es gleich effektiv ist. Eine frühere Studie fand keinen Unterschied in der Wirkung von Paracetamol und dem NSAID Ibuprofen bei Arthrosen (15). In zwei neueren Untersuchungen empfanden ca. 70% der befragten Arthrosepatienten NSAID effektiver als Paracetamol, dagegen nur ca. 20% Paracetamol wirksamer (16, 17). Darüber hinaus gibt es Hinweise dafür, daß NSAID nicht nur symptomatisch wirken, sondern auch die Knorpelzerstörung bei Arthrose aufhalten können (18). Dies ist z. Zt. aber noch nicht ausreichend gut durch klinische Studien belegt. Ein Analgetikum wie Paracetamol hat deshalb weiterhin einen Wert in der Therapie von Arthrosen, wenn es individuell ausreichend schmerzlindernd wirkt und die Bewegungsfähigkeit bessert.

Kosten: Die Behandlung mit Celecoxib und Rofecoxib ist – verglichen mit dem herkömmlichen NSAID Diclofenac – bis zu neunmal teurer (s. Tab. 1).

Literatur

1. Hawkey, C.J.: Lancet. 1999, 353, 307.
2. Brune, K., et al.: Dt. Ärzteblatt 2000, 97, A-1818.
3. Cannon, G.W., et al.: Arthritis Rheum. 2000, 43, 978.
4. Bensen, W.G., et al.: Mayo Clin. Proc. 1999, 74, 1095.
5. Simon, L.S., et al.: JAMA 1999, 282, 1921.
6. Emery, P., et al.: Lancet 1999, 354, 2106.
7. Schnitzer, T.J., et al.: Clin. Ther. 1999, 21, 1688.
8. Wolfe, M.M., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 340, 1888.
9. Hawkey, C., et al.: Arthritis Rheum. 2000, 43, 370.
10. Silverstein, F.E., et al.: Ann. Intern. Med. 1995, 123, 241.
11. Langman, M.J., et al.: JAMA 1999, 282, 1929.
12. Bombardier, C.: Vioxx Gastrointestinal Outcome Research (VIGOR). Präsentation beim Annual European Congress of Rheumatology, Juni 2000, Nizza.
13. Simon, L.: The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS). Präsentation beim Annual European Congress of Rheumatology, Juni 2000, Nizza.
14. Steinbach, G., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 342, 1946.
15. Bradley, J.D., et al.: N. Engl. J. Med. 1991, 325, 87.
16. Wolfe, F., et al.: Arthritis Rheum. 2000, 43, 378.
17. Pincus, T., et al.: J. Rheumatol. 2000, 27, 1020.
18. Pelletier, J.P.: Osteoarthritis Cartilage 1999, 7, 374.

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