Am Ende war die Zahl der Reinfarkte in beiden Gruppen gleich und auch die Zahl der kardialen Todesfälle in der Verum-Gruppe nicht signifikant niedriger. Auch bei den sekundären Endpunkten Schlaganfall, TIA, Thrombosen, Lungenembolien, Mamma- und Uterus-Karzinome sowie Frakturen ergaben sich in dieser Zwei-Jahres-Studie keine Unterschiede zwischen den Gruppen, was angesichts der zu kleinen Patientinnenzahl nicht wundert. Insgesamt war die ”statistische Power” dieser Studie zu gering, um in zwei Jahren zu verläßlichen Aussagen zu kommen. Das Besondere an ESPRIT ist aber die Tatsache, daß Östradiol und nicht CEE eingesetzt wurden und daß zusätzlich kein Gestagen (z.B. MPA) gegeben wurde, das eventuelle günstige kardiovaskuläre Effekte des Östrogens hätte antagonisieren können. Viele Kritiker der HERS- und WHI-Studien vermuten nämlich, daß die ungünstigen Ergebnisse durch die spezielle Östrogen-Mischung der CEE und das zusätzliche Gestagen MPA mitbedingt sind. Aber auch in der ESPRIT-Studie gab es keine Unterschiede: 62 Reinfarkte in der Verum- und 61 in der Plazebo-Gruppe. Damit ist wegen der geringen statistischen Power von ESPRIT die Hypothese, daß Östradiol besser für die Gefäße ist als CEE zwar nicht völlig vom Tisch; die Verschreibung von CEE zur Kardioprotektion ist aber dennoch nicht indiziert und schon gar nicht ohne Gestagen bei Frauen mit Uterus, die sich durch diese ”Therapie” nur Unannehmlichkeiten einhandeln.

Fazit: In der ESPRIT-Studie (mit geringer ”statistischer Power”) erwies sich Östradiol-Valerat als ungeeignet für die Sekundärprophylaxe von Herzinfarkten bei Frauen nach der Menopause.

Literatur

1. AMB 2002, 36, 67 und 68.
2. The ESPRIT (OEStrogen in the Prevention of ReInfarction Trial) team: Lancet 2002, 360, 2001.
3. Rossouw, J.E.: Lancet 2002, 360, 1996.

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Zunächst zu den gynäkologischen Gruppenunterschieden: 115 von 337 Frauen in der E2-Gruppe und 33 von 327 in der Plazebo-Gruppe hatten irgendwann einmal vaginale Blutungen. 34 bzw. 3 Frauen hatten eine Endometriumhyperplasie. Bei 2 Frauen der E2-Gruppe wurde nach 3 bzw. 6 Monaten langer Behandlung ein Endometriumkarzinom diagnostiziert. 6 bzw. eine Frau in den beiden Gruppen wurden hysterektomiert.

99 Frauen in der E2- und 93 in der Plazebo-Gruppe starben im Beobachtungszeitraum oder erlitten ein Schlaganfall-Rezidiv. Das Relative Risiko (RR) in der E2-Gruppe für Tod oder nicht-tödlichen Schlaganfall war 1,2 bzw. 1,0. Das RR hinsichtlich tödlichem Schlaganfall war 2,9 (Vertrauensintervall: 0,9-9,0), und das neurologische Defizit bei Frauen mit nicht-tödlichem Schlaganfall in der E2-Gruppe war im Mittel etwas gravierender als in der Plazebo-Gruppe. Deutliche Unterschiede hinsichtlich venöser Thromboembolien, Brustkrebs und Knochenbrüchen fanden sich nicht.

In dieser Studie ist die alleinige Gabe von E2 an Frauen mit Uterus ungewöhnlich. Sie gilt heute als kontraindiziert, wurde aber hier angewandt, um störende Einflüsse des Gestagens hinsichtlich des eigentlichen Zielparameters (Schlaganfall) auszuschalten. Zwecks Risikoreduzierung wurden die Frauen regelmäßig gynäkologisch untersucht. In der von uns mehrfach besprochenen HERS-Studie zur Sekundärprävention des Herzinfarkts (s.a. AMB 1998, 32, 93; 1999, 33, 32b; 2001, 35, 17), die ebenfalls keine Schutzwirkung von Östrogenen ergab, nahmen Frauen mit Uterus kontinuierlich Stutenharn-Östrogene plus Gestagene ein, wodurch meist keine uterinen Blutungen mehr auftreten. Von manchen Kritikern wurde dieses Therapieregime (nicht reines E2 und zusätzlich Gestagen) für den ungünstigen Ausgang der HERS-Studie verantwortlich gemacht. In der vorliegenden Schlaganfall-Studie war aber auch die Einnahme von reinem E2 nicht protektiv, und die mit E2 behandelten Frauen hatten eher schlechtere Ergebnisse als die der Plazebo-Gruppe.

Fazit: Relativ niedrig dosiertes Östradiol bei älteren postmenopausalen Frauen ist nicht für die Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls geeignet. Östradiol erhöht (grenzwertig signifikant) sogar die Häufigkeit tödlicher Schlaganfälle und die Zahl notwendiger gynäkologischer Interventionen.

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Durch die Postmenopausenforschung wurde erstmals aufgezeigt, daß Östrogene nicht nur reproduktive Aufgaben, sondern auch zahlreiche extragenitale Funktionen besitzen (3)…

Die Ziele einer Östrogensubstitution können heute, da zahlreiche Daten über die Wirkmechanismen von Östradiol vorliegen, kaum mehr in Frage gestellt werden. Es ist vielmehr zu fragen, inwieweit Fremdöstrogene geeignet sind, mit den körpereigenen zu konkurrieren.

Unerwünschte Nebenwirkungen sind die wichtigsten Argumente gegen eine Östrogensubstitution in der Menopause. Epidemiologische Studien zur Erfassung der Nebenwirkungen sind bereits in zahlreichem Umfang durchgeführt worden. Selbst große Metaanalysen waren jedoch bisher nicht in der Lage, eindeutige Aussagen über ernsthafte Nebenwirkungen, wie das Auftreten von Mammakarzinomen, zu liefern. Risikofaktoren von 2 und höher, die in der Lage wären, einen engen Zusammenhang der Brustkrebsentstehung mit der Östrogen-Therapie aufzuzeigen, wurden in Metaanalysen nie erreicht (4)…

Die Datenlage spricht jedenfalls nicht, wie im Artikel angegeben, gegen eine physiologische Hormonsubstitution… Es sollte auch darauf hingewiesen werden, daß aussagekräftige Vergleichsstudien zwischen equinen Östrogenen und physiologischem Östradiol nicht existieren. Die derzeitigen Schlußfolgerungen basieren weitgehend auf der Annahme, daß alle Östrogenpräparate dieselben Eigenschaften aufweisen. Es gibt aber keine Beweise dafür, daß das körpereigene Östradiol in physiologischer Dosierung karzinogen wirkt. Die Feststellung des Östrogenforschers Liehr, der sich seit vielen Jahren mit der Tumorentstehung durch Östrogene befaßt, dürfte einem gesunden Menschenverstand entsprechen: „If any endogenous compound was a strong carcinogen we would all be dead“ (5).

…Nicht jede Frau bedarf einer Östrogensubstitution. Die Indikation dazu braucht jedoch nicht restriktiv gestellt werden, da bei physiologisch niedrig-dosierter Östradiolsubstitution nur zwei Kontraindikationen bestehen – akute tiefe venöse Thrombose und Rezeptor-positives Mammakarzinom (6). << Literatur

1. Jakobs, S., und Hillard, T.C.: Drugs Aging 1996, 8, 193.
2. Klein, R.: Int. J. Fertil. 1998, 43, 223.
3. Lippert, T.H., et al.: Metabolism of endogenous estrogens. In: Oettel, M., und Schillinger, E. (Hrsgb.): Estrogens and Antiestrogens I. Springer, Berlin 1999, S. 243.
4. Thornecroft, I.H.: Breast cancer and estrogen replacement therapy. In: Eskin, B.A. (Hrsgb.): The Menopause, comprehensive Management. The Parthenon Publishing Group. New York 2000, S. 287.
5. Service, R.F.: Science 1998, 279, 1631.
6. Mueck, A.O., und Lippert, T.H.: Münch. Med. Wschr. 1997, 139, 495.

Antwort: >> Sie werden erkannt haben, daß es unser Anliegen war, die übermäßige Propagierung einer Langzeittherapie mit Östrogenen/Gestagenen (über 5 Jahre hinaus) ohne gegebene Indikation einzudämmen (AMB 2001, 35, 17). Gegen eine niedrig dosierte Östrogensubstitution/-therapie in der frühen Postmenopause ist, wie in unserem Artikel ausgeführt wurde, selbstverständlich bei entsprechenden Beschwerden und Therapiewunsch der Frau nichts einzuwenden.

Auf die wahrscheinlich vorhandenen Unterschiede im Nebenwirkungsspektrum von Östradiol selbst und konjugierten Östrogenen wurde deshalb nicht eingegangen, weil – wie Sie selbst bemerken – hierüber keine gesicherten Daten vorliegen. Es wäre äußerst wünschenswert, wenn Sie eine solche Vergleichsstudie initiieren würden, da Sie ja offenbar über eine Sektion für Klinische Pharmakologie in Gynäkologie und Geburtshilfe verfügen.

Zum Mammakarzinom nach Langzeittherapie mit Östrogenen muß allerdings folgendes bemerkt werden: In der Veröffentlichung der Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (Lancet 1997, 350, 1047) ist gezeigt worden, daß sowohl eine lange reproduktive Periode der Frau (Zeitabstand zwischen Menarche und Menopause) als auch die Dauer einer Östrogen-Therapie (meist mit konjugierten Östrogenen) das Relative Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, erhöhen. Da während der reproduktiven Phase der Frau das Mammagewebe nicht den Östrogenen aus Stutenharn, sondern den endogenen Östrogenen (überwiegend Östradiol) ausgesetzt ist, scheint zumindest in dieser Hinsicht kein fundamentaler Unterschied zwischen diesen Wirkstoffgruppen zu existieren.

Die Aussage von Liehr: „If any endogenous compound was a strong carcinogen we would all be dead“ finden wir ziemlich naiv, da vieles in der Biologie eine Frage der Dosis ist. So gibt es z.B. keinen Zweifel, daß Wachstumshormon das Wachstum verschiedener Tumore fördern kann. Ohne endogene Androgene gibt es kein Prostatakarzinom, und die von Ihnen bestätigte Kontraindikation für eine Östrogen-Therapie (Östrogenrezeptor-positives Mammakarzinom) beruht auf der Erfahrung, daß Östrogene zumindest wachstumsfördernd auf dieses Karzinom wirken.

Ihr Hinweis, daß für keine der Nebenwirkungen von Östrogenen Risikofaktoren von 2 oder höher bekannt sind, ist unseres Erachtens irrelevant für ein so häufiges Karzinom wie das Mammakarzinom, von dem etwa jede 10 Frau betroffen wird. Würden Sie als Verantwortliche für die Aufklärung Ihrer Patientinnen tatsächlich warten bis eine Lebenszeit-Inzidenz des Mammakarzinoms unter Östrogen-Therapie bei jeder 5. Frau erwiesen ist, bevor Sie auf das erhöhte Risiko hinweisen? <<

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Während sich bei den gesunden Frauen an ihrem Befinden nichts änderte, kam es sowohl nach Gabe von Östradiol (plus Leuprolid) als auch von Progesteron (plus Leuprolid) zu einer deutlichen Zunahme der PMS-Symptome mit einem Maximum in der zweiten bis dritten Therapiewoche. Diese Befunde sprechen dagegen, daß es allein die Effekte von Progesteron bzw. seiner Metabolite auf das Gehirn sind, die die psychischen Symptome auslösen. Östradiol scheint eine gleichwertige Rolle zu spielen. Der Befund erklärt auch, warum eine Anovulation, die durch einen GnRH-Agonisten erzielt wird (mit niedrigen Östradiol- und Progesteron-Konzentrationen), zur Beschwerdebesserung führt, während orale Kontrazeptiva (Ovulationsunterdrückung durch hohe exogene Östrogene und Gestagene) keine geeignete Therapie für das PMS ist (s.a. Editorial von J.F. Mortola: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 256).

Fazit: Die Symptome des Prämenstruellen Syndroms sind eine abnorme Reaktion auf normale hormonelle Veränderungen im Menstruationszyklus. Es muß hinzugefügt werden, daß diese teure Therapie mit GnRH-Agonisten nur in sehr schweren Fällen indiziert ist und langfristig negative Wirkungen haben kann, da das prolongierte Östradiol-Defizit zur Osteoporose und anderen unerwünschten metabolischen Wirkungen führen kann.

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