Durch die Postmenopausenforschung wurde erstmals aufgezeigt, daß Östrogene nicht nur reproduktive Aufgaben, sondern auch zahlreiche extragenitale Funktionen besitzen (3)…

Die Ziele einer Östrogensubstitution können heute, da zahlreiche Daten über die Wirkmechanismen von Östradiol vorliegen, kaum mehr in Frage gestellt werden. Es ist vielmehr zu fragen, inwieweit Fremdöstrogene geeignet sind, mit den körpereigenen zu konkurrieren.

Unerwünschte Nebenwirkungen sind die wichtigsten Argumente gegen eine Östrogensubstitution in der Menopause. Epidemiologische Studien zur Erfassung der Nebenwirkungen sind bereits in zahlreichem Umfang durchgeführt worden. Selbst große Metaanalysen waren jedoch bisher nicht in der Lage, eindeutige Aussagen über ernsthafte Nebenwirkungen, wie das Auftreten von Mammakarzinomen, zu liefern. Risikofaktoren von 2 und höher, die in der Lage wären, einen engen Zusammenhang der Brustkrebsentstehung mit der Östrogen-Therapie aufzuzeigen, wurden in Metaanalysen nie erreicht (4)…

Die Datenlage spricht jedenfalls nicht, wie im Artikel angegeben, gegen eine physiologische Hormonsubstitution… Es sollte auch darauf hingewiesen werden, daß aussagekräftige Vergleichsstudien zwischen equinen Östrogenen und physiologischem Östradiol nicht existieren. Die derzeitigen Schlußfolgerungen basieren weitgehend auf der Annahme, daß alle Östrogenpräparate dieselben Eigenschaften aufweisen. Es gibt aber keine Beweise dafür, daß das körpereigene Östradiol in physiologischer Dosierung karzinogen wirkt. Die Feststellung des Östrogenforschers Liehr, der sich seit vielen Jahren mit der Tumorentstehung durch Östrogene befaßt, dürfte einem gesunden Menschenverstand entsprechen: „If any endogenous compound was a strong carcinogen we would all be dead“ (5).

…Nicht jede Frau bedarf einer Östrogensubstitution. Die Indikation dazu braucht jedoch nicht restriktiv gestellt werden, da bei physiologisch niedrig-dosierter Östradiolsubstitution nur zwei Kontraindikationen bestehen – akute tiefe venöse Thrombose und Rezeptor-positives Mammakarzinom (6). << Literatur

1. Jakobs, S., und Hillard, T.C.: Drugs Aging 1996, 8, 193.
2. Klein, R.: Int. J. Fertil. 1998, 43, 223.
3. Lippert, T.H., et al.: Metabolism of endogenous estrogens. In: Oettel, M., und Schillinger, E. (Hrsgb.): Estrogens and Antiestrogens I. Springer, Berlin 1999, S. 243.
4. Thornecroft, I.H.: Breast cancer and estrogen replacement therapy. In: Eskin, B.A. (Hrsgb.): The Menopause, comprehensive Management. The Parthenon Publishing Group. New York 2000, S. 287.
5. Service, R.F.: Science 1998, 279, 1631.
6. Mueck, A.O., und Lippert, T.H.: Münch. Med. Wschr. 1997, 139, 495.

Antwort: >> Sie werden erkannt haben, daß es unser Anliegen war, die übermäßige Propagierung einer Langzeittherapie mit Östrogenen/Gestagenen (über 5 Jahre hinaus) ohne gegebene Indikation einzudämmen (AMB 2001, 35, 17). Gegen eine niedrig dosierte Östrogensubstitution/-therapie in der frühen Postmenopause ist, wie in unserem Artikel ausgeführt wurde, selbstverständlich bei entsprechenden Beschwerden und Therapiewunsch der Frau nichts einzuwenden.

Auf die wahrscheinlich vorhandenen Unterschiede im Nebenwirkungsspektrum von Östradiol selbst und konjugierten Östrogenen wurde deshalb nicht eingegangen, weil – wie Sie selbst bemerken – hierüber keine gesicherten Daten vorliegen. Es wäre äußerst wünschenswert, wenn Sie eine solche Vergleichsstudie initiieren würden, da Sie ja offenbar über eine Sektion für Klinische Pharmakologie in Gynäkologie und Geburtshilfe verfügen.

Zum Mammakarzinom nach Langzeittherapie mit Östrogenen muß allerdings folgendes bemerkt werden: In der Veröffentlichung der Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (Lancet 1997, 350, 1047) ist gezeigt worden, daß sowohl eine lange reproduktive Periode der Frau (Zeitabstand zwischen Menarche und Menopause) als auch die Dauer einer Östrogen-Therapie (meist mit konjugierten Östrogenen) das Relative Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, erhöhen. Da während der reproduktiven Phase der Frau das Mammagewebe nicht den Östrogenen aus Stutenharn, sondern den endogenen Östrogenen (überwiegend Östradiol) ausgesetzt ist, scheint zumindest in dieser Hinsicht kein fundamentaler Unterschied zwischen diesen Wirkstoffgruppen zu existieren.

Die Aussage von Liehr: „If any endogenous compound was a strong carcinogen we would all be dead“ finden wir ziemlich naiv, da vieles in der Biologie eine Frage der Dosis ist. So gibt es z.B. keinen Zweifel, daß Wachstumshormon das Wachstum verschiedener Tumore fördern kann. Ohne endogene Androgene gibt es kein Prostatakarzinom, und die von Ihnen bestätigte Kontraindikation für eine Östrogen-Therapie (Östrogenrezeptor-positives Mammakarzinom) beruht auf der Erfahrung, daß Östrogene zumindest wachstumsfördernd auf dieses Karzinom wirken.

Ihr Hinweis, daß für keine der Nebenwirkungen von Östrogenen Risikofaktoren von 2 oder höher bekannt sind, ist unseres Erachtens irrelevant für ein so häufiges Karzinom wie das Mammakarzinom, von dem etwa jede 10 Frau betroffen wird. Würden Sie als Verantwortliche für die Aufklärung Ihrer Patientinnen tatsächlich warten bis eine Lebenszeit-Inzidenz des Mammakarzinoms unter Östrogen-Therapie bei jeder 5. Frau erwiesen ist, bevor Sie auf das erhöhte Risiko hinweisen? <<

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Hormontherapie in der Perimenopause und frühen Postmenopause: In dieser frühen Phase des natürlichen Östrogen-Defizits der Frau kann man für die Linderung klimakterischer Beschwerden durch Gabe von Hormonen den Begriff „Hormonersatz-Therapie“ (Hormone replacement therapy = „HRT“) gelten lassen, da bei Frauen und Männern, die durch Krankheit oder Operation im jüngeren Lebensalter ihre Gonaden verlieren, ähnliche Symptome auftreten, die durch Hormonersatz beseitigt oder gelindert werden können. Der Arzt sollte einer Frau mit ausgeprägter Symptomatik eine solche Therapie empfehlen, es sei denn, es bestehen Kontraindikationen, wie z.B. frühere venöse Thromboembolien oder ein erhebliches Mammakarzinom-Risiko. Bei Frauen, die noch einen Uterus haben, werden Östrogene (konjugierte Östrogene, mikronisiertes Östradiol oder Östradiol-Valerat) stets zyklisch und in der zweiten Zyklusphase kombiniert mit einem Gestagen verordnet, während Frauen ohne Uterus durchgehend ein reines Östrogen-Präparat nehmen können. Feste Kombinationen aus Östrogen und Gestagen, die ohne Pause eingenommen werden (woduch in vielen Fällen uterine Blutungen vermieden werden), sind mehr für die späte Postmenopause geeignet; sie werden zunehmend verordnet. Eine neuere Therapievariante ist die transdermale Zufuhr von Östradiol/(Gestagen) in Form von Hormonpflastern.

Hormontherapie in der späten Postmenopause: Bei Frauen, die postmenopausal keine Östrogene einnehmen, sistieren die klimakterischen Beschwerden nach einigen Jahren – fast immer nach 5 Jahren – spontan. Da sich der Alterungsprozeß der Frau in der Evolution ohne zyklisch hohe Östrogen-Konzentrationen in der Postmenopause abgespielt hat, ist der Begriff „Hormonersatz-Therapie“ zu diesem Zeitpunkt – streng genommen – nicht mehr treffend. Es handelt sich vielmehr um eine zum Teil ideologisch begründete Pharmakotherapie. Tatsächlich geben aber viele Frauen, die Östrogene 10 oder mehr Jahre lang postmenopausal einnehmen, an, daß sie sich unter dieser Therapie besser fühlen als zuvor, daß die Haut einen besseren Turgor hat und die Scheide feuchter ist. Das Absetzen der Östrogen/(Gestagen)-Medikation kann in der Tat ähnlich empfunden werden wie ein zweites Klimakterium, oder wie das erste überhaupt, da heute vielen Frauen schon Östrogene verordnet werden, bevor sie die Menopause erreichen und bevor sie die Beschwerden derselben kennengelernt haben.

Gibt es gesicherte Indikationen für eine Östrogen/(Gestagen)-Therapie in der späten Postmenopause? Bis vor kurzem und zum Teil auch heute noch wurde und wird Frauen von Gynäkologen, Kardiologen und an Osteoporose interessierten Ärzten nachdrücklich empfohlen, bei fehlenden harten Kontraindikationen (Thrombosen, Mammakarzinom) so lange wie möglich postmenopausal Östrogen/(Gestagen)-Präparate einzunehmen. Manche dieser Ärzte betrieben oder betreiben diese Werbung mit missionarischem Eifer. Begründet wird dies meist mit dem besseren Allgemeinbefinden unter dieser Therapie, mit der Verhinderung einer urogenitalen Atrophie sowie mit kardioprotektiven und antiosteoporotischen Wirkungen der Östrogene. In den letzten Jahren wird auch ein angeblicher „Anti-Alzheimer-Effekt“ der „HRT“-Präparate herausgestellt. Viele Frauen, die keine Langzeittherapie mit Östrogenen wünschen, werden durch diese Empfehlungen, durch Pharma-Werbung und durch entsprechende Veröffentlichungen in der Laienpresse sehr verunsichert und fragen, was sie für ihr Herz, ihre Arterien und ihre Knochen tun können, wenn nicht durch Östrogene. Da unsere therapeutischen Empfehlungen, wenn immer möglich, aus Ergebnissen methodisch einwandfreier Studien abgeleitet werden sollten, werden im folgenden neuere Aspekte der sogenannten Kardio-, Osteo- und Neuroprotektion durch Östrogene/Gestagene zusammengefaßt.

Kardioprotektion durch Östrogene? Östrogene, nach der Menopause eingenommen, senken etwas das atherogene LDL-Cholesterin (LDL-C) und erhöhen das als antiatherogen geltende HDL-Cholesterin (HDL-C), während die Triglyzeride ansteigen (1). Zusatztherapie mit Gestagenen (z.B. Medroxyprogesteron-Azetat = MPA oder mikronisiertes Progesteron = P) vermindert den Effekt der Östrogene auf HDL-C (2). Etwa 25% des angenommenen kardioprotektiven Effekts der Östrogene wird auf Veränderungen des Lipidmusters zurückgeführt, während 65-75% der Effekte auf Herz und Arterien durch Lipid-unabhängige Wirkungen über vermehrte Bildung von Stickoxid und Prostazyklin sowie durch verminderte Bildung von Endothelin und Thromboxan A₂ erklärt werden (3). Bei transdermaler Östrogen-Applikation ist der Effekt auf die Lipide minimal, da er bei oraler Applikation fast ausschließlich durch den „First-pass-Effekt“ in der Leber zustande kommt. Die erwähnten Faktoren und Mechanismen sind jedoch „Surrogat-Parameter“, die eine direkte Messung der in diesem Fall langzeitigen klinischen Wirkungen nicht ersetzen können. Da bei Frauen nach der Menopause die Prävalenz von arterieller Hypertonie und koronarer Herzkrankheit (KHK) deutlich zunimmt, war es naheliegend, das natürliche „Östrogen-Defizit“ hiermit in ursächlichen Zusammenhang zu bringen. Tatsächlich zeigte die zusammenfassende Auswertung von etwa 30 Langzeit-Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien, besonders der amerikanischen Nurses´ Health Study, daß Frauen, die postmenopausal Östrogene oder Östrogene plus Gestagene einnahmen, ein auf etwa 50% reduziertes KHK-Risiko (verglichen mit Kontroll-Gruppen) hatten (3, 4, 5). Gegen die Ergebnisse der Nurses´ Health Study und die anderer, nicht randomisierter Beobachtungsstudien wurde allerdings eingewandt, daß die Frauen, die Östrogene eingenommen hatten, a priori gesünder und gesundheitsbewußter waren als die, die keine eingenommen hatten. Deshalb könnte der günstige Effekt der Östrogene, zumindest zum Teil, vorgetäuscht sein (6, 7, 8). Wir haben kürzlich über eine entsprechende Studie aus Schweden berichtet (9). Die letzte Publikation über die Nurses´ Health Study, in der über die möglichen Ursachen der um 31% rückläufigen KHK-Inzidenz zwischen 1980 und 1992 bei etwa 85000 Frauen berichtet wird, kommt zu dem Schluß, daß etwa 9% dieser 31% auf die postmenopausale Einnahme von Östrogenen/(Gestagenen) zurückzuführen seien, während der geringere Nikotinkonsum und die fettärmere Ernährung eine größere Rolle spielten (10).

Bei der Nurses´ Health Study handelt es sich um eine große Kohortenstudie, in der die Effektivität von Östrogenen in der Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse getestet werden soll, d.h. bei Einschluß hatten die Frauen keine Zeichen und keine Symptome einer KHK. Wegen der Zweifel, ob das Design dieser Studie zur Beantwortung dieser wichtigen Frage geeignet ist, wurde in den USA vor einigen Jahren die Women s Health Initiative Study (WHI) begonnen, in der doppelblind, plazebokontrolliert, prospektiv und randomisiert die primärpräventive Wirkung von Östrogenen oder Östrogenen/Gestagenen (bei Frauen ohne bzw. mit Uterus) geprüft wird. Selbstverständlich mußte eine dauerhaft einzunehmende, feste Östrogen/Gestagen-Kombination in der Verum-Gruppe gewählt werden, da bei zyklischer Einnahme die Monatsblutungen sofort offenbart hätten, ob eine Patientin mit noch vorhandenem Uterus das Verum oder das Plazebo nimmt. Kürzlich wurde im Lancet eine Trendmeldung nach zwei Jahren Laufzeit dieser Studie an 27000 Frauen veröffentlicht (11). In den ersten zwei Jahren hatte nur 1% der Frauen eine Herzattacke, einen Schlaganfall oder eine Thrombose, wobei Frauen der Verum-Gruppe sogar etwas häufiger betroffen waren (nicht signifikant). Auf die Frage an den Studienleiter Jaques Rossouw, ob die Verordnung von Östrogenen zur Kardioprotektion bei postmenopausalen Frauen Routine sein sollte, antwortete er: „Ich habe niemals daran geglaubt, ich glaube es jetzt nicht, und es sollte nicht Routine sein, solange die Ergebnisse dieser Studie nicht vorliegen. Ärzte, die Östrogene bisher aus dieser Indikation verschrieben haben, tun es ohne Evidenz der Wirksamkeit und aufgrund ihrer Voreingenommenheit.“

Eine ebenso große Unsicherheit herrschte bis vor kurzem hinsichtlich der Wirksamkeit in der Sekundärprävention der KHK. Die im AMB (12, 13) bereits besprochene HERS-Studie (14), in der bei je ca. 1380 Frauen mit KHK im Alter von 55-80 Jahren der Effekt von Plazebo mit dem einer Fest-Kombination aus konjugierten Östrogenen plus 2,5 mg Gestagen (MPA) über 4,1 Jahre verglichen wurde, ergab in der Verum-Gruppe signifikant mehr Thromboembolien, aber keine Reduktion von Herzinfarkten oder Schlaganfällen. Tod durch KHK trat 71mal in der Verum-Gruppe und 58mal in der Plazebo-Gruppe ein. Eine weitere kürzlich publizierte doppelblinde Studie zur Sekundärprävention der Progression einer KHK (Plazebo versus konjugierte Östrogene mit oder ohne 2,5 mg MPA bei insgesamt 309 Frauen über im Mittel 3,2 Jahre; Endpunkt: Koronar-Angiogramme) ergab keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen (15). Von interessierten Kreisen werden diese Studien mit erheblichem Aktivismus kritisiert: Sie seien zu kurz gelaufen, in der HERS-Studie zeige sich nach 4 Jahren doch eine Tendenz zu weniger neuen kardiovaskulären Ereignissen in der Östrogen-Gruppe, die Kombination von konjugierten Östrogenen mit MPA sei ohnehin ungünstig und so fort. Dem ist u.a. entgegenzuhalten, daß Lipidsenker, besonders Cholesterinsynthese-Hemmer (Statine), in plazebokontrollierten Studien mit Laufzeiten von etwa 5 Jahren sowohl in der Primär- wie in der Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse wirksam sind (Literatur bei 3).

Ist eine Langzeit-Verordnung von Östrogenen zur Prävention der Osteoporose bei gesunden Frauen in der Postmenopause indiziert? In der frühen Menopause kommt es durch den Abfall der Östrogen-Konzentration zu einem mehrere Jahre lang anhaltenden Verlust an kortikaler und trabekulärer Knochenmasse. Dies ist zwar ein physiologischer Vorgang, der aber wahrscheinlich die höhere Inzidenz von Knochenbrüchen im höheren Alter der Frau, verglichen mit Männern, erklärt. Östrogene allein oder kombiniert mit Gestagenen, die ab der frühen Postmenopause 5-10 Jahre lang eingenommen werden, können den Verlust an Knochenmasse ganz oder teilweise verhindern. Nach Absetzen der Hormontherapie wird der Verlust an Knochenmasse, den viele unbehandelte Frauen in der frühen Postmenopause erleiden, allerdings nachgeholt (16). Im Alter von 75 oder mehr Jahren, wenn die Schenkelhals-Frakturen deutlich zunehmen, ist jedoch die Knochenmasse von Frauen, die nie oder 5-10 Jahre lang Östrogene eingenommen haben, kaum noch verschieden. Hinzu kommt, daß der langsamere kontinuierliche Abbau der Knochenmasse der Frau in der späten Postmenopause weniger von der Östrogen-Konzentration abhängig ist und auch weniger als in der frühen Postmenopause durch fortgesetzte oder neu begonnene Einnahme von Östrogenen zu bessern ist. Aussagekräftige Studien über die osteoprotektive Wirkung durch Einnahme von Östrogenen bis ins hohe Alter gibt es nicht. Sie werden wahrscheinlich auch nicht mehr durchgeführt werden. Zu diesem Thema sei auf eine wichtige Arbeit von E.S. Orwoll und H.D. Nelson (17) verwiesen, die den Untertitel trägt: „An iconoclastic perspective“. Die hieraus abzuleitende Schlußfolgerung, daß die 5 oder sogar 10 Jahre lange Einnahme von Östrogenen bei gesunden postmenopausalen Frauen wenig Einfluß auf die Wahrscheinlichkeit osteoporotischer Frakturen im Greisinnenalter haben dürfte, soll jedoch nicht ausschließen, daß Frauen mit erheblichem Osteoporose-Risiko oder mit bereits manifester Osteoporose im mittleren Lebensalter von einer Langzeitbehandlung mit Östrogenen neben anderen Maßnahmen profitieren. Es könnte nämlich sein, daß das Verschieben des durch die physiologische Abnahme der Östrogen-Konzentration bedingten Knochenabbaus in ein höheres Lebensalter Frakturen vermeiden hilft.

Verhindern oder bessern Östrogene eine senile Demenz? In vielen Arealen des menschlichen Gehirns finden sich Östrogen-Rezeptoren, besonders im Hypothalamus und im Limbischen System. Mehrere Beobachtungsstudien und kleinere prospektive Studien sprechen für eine geringere Inzidenz von M. Alzheimer unter Einnahme von Östrogenen/(Gestagenen), während andere Studien dies nicht bestätigen (Übersicht bei 18). Eine kürzlich publizierte prospektive plazebokontrollierte Studie an 120 Frauen mit bereits diagnostiziertem leichtem bis mittelschwerem M. Alzheimer (mittleres Alter 75 Jahre) ergab, daß das Fortschreiten der Erkrankung durch Einnahme von Plazebo oder von 0,62 mg/d bzw. 1,25 mg/d konjugierter Östrogene innerhalb eines Jahres nicht unterschiedlich war (19). Dies ist allerdings ein kurzer Beobachtungszeitraum, und die Studie erlaubt keine Rückschlüsse auf mögliche präventive Effekte von Östrogenen. Erst umfangreiche prospektive Studien, wie die erwähnte Women s Health Initiative, können zuverlässigere Information darüber geben, ob Östrogene zur Prävention altersbedingter Funktionsstörungen des Gehirns geeignet sind. Gesunden postmenopausalen Frauen aus dieser Indikation eine Langzeiteinnahme von Östrogenen zu empfehlen, ist bei der gegenwärtigen Datenlage nicht zu verantworten.

Welche Risiken limitieren eine Langzeittherapie mit Östrogenen in der Postmenopause? Warnungen vor einer Langzeiteinnahme von Östrogenen/(Gestagenen) wären nicht erforderlich, wenn diese Therapie frei von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) wäre. Dies ist aber nicht der Fall. Eine gesicherte UAW ist die Zunahme venöser Thromboembolien, und die Zunahme des Risikos für Mammakarzinom ist so gut wie gesichert.

Thromboembolie-Risiko durch Östrogene: Das Risiko einer Frau, in der Postmenopause eine Phlebothrombose mit oder ohne Lungenembolie zu erleiden, ist absolut gesehen gering ( etwa 10-15 Fälle pro Jahr pro 100000 Frauen). Es ist damit aber dennoch dreimal so hoch wie bei jungen Frauen. Obwohl die östrogene Potenz der Östrogene in den „HRT“-Präparaten deutlich geringer ist als die des in oralen Kontrazeptiva enthaltenen Ethinylestradiols, steigt das Risiko für Thromboembolien in beiden Altersgruppen, d.h. durch die „Pille“ bzw. durch „HRT“-Östrogene, etwa um das Dreifache an (20-22). Das absolute Zusatzrisiko, eine Thromboembolie zu erleiden, ist bei postmenopausalen Frauen unter „HRT“ jedoch dreimal größer als bei jungen Frauen, die Kontrazeptiva der sogenannten zweiten Gestagen-Generation einnehmen. Aus diesem Grund sind bereits durchgemachte venöse Thromboembolien, es sei denn, sie hatten eine eindeutig erkennbare und vorübergehende Ursache, eine Kontraindikation für die Einnahme von „HRT“-Östrogenen. Ähnliches gilt auch für Frauen mit bekannter familiärer Thrombophilie. Sowohl bei Einnahme oraler Kontrazeptiva als auch bei Einnahme von „HRT“-Präparaten treten die durch Östrogene mitverursachten Thromboembolien meist im ersten Einnahmejahr auf. Das war auch in der oben zitierten HERS-Studie zur Sekundärprävention der KHK (14) der Fall.

Risiko für Mammakarzinom durch Östrogene/Gestagene (Übersicht bei 31): Frauen mit früher Menarche und später Menopause sowie Frauen mit Übergewicht haben ein erhöhtes Risiko für Mammakarzinom, während Schwangerschaften in jungem Lebensalter einen protektiven Effekt haben. Überdurchschnittlich häufige zyklische Erhöhungen der Östrogene, wie im normalen Menstruationszyklus der Frau, scheinen also das Risiko für Mammakarzinom durch mutagene oder das Wachstum eines Mammakarzinoms stimulierende Effekte zu steigern. Der Verdacht, daß eine „HRT“ das Mammakarzinom-Risiko erhöhen könnte, war deshalb programmiert. In einer umfangreichen Metaanalyse von 51 Therapiestudien aus 21 Ländern, basierend auf Daten von etwa 52000 Frauen mit und etwa 108000 Frauen ohne Mammakarzinom durch die „Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer“, ergab sich folgendes Bild: Bei Frauen, die „HRT“-Präparate 5 oder mehr Jahre lang eingenommen hatten, betrug das Relative Risiko (RR) 1,35 (Vertrauensintervall: 1,21-1,49; 2 p = 0,00001), d.h., das Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, war um etwa 35% erhöht, wobei die bei den „HRT“-Patientinnen diagnostizierten Karzinome klinisch weniger weit fortgeschritten waren als bei den Frauen ohne „HRT“. In Nordamerika und Europa erkranken etwa 45 von 1000 Frauen in der Altersgruppe von 50-70 Jahren an einem Mammakarzinom. Durch eine 5 bzw. 10 bzw. 15 Jahre lange „HRT“ erhöht sich die Inzidenz des Mammakarzinoms in dieser Altersgruppe um 2 bzw. 6 bzw. 12 Fälle pro 1000 Frauen. Ab dem vierten Jahr nach Absetzen einer „HRT“ war das RR für Mammakarzinom nicht mehr erhöht (23). Bisherige Studien belegen allerdings keine erhöhte Letalität durch Mammakarzinom nach „HRT“. In einer Studie des amerikanischen National Cancer Institute (24), deren Daten bis 1989 in der eben zitierten Publikation bereits enthalten sind, ergab sich aus einer Neuauswertung bis 1995 ein ganz ähnlicher Trend. Zusätzlich zeigte sich, daß das Mammakarzinom-Risiko bei Einnahme von Östrogen/Gestagen-Präparaten deutlich höher ist als bei Einnahme reiner Östrogene und daß das erhöhte Risiko überwiegend schlanke bis untergewichtige (Body Mass Index < 24,4 kg/m₂), kaum jedoch übergewichtige Frauen betrifft. Die meisten dieser Frauen hatten Östrogene und Gestagene sequenziell eingenommen. Über den Effekt einer kontinuierlichen festen Kombination von Östrogen und Gestagen (wie in der HERS- und der WHI-Studie) können noch keine Aussagen gemacht werden. In einem Editorial (25) zu dieser Publikation, deren Autoren zu den Verfassern mehrerer viel zitierter „Updates“ der Nurses´ Health Study gehören (auf deren frühere kardioprotektive Aussage sich die Propagandisten der Langzeit-„HRT“ besonders hartnäckig berufen), heißt es sinngemäß: >> Kurzzeitige „HRT“ ist durch das erhöhte Mammakarzinom-Risiko nicht in Frage gestellt. Frauen, die keinen Uterus mehr haben, sollten nur Östrogene, nicht auch Gestagene, einnehmen (bei Frauen mit Uterus ist alleinige Östrogen-Einnahme wegen des erhöhten Risikos für ein Endometriumkarzinom kontraindiziert). Zuerst sollte man sich überlegen, ob die Verordnung eines Östrogen-Präparats überhaupt erforderlich ist. Osteoprotektion und Kardioprotektion sind keine ausreichenden Gründe für die Verordnung von Östrogenen, da das Aufgeben oder das Vermeiden von Rauchen, körperliche Aktivität und eine gesunde Ernährung effektive Maßnahmen zur Primärprävention sind.<< Schlußbemerkungen und Literaturempfehlungen: Mehrere der hier zitierten Arbeiten sind den Juni-Heften 1999 von Endocrine Reviews und des Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism entnommen. Beide Top-Zeitschriften werden von der nordamerikanischen Endocrine Society (ESO) publiziert, die im gleichen Monat in San Diego, Kalifornien ihren Jahreskongreß unter dem Vorsitz ihrer Präsidentin Prof. Kate Horwitz mit besonders vielen Themen zur Endokrinologie der Frau abgehalten hat. Chief-Editor des J. Clin. Endocrinol. Metab. war 1999 die Kinder-Endokrinologin Prof. Maria I. New aus New York. Es lohnt sich, die vielen Beiträge zum Thema „HRT”in den erwähnten Zeitschriften zu lesen. Einhellig war die große Zurückhaltung, Östrogen-Präparate in der Postmenopause aus anderen Indikationen zu empfehlen als zur Behandlung klimakterischer und urogenitaler Beschwerden und allenfalls noch zur Therapie, nicht aber zur Primärprophylaxe der Osteoporose und wenn, dann nicht länger als für 5 Jahre. In jedem Einzelfall sollte die Frau über mögliche Vorteile und Risiken vorurteilslos aufgeklärt werden, so daß sie nach diesen Informationen selbst eine Entscheidung treffen kann. In vielen Situationen, in denen die Verordnung von Östrogenen wünschenswert wäre, aber Kontraindikationen oder Unverträglichkeit bestehen, gibt es therapeutische Alternativen. Diese Möglichkeiten sind im Artikel von J.V. Pinkerton und R. Santen mit dem Titel „Alternatives to the use of estrogens in postmenopausal women“ (3) und in einem weiteren von B. Walsh mit dem Titel „The individualized approach to menopause management“ (26) eindrücklich dargestellt. Auf Einzelheiten dieses komplexen Themas kann hier nicht eingegangen werde. Im deutschen gynäkologischen Schrifttum findet sich zur Methodik der Östrogen/(Gestagen)-Therapie (oral versus transdermal, lokal vaginal, welche Gestagene?, Reduktion der Dosis bei älteren Frauen etc.) ein brauchbarer Artikel von A. Kleinkauf-Houcken und W. Braendle (27), in dem allerdings sehr unvorsichtige Empfehlungen zur Langzeittherapie gegeben werden. Ebenfalls sehr unvorsichtig ist eine Konsensus-Empfehlung eines „Züricher Gesprächs-Kreises“ von deutschen Gynäkologen und einem Schweizer Klinischen Pharmakologen (28) vom Herbst 1998 (nach Erscheinen der HERS- und der Lancet-Studie zum Brustkrebs-Risiko). In einem Informationspapier vom September 1999 ist die „Deutsche Menopause Gesellschaft“ von der Propagierung der Langzeittherapie ebenfalls noch nicht abgerückt, während auf einer Pressekonferenz dieser Gesellschaft im Januar 2001 in Berlin schon größere Zurückhaltung erkennbar war.

Für Frauen, die „HRT“-Präparate schon seit vielen Jahren einnehmen, besteht kein Grund zur Panik. Ihre behandelnden und beratenden Ärzte sollten sich die neue Datenlage – möglichst unbeeinflußt durch kostenlose Publikationen und Pharma-Werbung – aneignen, sie mit ihren Patientinnen besprechen und ihnen eine eigene Entscheidung zur Fortsetzung oder Beendigung der Therapie ermöglichen. Dies ist Teil unserer Verpflichtung zur ärztlichen Weiterbildung.

Literatur

1. Lobo, R.A.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991, 73, 925.
2. The writing group for the PEPI trial (Postmenopausal Estrogen Progestin Intervention): JAMA 1995, 273, 199.
3. Pinkerton, J.V., und Santen, R.: Endocr. Rev. 1999, 20, 308.
4. Grodstein, F., et al. (NHS = Nurses Health Study): N. Engl. J. Med.1996, 335, 453.
5. Mosca, L., et al.: Circulation 1997, 96, 2468.
6. Barrett-Connor, E.: Ann. Intern. Med. 1991, 115, 455.
7. Sturgeon, S.R.: Epidemiology 1995, 6, 227.
8. Matthews, K.A., et al.: Am. J. Epidemiol. 1996, 143, 971.
9. AMB 1999, 33, 88b. Rödström, K., et al.: Brit. Med. J. 1999, 319, 890.
10. Hu, F.B., et al. (NHS = Nurses Health Study): N. Engl. J. Med. 2000, 343, 530.
11. Larkin, M. (WHI = Women s Health Initiative study): Lancet 2000, 355, 1338.
12. AMB 1998, 32, 93.
13. AMB 1999, 33, 32b.
14. Hulley, S., et al. (HERS = Heart and Estrogen/progestin Replacement Study): JAMA 1998, 280, 605.
15. Herrington, D.M., et al. (ERA = Estrogen Replacement and Atherosclerosis trial): N. Engl. J. Med. 2000, 343, 522.
16. Miller,K.K., und Klibanski, A.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 1775.
17. Orwoll, E.S., und Nelson, H.D.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 1872.
18. Mc Ewen, B.S., und Alves, S.E.: Endocr. Rev. 1999, 20, 279.
19. Mulnard, R.A., et al.: JAMA 2000, 283, 1007.
20. Daly, E., et al.: Lancet 1996, 348, 977.
21. Jick, H., et al.: Lancet 1996, 348, 981.
22. Grodstein, F., et al.: Lancet 1996, 348, 983.
23. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Lancet 1997, 350, 1047.
24. Schairer, C.: JAMA 2000, 283, 485.
25. Willett, W.C., et al.: JAMA 2000, 283, 534.
26. Walsh, B.W.: J. Clin. Endocrinol. Metab.1999, 84, 1900.
27. Kleinkauf-Houcken, A., und Braendle, W.: Gynäkologe 1998, 31, 848.
28. Birkhäuser, M., et al.: Gynäkologisch-Geburtshilfliche Rundschau 1999, 39, 133.
29. AMB 2000, 34, 52a.
30. AMB 1997, 31, 44 und 1999, 33, 87.
31. Clemons, M., und Goss, P.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 276.

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Für die Aussagen von Herrn Dr. Rath gibt es keinen wisssenschaftlichen Hintergrund; seine Produkte werden über das Internet und über Berater in Deutschland von einer Firma in den Niederlanden vertrieben, die für deutsche Gerichte nicht zugänglich ist. Der Vertrieb seines werbenden Buches „Warum kennen Tiere keinen Herzinfarkt?“ und der Vertrieb seiner Präparate wurde durch Beschluß des Landgerichts Berlin vom 13.11.1998 untersagt – wie uns das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte mitteilt. Es handelt sich dabei um hochdosierte Vitamin-Präparate. Die Behandlung mit solchen Präparaten basiert auf dem Konzept der sogenannten orthomolekularen Medizin, die vom Nobelpreisträger Linus Pauling unterstützt wurde. Sie enthalten hochdosiert Vitamine, insbesondere Ascorbinsäure. Ihre Wirkung ist in keiner Weise wissenschaftlich bewiesen. Die empfohlenen Dosierungen übersteigen den täglichen Bedarf von 75 mg Vitamin C um mindestens den Faktor 4. Allein die hohe Dosierung von Vitamin C führt zur Einstufung der Produkte als Arzneimittel, da von überwiegend anderen als Ernährungszwecken auszugehen ist. Hinzu kommen die werbenden Aussagen, die in verschiedenen Medien von Dr. Rath verbreitet werden. Sie beziehen sich auf die prophylaktische und therapeutische Wirkung seiner „Zellularmedizin“. Dr. Rath selbst bezeichnet seine Produkte als „nachweislich wirksame Naturheilmittel“. Es handelt sich also um zulassungspflichtige Arzneimittel. Eine solche Zulassung liegt nicht vor. Herr Dr. Rath handelt gesetzwidrig, wenn er von den Niederlanden aus diese Produkte weiter als teure Arzneimittel vertreibt. <<

Literatur

1. Stampfer, M.J., et al. (Nurses Health Study): N. Engl. J. Med. 1993, 328, 1444.
2. Rimm, E.B., et al. (Health Professionals Follow-up Study): N. Engl. J. Med. 1993, 328, 1450.
3. Yusuf, S., et al. (HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation Study): N. Engl. J. Med. 2000, 342, 154.
4. Tardif, J.-C., et al. (Multivitamins and Probucol Study): N. Engl. J. Med. 1997, 337, 365.

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In JAMA wurden nun kürzlich die Ergebnisse der 5jährigen Nachbeobachtung des „Lifestyle Heart Trial“ publiziert (2). Die Daten von 20 der ursprünglich 28 Patienten der Experimental-Gruppe und 15 von 20 Patienten der Kontroll-Gruppe konnten komplett, einschließlich Kontrollangiographie nach 1 und 5 Jahren, erhoben werden. Bei diesen 35 Patienten fanden sich initial 224 koronarangiographische Läsionen. Nach Abzug von 24 Gefäßverschlüssen und 14 nicht beurteilbaren Stenosen (durch technische Mängel oder erfolgte Koronarintervention) verblieben 186 Gefäß-abschnitte zur vergleichenden Beurteilung. Die Ausgangsdaten beider Gruppen waren im wesentlichen gleich verteilt. Der Body-Mass-lndex war in der Experimentalgruppe mit 28,4 kg/m² gegenüber 25,4 kglm² in der Kontroll-Gruppe erhöht. Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter der Patienten 59 Jahre. Bei den meisten Patienten bestand eine koronare Dreigefäßerkrankung.

Auch noch nach 5 Jahren zeigte sich eine sehr gute Compliance mit den Behandlungsprogrammen. Patienten in der Experimental-Gruppe senkten ihren Fettenergieanteil von 30% auf durchschnittlich 8,5% und erhöhten ihre wöchentliche Dauer an Bewegungstraining von 2,2 Stunden auf 3,5 Stunden und die tägliche Zeit an Entspannungsübungen von 6 Minuten auf erstaunliche 48 Minuten. Die Patienten der Kontrollgruppe zeigten eine ähnlich gute Compliance mit den herkömmlichen Richtlinien der American Heart Association und senkten ihren Fettenergieanteil von 30% auf 25% und führten 2,9 Stunden wöchentlich Bewegungstraining, aber nur 8 Minuten täglich Entspannungsübungen durch.

Die Koronarangiographie nach 5 Jahren zeigte gegenüber dem Ausgangsbefund in der „Lifestyle“-Gruppe eine mittlere Reduktion der Stenosen um 3% und in der Kontroll-Gruppe eine mittlere Zunahme der Stenosen um 12%. Hierbei korrelierte in der „Lifestyle“-Gruppe die Abnahme der Stenosen signifikant mit der Compliance. Das Patienten-Drittel mit der besten Compliance hatten einen mittleren Rückgang der Stenosen von 6,8%, die beiden anderen Drittel hingegen nur von 3,0 bzw. 0,4%. Die Daten zu kardialen Ereignissen (Tod, PTCA, Koronar-Bypass, Myokardinfarkt, Krankenhausbehandlung) konnten bei der gesamten Studienpopulation erhoben werden. Es kam zu 45 Ereignissen bei 20 Patienten (2,3/Patient) in der Kontroll-Gruppe, hingegen nur zu 25 Ereignissen bei 28 Patienten in der Expenmental-Gruppe (0,9/Patient).

In beiden Gruppen kam es zu einer Blutdrucksenkung von im Mittel 9/5 mmHg. Das Gesamtcholesterin fiel in der Experimental-Gruppe von initial 225 mg/dl auf 162 mg/dl, das LDL-Cholesterin von 143 mg/dl auf 87 mg/dl. In der Kontroll-Gruppe blieben Gesamtcholesterin mit 245 mg/dl und LDL mit 165 mg/dl, trotz häufiger Verordnung eines Lipidsenkers, weitgehend unverändert. Patienten der Experimental-Gruppe nahmen durchschnittlich 10 kg Gewicht ab, die der Kontroll-Gruppe hingegen 2 kg zu. Nach Ansicht der Autoren zeigen die vorliegenden Ergebnisse des „Lifestyle Heart Trial“, trotz der kleinen Studienpopulation, daß intensive Lebensstilmodifikationen erhebliche klinische und prognostische Wirkungen bei Koronarpatienten bewirken können. Der Abfall des Gesamtcholesterins um mehr als 60 mg/dl der Interventions-Gruppe belegt zudem, daß bei konventionellen Studien die diätetischen Möglichkeiten gegenüber den medikamentösen Optionen nicht vollständig genutzt werden. Zu bedenken ist allerdings, daß das von D. Ornish entwickelte Programm erhebliche Anforderungen an die Patienten stellt. Ob in breiteren Bevölkerungsschichten eine ebensogute Compliance erreichbar ist, ist fraglich. Ebenso bleibt ungeklärt, welchen Anteil die einzelnen Elemente des Programms am Gesamterfolg haben.

In diesem Zusammenhang sind die ebenfalls kürzlich im JAMA publizierten Ergebnisse einer Studie von A.L. Dunn und Mitarbeitern aus dem Cooper Institute in Dallas von Bedeutung (3). In einer randomisierten prospektiven Studie wurden die Wirkungen zweier verschiedener Programme zur körperlichen Bewegung bei 237 bisher inaktiven Probanden zwischen 35 und 60 Jahren untersucht. Patienten in der konventionellen strukturierten Übungsgruppe wurden zu 3- bis 5mal wöchentlichen Sport- und Fitness-Aktivitäten unter Anleitung eingeladen. Der Besuch eines physiotherapeutisch geleiteten wohnortnahen Fitness-Zentrums war kostenfrei und galt der Zielsetzung einer individualisierten Auswahl an unterschiedlichen Sportarten. Patienten in der „Lifestyle“-Gruppe erhielten hingegen einige Gruppensitzungen, in denen Motivations- und Verhaltensstrategien zur Förderung der körperlichen Aktivität thematisiert wurden. Ziel war die Implementierung moderater körperlicher Bewegung in alltägliche Beschäftigungen (z.B. Arbeitswege, Einkaufen), nicht jedoch gezielt die zusätzliche Ausübung spezieller Sportarten. Am Ende der 2jährigen Studienphase waren beide Gruppen signifikant aktiver, die „Lifestyle“-Gruppe durch häufige moderate Belastung, die strukturierte Übungsgruppe hingegen durch intensive Belastungsgrade. In beiden Gruppen fand sich ein signifikanter Abfall des Blutdrucks (3/5 mmHg), eine signifikante Abnahme des Körperfett-Anteils und ein signifikanter Anstieg des O₂-Verbrauchs und der Belastungsfähigkeit in der Fahrrad-Spiroergometrie. Im Studienverlauf zeigte sich in der „Lifestyle“-Gruppe eine stabilere Compliance bezüglich der empfohlenen körperlichen Aktivität. In einem begleitenden Editorial vom M. Pratt (4) wird auf die praktischen Konsequenzen dieser Arbeit hingewiesen. Frühere Studien hatten bereits gezeigt, daß schon eine geringe Intensivierung bei sonst geringer körperlicher Bewegung einen großen präventiven Nutzen bewirkt, wohingegen maximale sportliche Aktivität teilweise mit negativen Folgen, wie einer erhöhten Verletzungsgefahr, behaftet ist. Die vorliegende Arbeit zeigt nun, daß auch die Art und Weise einer präventiv wirksamen körperlichen Aktivität sehr breit gefaßt werden kann und nicht in jedem Fall ein zusätzlicher Zeitbedarf für den Patienten resultiert. Dies dürfte der Motivation zur körperlichen Aktivität und dem Ziel langfristiger Verhaltensänderungen bei Patienten sehr förderlich sein.

Ähnlich günstige Resultate wurden kürzlich auch aus der großen Nurses Health Study mitgeteilt (72488 Krankenschwestern; 5). Rasches Gehen, aber auch andere körperliche Aktivitäten (Jogging, Golf, Tennis, Squash, Radfahren, Schwimmen, Aerobic u.a.) führten – positiv korreliert mit der Intensität eines errechneten „Metabolic Equivalent Score“ – zu deutlich weniger Auswirkungen einer KHK (nichttödliche Myokardinfarkte, Todesfälle durch KHK).

Fazit: Durch intensive Veränderungen des Lebensstils (Ernährung, Bewegung) können langfristig vaskuläre Risikofaktoren vermindert und konsekutiv eine Regression von Koronarstenosen bewirkt werden. Von wesentlicher Bedeutung für den klinischen Erfolg ist die Compliance und die Motivation. Zu zeigen ist, ob auch weniger intensive und damit praktikablere Programme zu ähnlich positiven Ergebnissen führen können.

Literatur

1. Ornish, D., et al.: Lancet 1990, 336, 129.
2. Ornish, D., et al.: JAMA 1998, 280, 2001.
3. Dunn, A.L., et al.: JAMA 1999, 281, 327.
4. Pratt, M.: JAMA 1999, 281, 375.
5. Manson, J.E., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 341, 650.

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Die gesundheitlichen und ökonomischen Folgen des Alkoholabusus in den modernen Gesellschaften sind erheblich. Für Deutschland ergibt sich bei einem errechneten Verbrauch von etwa 12 Litern reinem Äthylalkohol pro Kopf und Jahr eine problematische Spitzenposition in der westlichen Welt. Deshalb muß die Eingrenzung des exzessiven Alkoholkonsums in der Bevölkerung als ein vorrangiges sozialmedizinisches Ziel betrachtet werden. Von besonderem Interesse waren demgegenüber die vermehrt in den letzten Jahren publizierten Ergebnisse epidemiologischer Untersuchungen, nach denen moderater Alkoholkonsum auch protektive Wirkungen auf das Gefäßsystem hat. Vor diesem Hintergrund ist in die Bewertung einer möglichen gesundheitsfördernden Wirkung des moderaten Alkoholkonsums die gesamte alkoholassoziierte Morbidität und Letalität mit einzubeziehen.

Der Einfluß von Alkohol auf Risikofaktoren der Arteriosklerose: Einfluß auf Chylomikronen und Triglyzeride: Ein Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und verringerter Arteriosklerose ist bereits vor annähernd einem Jahrhundert in der Literatur erwähnt (1). Andererseits wurde schon 1918 erstmals eine alkoholinduzierte Hyperlipidämie beschrieben (2). Eine akute Alkoholingestion von 50 bis 70 g ohne weitere Nahrungszufuhr führt beim Stoffwechselgesunden zu einer meßbaren Hypertriglyzeridämie. Alkohol bewirkt dabei durch eine gesteigerte De-novo-Fettsäure-Synthese und eine gesteigerte periphere Lipolyse eine vermehrte VLDL-Produktion. Wesentlicher erscheint die Alkoholzufuhr im Zusammenhang mit normaler Nahrungsaufnahme. Unter solchen Bedingungen wird bei akuter Alkoholingestion der Abbau der postprandialen Chylomikronämie verzögert. Unter chronischem Alkoholkonsum steigt beim Stoffwechselgesunden hingegen die Aktivität der Lipoproteinlipase an. Es resultieren niedrigere postprandiale Chylomikronenspiegel als im Akutversuch. Durch den hypermetabolen Zustand wird die Überproduktion triglyzeridreicher Lipoproteine weitgehend kompensiert (3).

Einfluß auf High-Density-Lipoproteine (HDL): Während den Triglyzeriden insgesamt nur eine untergeordnete Rolle als atherogener Risikofaktor zukommt, finden sich auch Veränderungen der klinisch relevanten High-Density-Lipoproteine. In zahlreichen Studien wurde nachgewiesen, daß Alkohol das HDL-Cholesterin erhöht. Vermutlich führt der insgesamt hypermetabole Zustand zur vermehrten Bildung der HDL-Fraktionen. Welche HDL-Fraktionen durch Alkohol vermehrt produziert werden, ist nicht eindeutig geklärt. Einige Studien fanden bei moderater Alkoholzufuhr überwiegend eine Erhöhung von HDL-3 und nur bei starken Trinkern eine Vermehrung der eigentlich antiatherogenen HDL-2-Subfraktion (4, 5). Andere Untersuchungen konnten diese spezielle Veränderung in den HDL-Subfraktionen nicht bestätigen und zeigten unabhängig von der Menge des konsumierten Alkohols ein Ansteigen beider Fraktionen (6). Das Ausmaß des HDL-Cholesterin-Anstiegs hat vermutlich auch genetische Determinanten. So zeigte sich, daß bei speziellen Populationen mit niedrigem HDL-Cholesterin und hoher lnzidenz der Koronaren Herzkrankheit (KHK) das HDL unter Alkoholkonsum deutlicher anstieg als bei Kontrollgruppen (7). Vermutlich ist auch das „Timing“ des Alkoholkonsums und die Art der begleitenden Ernährung von Bedeutung. In einer aktuellen Untersuchung konnte die Einnahme von Alkohol zum Essen direkt atherogene postprandiale Blutveränderungen günstig beeinflussen (8). Darüber hinaus fanden sich günstige Wirkungen im postprandialen Stoffwechsel triglyzeridreicher Lipoproteine, wenn zum Alkohol mehrfach ungesättigte Omega-3-Fettsäuren als Nahrungsfett verabreicht wurden, wie es beispielsweise bei der sogenannten mediterranen Kostform üblich ist (9).

Einfluß auf Low-Density-Lipoproteine (LDL): Schätzungen zufolge können etwa 50% des protektiven Effektes von Alkohol bei der KHK der Erhöhung des HDL-Cholesterins zugerechnet werden (10). Von wesentlich geringerer Bedeutung sind Veränderungen des LDL-Cholesterins. Während bei starkem chronischem Alkoholkonsum das LDL-Cholesterin häufig erniedrigt ist, finden sich bei moderatem Alkoholgenuß (40-80 g/d) keine signifikanten LDL-Veränderungen. Inzwischen werden vermehrt andere, nicht Lipoprotein-vermittelte positive Wirkungen des Alkohols diskutiert: verminderte Plättchenaggregation, komplexe fibrinolytische Effekte mit Abnahme des Plasminogenspiegels und Anstieg des Plasminogen-Aktivators sowie Veränderungen des Fibrinogens als eigenständiger kardiovaskulärer Risikofaktor (11-13).

Andere Faktoren: Die antioxidativen Eigenschaften alkoholischer Getränke wurden, vor allem bei der Diskussion spezieller gesundheitsfördernder Wirkungen des Rotweins, in den Laienmedien besonders herausgestellt. Verschiedene antioxidative Phenole und Flavonoide konnten im Rotwein in relevanten Mengen nachgewiesen werden. Für die geringere koronare Letalität in Frankreich im Vergleich mit anderen Ländern trotz reichlicher Zufuhr gesättigter Fettsäuren und Nikotinabusus („French paradox“) wurde in diesem Zusammenhang primär der höhere Rotweinkonsum verantwortlich gemacht (14).

In einer kontrollierten Studie fanden Y.B. de Rijke et al. jedoch weder nach dem Genuß von Rotwein noch von Weißwein eine Modifikation der LDL-Oxidierbarkeit (15). In ausführlichen Übersichten ließ sich kein zusätzlicher kardioprotektiver Effekt von Rotwein gegenüber anderen Alkoholika ableiten (16). Andererseits sind auch in verschiedenen Biersorten antioxidative Polyphenole enthalten (17). Eine unlängst publizierte prospektive Studie von A. Klatsky et al. an fast 130000 Menschen über einen Zeitraum von 15 Jahren (Kaiser Permanente Study) untersuchte den Einfluß von Weißwein, Rotwein, Bier und Spirituosen auf die Häufigkeit späterer Krankenhausbehandlungen wegen Koronarer Herzkrankheit. Biertrinker hatten das niedrigste Relative Risiko (RR) für eine Behandlung im Krankenhaus von 0,7 gegenüber Weintrinkern (RR = 0,8) und Spirituosentrinkern (RR = 0,9). Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß die koronarprotektive Wirkung überwiegend auf den Äthylalkohol selbst zurückzuführen ist (18).

Alkoholkonsum, kardiale Morbidität und Letalität: Erste epidemiologische Hinweise auf eine koronarprotektive Wirkung des Alkohols wurden in den 70er Jahren veröffentlicht, initial von der Arbeitsgruppe um A.L. Klatsky (19). Diese Befunde wurden in mehr als 12 prospektiven Studien an unterschiedlichsten Populationen einheitlich bestätigt (20-23). Es stellte sich heraus, daß bei moderatem Alkoholkonsum (definiert als 1-3 Gläser alkoholische Getränke täglich) lnzidenz und Mortalität der Koronaren Herzerkrankung am geringsten war, das heißt auch niedriger als bei völlig Abstinenten. Zur Erklärung der Daten ist – alternativ zu dem möglichen koronarprotektiven Effekt des Alkohols – der Verdacht geäußert worden, daß Abstinente ihren früheren Alkoholkonsum aufgrund einer Risikokonstellation oder beginnender kardialer Beschwerden aufgegeben haben könnten („Sick quitters“) und damit zum Zeitpunkt der Datenerfassung bereits ein erhöhtes Krankheitsrisiko hatten (23). Solche Fehlermöglichkeiten wurden in nachfolgenden prospektiven Studien bedacht und ausgeschlossen. Zwar fanden sich bei weiterer Differenzierung Morbidität und Letalität bei den „Quitters“ erhöht verglichen mit lebenslangen Abstinenzlern, aber auch diese hatten unter Berücksichtigung zahlreicher Risikofaktoren in unterschiedlichen Studiendesigns jeweils ein erhöhtes kardiales Risiko im Vergleich zu moderaten Alkoholkonsumenten.

In Fall-Kontroll-Studien lag das RR für Koronare Herzkrankheit bei moderatem Alkoholkonsum zusammenfassend bei etwa 0,5 und in prospektiven Studien bei 0,7 (20). Das RR des koronaren Herztodes war in prospektiven Untersuchungen entsprechend zwischen 0,5 und 0,8. Morbidität und koronare Letalität stiegen in diesen Studien bei unterschiedlich höheren Alkoholmengen (wieder) an, meist jedoch bei mehr als 3 bis 4 Getränken/d. Dadurch resultiert bei Alkoholkonsum ingesamt eine statistische Verteilung des Risikos im Sinne einer U- oder J-förmigen Kurve, d.h. ein mit höherem Alkoholkonsum assoziierter Anstieg anderer Todesursachen und der Gesamtetalität.

In der American Cancer Society Prospective Study, einer 12 Jahre dauernden prospektiven Untersuchung an 276000 Männern im Alter von 40 bis 59 Jahren, zeigte sich bei mehr als 3 „Drinks“/d ein Anstieg der Letalität infolge von Krebs, Unfällen, Suiziden und hämorrhagischen Hirninsulten (24). Ein günstiger Effekt auf die gesamte Sterblichkeit mit einem RR von 0,8 fand sich bei Gelegenheitstrinkern und regelmäßigem Konsum von 1 bis 2 alkoholischen Getränken/d. Aus der Nurses Health Study liegen entsprechende Daten von mehr als 85000 Frauen während eines Beobachtungszeitraums von 12 Jahren vor: Im Hinblick auf die Gesamtsterblichkeit war das RR bei gelegentlichem Alkoholkonsum (weniger als 1 Drink/d) auf 0,83 und bei moderatem Alkoholkonsum (1 bis 2 Drinks/d) auf 0,88 erniedrigt (22). Dieser Vorteil des moderaten Alkoholkonsums fand sich insbesondere bei Frauen über 50 Jahren und bei Frauen mit mindestens einem koronaren Risikofaktor; er war nicht mehr signifikant bei Frauen ohne jeden koronaren Risikofaktor. Bei starkem Alkoholkonsum war die Letalität durch nicht kardiovaskuläre Ursachen deutlich erhöht, insbesondere Tod durch Mammakarzinom oder Leberzirrhose.

In der Kaiser Permanente Study an 130000 Männern und Frauen ergab sich ein nur diskret reduziertes Risiko (RR = 0,9) für die Gesamtsterblichkeit. Männer erreichten diese Risikoreduktion bei 1 bis 2 alkoholischen Getränken/d, Frauen bei gelegentlichem, nicht täglichem Alkoholkonsum (21). Zur Begründung hierfür werden bekannte geschlechtsspezifische Unterschiede in der Metabolisierung von Alkohol herangezogen. Frauen erreichen bei äquivalenten Alkoholdosen eine höhere Alkoholkonzentration im Blut, die durch einen geringeren First-pass-Metabolismus bedingt ist (25). In einer Subgruppenanalyse zeigte sich weiter, daß insbesondere Raucher (RR = 0,7), Ex-Raucher (RR = 0,8) und die Altersgruppen über 60 Jahre (RR = 0,7-0,8) von einem moderaten Alkoholkonsum profitierten. Dies läßt erkennen, daß die protektive Wirkung des Alkohols besonders bei stärker ausgeprägtem Risikoprofil zum Tragen kommt. Auch eine finnische Untersuchung zeigte, daß die HDL bei Rauchern deutlicher ansteigen (26). In der Copenhagen Heart Study profitierten Männer mit hohen LDL-Werten deutlich mehr von moderatem Alkoholkonsum als Männer mit niedrigem LDL (27). Insgesamt ist in allen untersuchten Populationen der Nutzen eines moderaten Alkoholkonsums abhängig von der relativen Häufigkeit der Koronaren Herzkrankheit und der koronaren Letalität.

In einer kürzlich publizierten Untersuchung aus der Physician s Health Study gingen die Autoren daher der Frage nach, welche Bedeutung dem Alkoholkonsum als Sekundärprophylaxe bei manifester KHK zukommt (28). Es wurden 5358 Männer nach Myokardinfarkt über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren untersucht; 920 Männer starben, davon 77% an kardiovaskulären Ereignissen. In allen Gruppen der Alkoholkonsumenten war die kardiovaskuläre Letalität und – überraschenderweise – auch die nicht kardiovaskuläre Letalität signifikant niedriger. Bei einer U-Verteilung des Risikos profitierten am meisten Männer mit 2 bis 6 Drinks/Woche (RR der Gesamtetalität = 0,72) und Männer mit einem Drink/d (RR = 0,79). Aufgrund der hohen absoluten Ereignisrate in der untersuchten Gruppe folgern die Autoren, daß der beobachtete Nutzen von klinischer Bedeutung ist. Sie schlagen vor, entsprechende Empfehlungen zum Alkoholkonsum für Patienten individuell unter Berücksichtigung der persönlichen nicht kardiovaskulären und suchtbedingten Risiken zu formulieren.

Auch zum Einfluß des chronischen Alkoholkonsums auf die Häufigkeit zerebrovaskulärer Insulte gibt es Daten aus größeren Untersuchungen. Übereinstimmend war das Risiko für ischämische Insulte leicht reduziert, allerdings das Risiko für hämorrhagische Insulte erhöht. In einer kürzlich publizierten Analyse aus der Copenhagen Heart Study wurde das Risiko nach vorwiegendem Bier-, Wein- oder Schnapskonsum (29) analysiert. Es wurden über 19000 Patienten 16 Jahre lang verfolgt. Abstinenzler und starke Trinker hatten gegenüber leichten und moderaten Alkoholkonsumenten ein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall; die Gruppenunterschiede waren allerdings nicht signifikant. Nach Aufschlüsselung zeigte sich bei Weintrinkern ein signifikant erniedrigtes Schlaganfallrisiko (RR = 0,59 bei gelegentlichem Konsum und 0,70 bei täglichem Konsum), während Bier- und Schnapstrinker keinen Nutzen gegenüber Abstinenzlern hatten. Da sich in den größeren Studien zur koronaren Letalität bislang kein Unterschied zwischen Wein und anderen alkoholischen Getränken fand, sind weitere Studien zur sicheren Bewertung des Alkoholkonsums im Hinblick auf das Risiko für Hirninsulte erforderlich.

In einer gerade publizierten Fall-Kontroll-Studie (34) aus New York mit 677 „Fällen“ und 1139 Kontrollen war bei moderatem Alkoholkonsum das Risiko für ischämische Schlaganfälle vermindert (Odds ratio: 0,51; Kl: 0,39-0,67), bei stärkerem Trinken (mehr als 7 Drinks/d) jedoch deutlich erhöht (Odds ratio: 2,96; Kl: 1,05-8,29).

Neben der akuten vasodilatatorischen Wirkung des Alkohols, die in früheren Jahrhunderten zur Behandlung Koronarkranker genutzt wurde, ist der blutdrucksteigernde Effekt bei chronischem Konsum gut dokumentiert. Aus Daten der Kaiser Permanente Study wurde errechnet, daß beim Überschreiten von 30 g Alkohol/d (etwa 0,5 l Bier oder 0,2 l Wein) ein weiterer Konsum von 10 g/d zu einer Blutdrucksteigerung von mindestens 2 mmHg systolisch und 1 mmHg diastolisch führt (19). Daten aus prospektiven und kontrollierten Studien zu diesem Thema waren bisher spärlich. Unlängst wurden nun die Ergebnisse der PATHS-Studie veröffentlicht (30). Es wurden 641 Männer untersucht mit einem Alkoholkonsum von mehr als 3 Getränken/d und diastolischen Blutdruckwerten zwischen 80 und 99 mmHg. 320 Patienten der lnterventions-Gruppe erhielten mindestens 15 Monate lang zusätzlich ein strukturiertes kognitives Alkoholreduktionstraining und 321 Patienten der Kontroll-Gruppe nur eine herkömmliche Behandlung. Am Ende des Beobachtungszeitraumes von 24 Monaten war der Alkoholkonsum in der lnterventions-Gruppe von 4,4 auf 2,0 Drinks/d zurückgegangen. In der Kontroll-Gruppe war der Alkoholkonsum nur um 1,1 Drinks/d zurückgegangen. Die Blutdrucksenkung in der lnterventions-Gruppe war nur geringfügig und nicht signifikant um 1,2/0,7 mmHg ausgeprägter als in der Kontroll-Gruppe. In der Subgruppe mit diastolischen Blutdruckwerten über 90 mmHg fiel die Blutdrucksenkung noch geringer aus. Die Autoren folgern aus diesen Ergebnissen, daß bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer arterieller Hypertonie und deutlichem Alkoholkonsum durch eine Reduktion des Alkoholkonsums keine klinisch relevante Blutdrucksenkung erreicht werden kann. Dies sollte bei Empfehlungen zu Änderungen des Lebensstils berücksichtigt werden.

Ähnlich wie bei der im AMB schon mehrfach diskutierten angeblich kardioprotektiven Wirkung von Östrogenen/Gestagenen muß jedoch festgestellt werden, daß die Beziehung zwischen moderatem Alkoholkonsum und kardiovaskulärer Morbidität bzw. Letalität streng genommen bisher nur assoziativ ist. Es könnte sein, daß komplexe psychische und somatische Personenmerkmale die gemeinsame Grundlage für die Freude an einem Glas Bier oder Wein und der verminderten kardiovaskulären Sterblichkeit sind. Somit ist letztlich nicht bewiesen, ob niedriger Alkoholkonsum eine direkte Ursache der verminderten Letalität ist.

Da randomisierte klinische Studien zum Alkoholgenuß nicht durchgeführt werden können, sind Empfehlungen nur aus den umfangreichen epidemiologischen Daten abzuleiten. In einer unlängst veröffentlichten Stellungnahme der American Heart Association zu diesem Thema wird darauf hingewiesen, daß in den USA zwar über 100000 Todesfälle/Jahr alkoholbedingt sind, andererseits aber rechnerisch etwa 80000 Todesfälle jährlich neu zu erwarten wären, wenn alle Personen mit moderatem Alkoholkonsum zu Abstinenzlern würden. Die Autoren sprechen für die Beratung von Patienten u.a. folgende Empfehlungen aus (31):
1. Patienten mit Pankreatitis, Herzinsuffizienz, speziellen Bluterkrankungen, Hypertriglyzeridämie, Lebererkrankungen, unkontrollierter Hypertonie oder Alkoholismus in der Familienanamnese sowie Schwangere sollten in keiner Form Alkohol konsumieren.
2. Bei fehlenden Kontraindikationen ist moderater Alkoholkonsum (1-2 Getränke/d) im Hinblick auf gesundheitliche Risiken als sicher zu bewerten.
3. Bei höherem Konsum oder bei Problemtrinken sollte eine Gegenempfehlung ausgesprochen werden.

Bei mehr als 2 alkoholischen Getränken/d erhöhen sich die Risiken, insbesondere bei Frauen. Außerdem ist zu bedenken, daß die durchschnittlich konsumierte Alkoholmenge in einer Bevölkerung eng korreliert ist mit der Häufigkeit des Alkoholabusus (32). Eine generelle Empfehlung zu moderatem Alkoholkonsum könnte somit zu einer erhöhten Prävalenz starker Trinker führen und sollte daher nicht explizit ausgesprochen werden.

Die heutige Bewertung des Alkoholkonsums erfolgte im wesentlichen bereits 1884 durch den Münchener Arzt K. Bollinger, den Beschreiber des „Münchener Bierherzens“, als Form einer alkoholtoxischen Myokardiopathie: „Während bei mäßigem Genuß vom hygienischen Standpunkt Bier als Genußmittel unerreichbare Vorzüge besitzt, ist der Abusus, wie auch bei anderen Spirituosen, gesundheitlich von größten Gefahren begleitet“ (33).

Literatur

1. Cabot, J.: JAMA 1904, 43, 774.
2. Feigl, J.: Biochem. Z. 1918, 92, 282.
3. Schneider, J., et al.: Herz 1996, 21, 217.
4. Hartung, G.H., et al.: Atherosclerosis 1993, 100, 33.
5. Haskell, W.L., et al.: N. Engl. J. Med. 1984, 310, 805.
6. Gaziano, J.M., et al.: N. Engl. J. Med. 1993, 329,1829.
7. Hein, H.O., et al.: Lancet 1993, 341, 392.
8. Locher, R., et al.: Am. J. Clin. Nutr. 1998, 67, 338.
9. Pownell, H.J.: Lipid Res. 1994, 35, 2015.
10. Gordon, T., et al.: Circulation 1981, 64 Suppl. III, III-63.
11. Renaud, S., et al.: Lancet 1992, 339, 1523.
12. Ridker, P.M., et al.: JAMA 1994, 272, 929.
13. Meade, T.W., et al.: Brit. Med. J. 1979, I, 153.
14. Rimm, E.B., und Ellison, R.C.: Am. J. Clin. Nutr. 1995, 61 Suppl., 1378 S.
15. de Rijke, Y.B., et al.: Am. J. Clin. Nutr 1996, 63, 329.
16. Rimm, E.B., et al.: Brit. Med. J. 1996, 312, 731.
17. McMurrough, I., et al.: Ferment 1994, 7, 175.
18. Klatsky, A.L., et al.: Am. J. Cardiol. 1997, 80, 416.
19. Klatsky, A.L., et al. (Kaiser Permanente Study): N. Engl. J. Med. 1977, 296, 1194.
20. Marmot, M., und Brunner; E.: Brit. Med. J. 1991, 303, 565.
21. Klatsky, A.L., et al. (Kaiser Permanente Study): Ann. Intern. Med. 1992, 117, 646.
22. Fuchs, C.S., et al. (NHS = Nurses Health Study): N. Engl. J. Med. 1995, 332, 1245.
23. Shaper, A.G., et al.: Int. J. Epidemiol. 1994, 23, 482.
24. Boffetta, P., und Garfinkel, L. (American Cancer Society Prospective Study): Epidemiology 1990, 1, 342.
25. Norton, R., et al.: Brit. Med: J. 1987, 295, 80.
26. Salonen, J.T., et al.: Prev. Med. 1987, 16, 647.
27. Hein, H.O., et al.: Brit. Med. J. 1996, 312, 736.
28. Muntwyler, J., et al.: Lancet 1998, 352, 1882.
29. Truelson, T., et al.: Stroke 1998, 29, 2467.
30. Cushman, W.C., et al. (PATHS-Studie = Prevention And Treatment of Hypertension Study): Arch. Intern. Med. 1998, 158, 1197.
31. Pearson, T.A.: Circulation 1996, 94, 3023.
32. Rose, G., und Day, S.: Brit. Med. J. 1990, 301, 1031.
33. Bollinger, K.: Dtsch. med. Wschr 1894, 12, 180.
34. Sacco, R.L., et al.: JAMA 1999, 281, 53.

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In einer neueren Analyse der Nurses Health Study (3) ergibt sich, daß unter Östrogenen nicht nur die Manifestation einer koronaren Herzerkrankung seltener, sondern auch die Sterberate geringer ist. Nachdem der Einfluß anderer Risikofaktoren rechnerisch eliminiert wurde, ergab sich, daß das RR zu sterben bei Hormonsubstitutionstherapie 0,63 war im Vergleich zu den Frauen, die niemals Hormone eingenommen hatten. Allerdings nahm der offensichtliche Vorteil mit der Dauer der Hormontherapie ab. Nach zehnjährigem Gebrauch war das RR nur noch 0,8, weil nämlich das Risiko an Brustkrebs zu sterben, mit der Zeit zunahm. Den größten Nutzen hatten Frauen mit weiteren Risikofaktoren für eine koronare Herzerkrankung, den geringsten Nutzen solche Frauen, bei denen Brustkrebs in der Familie vorkam. Daraus ergibt sich, daß die Indikation zur Hormonersatz-Therapie auch unter diesem Gesichtspunkt individuell abgewogen werden sollte.

Das bestätigt auch eine große Metaanalyse, in welcher der Nutzen des Hormonersatzes in Abhängigkeit von zusätzlichen Risikofaktoren untersucht wurde (4): Den größten Nutzen haben Frauen mit der geringsten Wahrscheinlichkeit, an Brustkrebs zu erkranken, und diejenigen mit den meisten koronaren Risikofaktoren.

Es gibt verschiedene Hinweise auf den Wirkungsmechanismus der Östrogen-Gestagen-Kombination. So wurde z.B. in einer randomisierten Studie untersucht, wie sich diese Kombinationstherapie auf den Cholesterinspiegel auswirkt im Vergleich zu Simvastatin (5). Es zeigte sich, daß das Gesamtcholesterin (305 mg/dl) unter der Hormontherapie um 14% und unter Simvastatin um 26% gesenkt wurde. Die Hormontherapie hat also günstige Wirkungen auf diesen Risikofaktor.

In einer anderen Untersuchung (6) wurde der Einfluß der Hormontherapie auf die intravasale Fibrinolyse untersucht, speziell auf den Plasminogen-Aktivator-lnhibitor Typ 1. Es zeigte sich, daß dieser wirksame Thrombolyseblocker signifikant gesenkt wurde, und es gab Hinweise auf eine gesteigerte intravasale Thrombolyse, z.B. Erhöhung der Fibrinogenspaltprodukte.

Die Kombination von Östrogenen und Gestagenen mag auch unter dem Gesichtspunkt sinnvoll sein, daß die Proliferation von glatten Muskelzellen, welche die Entwicklung eines intravasalen Atheroms begleitet, dosisabhängig gebremst wird. Dieser Effekt wurde im Tierversuch von Progesteronrezeptor-Antagonisten aufgehoben (7).

Fazit: Diese Berichte über den günstigen Einfluß von Östrogenen/Gestagenen auf die Manifestation der koronaren Herzerkrankung sind nur Hinweise auf die Wirksamkeit der Hormonersatz-Therapie und die Mechanismen, die ihr möglicherweise zugrunde liegen. Endgültig bewiesen werden kann der Nutzen nur durch eine randomisierte, prospektive Studie, die z.Z. schon durchgeführt wird; ihr Ergebnis ist in einigen Jahren zu erwarten. Aber schon jetzt sollte diese Prophylaxe der koronaren Herzerkrankung ernsthaft abgewogen werden, insbesondere, wenn darüber hinaus in der Familienanamnese Osteoporose und deren Komplikationen vorgekommen sind.

Literatur

1. Grodstein, F., et al. (Nurses Health Study): N. Engl. J. Med. 1996, 335, 453.
2. AMB 1996, 30, 45.
3. Grodstein, F., et al. (Nurses Health Study); N. EngI. J. Med. 1997, 336, 1769.
4. Col, N.F., et al.: JAMA 1997, 227, 1140.
5. Darling, G.M., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 595.
6. Koh, K.K., et al.: N. EngI. J. Med. 1997, 336, 683 und AMB 1997, 31, 63a.
7. Lee, W.S., et al.: Nature Medicine 1997, 3, 1005.

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