Für HRT bei den Fällen bzw. Kontrollen wurden folgende Relative Risiken für Thromboembolien errechnet: Frauen, die EE einnahmen, hatten kein erhöhtes Risiko: RR 0,92 (Konfidenzintervall = CI: 0,69-1,22). Nahmen sie CEE mit oder ohne Gestagen (Medroxyprogesteron-Acetat = MPA) ein, war das Risiko signifikant erhöht: RR: 1,65 (CI: 1,24-2,19). Nahmen sie CEE allein ein, war das RR, wie auch in der WHI-Studie (2), geringer (RR: 1,31) als bei zusätzlicher Einnahme von MPA (RR: 2,17). Bei Einnahme von EE plus MPA war das Risiko nur geringfügig und nicht signifikant höher als mit EE allein. Die Dosierungen von EE und CEE wurden in drei Stufen geordnet (für beide niedrig: 0,3 mg/d; mäßig: 0,625 mg/d; hoch: im Mittel 1,67 mg/d für EE und 1,16 mg/d für CEE). Bei CEE nahm das RR mit steigender Dosis von 1,21 bis 3,8 zu, bei EE war es dosisunabhängig. In Abweichung von den meisten anderen Studien, in denen die Beziehung zwischen HRT und Thrombosen untersucht wurden, waren Thrombosen hier im ersten Jahr der Einnahme nicht häufiger als in den Folgejahren.

Diese Ergebnisse sind bemerkenswert, weil hier zum ersten Mal bei einer größeren Zahl von Fällen und Kontrollen die Thromboserisiken von CEE mit einem anderen oralen Östrogenpräparat verglichen wurden. Im vorigen Jahr haben wir über eine Fall-Kontroll-Studie aus Frankreich berichtet, in der transdermales Östradiol, anders als orale Östrogene, nicht mit einem erhöhten Thromboembolie-Risiko assoziiert war (3). Beides sind keine prospektiven plazebokontrollierten Studien, so daß weiterhin Vorsicht angebracht ist.

Mit diesen Fakten im Gedächtnis kann aufgrund der jetzigen Datenlage vermutet werden, daß niedrig-dosiertes transdermales Östradiol (das nicht wie orale Östradiol-Präparate die Leber in hoher Konzentration passiert) sowie orale Östradiolester ein günstigeres RR-Profil im Hinblick auf Thrombosen haben als CEE, und daß die Kombination von CEE mit MPA das höchste RR zur Folge hat mit einem zusätzlichen Risiko bei hoher CEE-Dosis. Ob es Gestagene gibt, die in Kombination mit Östrogenen das RR weniger erhöhen als MPA, ist nicht bekannt und muß untersucht werden.

Fazit: Verestertes Östron (in dieser Form in Deutschland wohl nicht im Handel) in Präparaten zur Hormonersatz-Therapie scheint mit einem geringeren Thromboembolie-Risiko assoziiert zu sein als konjugierte Stutenharn-Östrogene, besonders, wenn diese zusammen mit Medroxyprogesteron-Acetat eingenommen werden.

Literatur

1. Smith, N.L.: JAMA 2004, 292, 1581.
2. Anderson, G.L., et al. for the Women’s Health Initiative Steering Committee (WHI): JAMA 2004, 291, 1701; s.a. AMB 2004, 38, 37.
3. Scarabin, P.Y., et al.: Lancet 2003, 362, 428; s.a. AMB 2003, 37, 77a.

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Die Frauen dieser Studie waren zwischen 50 und 79 Jahre alt (im Mittel ca. 63 Jahre). Der Einschluß vieler älterer Frauen muß betont werden, da das Alter per se ein Risikofaktor für Thrombosen ist. In der Erstveröffentlichung der WHI-Gruppe von 2002 (1) wurde das gesamte Relative Risiko (RR) für Venenthrombosen mit oder ohne Lungenembolie mit 2,11 im Vergleich mit Plazebo angegeben. In der jetzigen Auswertung ist das RR mit 2,06 (Vertrauensintervall = CI: 1,57-2,70) weiterhin hochsignifikant erhöht. Insgesamt ereigneten sich bei den 16608 Frauen (davon je die Hälfte mit Hormonen bzw. Plazebo behandelt) 167 Thrombosen in der Hormon- und 76 in der Plazebo-Gruppe. Bereits die Häufigkeit der Thrombosen in der Plazebo-Gruppe ist interessant. In unserem Hauptartikel vom März 2001 (3) waren wir noch von einer Thrombosehäufigkeit bei postmenopausalen Frauen von 10-15/100000 „Frauenjahre” ausgegangen. Bei den WHI-Frauen der Plazebo-Gruppe im Alter zwischen 50 und 59 Jahren war die Inzidenz jedoch 80/100000 Jahre, im Alter von 60-69 Jahren 190/100000 Jahre und bei 70-79-Jährigen 250/100000 Jahre. In allen Altersgruppen wurde das Risiko durch Hormone um etwa den gleichen Faktor (ca. 2) erhöht. Dies entspricht bei alten Frauen einer wesentlich größeren absoluten Zunahme von Thrombosen als bei jüngeren Frauen.

Unabhängig vom Alter waren Übergewicht (BMI 25-30) und Adipositas (BMI > 30) Risikofaktoren für Thrombosen in der Plazebo-Gruppe. Verglichen mit Frauen der Plazebo-Gruppe mit BMI < 25 hatten Übergewichtige ein deutliches und Adipöse ein signifikant erhöhtes RR von 2,87 (CI: 1,5-5,4), eine Thrombose zu erleiden. In allen Gewichtsgruppen wurde wiederum das Thrombose-Risiko durch Hormoneinnahme um den Faktor 2 erhöht, d.h. bei Adipösen absolut fast dreimal so deutlich wie bei einem BMI < 25.

Bei 147 Thrombosepatientinnen der WHI-Studie und bei 513 vergleichbaren Kontroll-Frauen ohne Thrombosen wurde die Häufigkeit genetischer Varianten gerinnungsrelevanter Gene untersucht. Es zeigte sich, daß Faktor V Leiden das hormonbedingte Thrombose-Risiko um den Faktor 6,7 im Vergleich mit Frauen ohne diese Mutante verstärkte, während andere untersuchte Faktoren (Prothrombin 20210A, Methylentetrafolat-Reduktase C677T, Faktor XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, Faktor V HR2) das hormonbedingte Thrombose-Risiko nicht veränderten.

Die Daten dieser Studie beziehen sich auf eine kontinuierliche kombinierte Hormontherapie mit CEE und MPA bei Frauen mit intaktem Uterus. In dem Teil der WHI-Studie mit alleiniger CEE-Therapie (Frauen ohne Uterus) war das Thrombose-Risiko mit 1,47 (CI: 1,04-2,08) weniger deutlich erhöht im Vergleich mit Plazebo (4).

Fazit: Die genauere Auswertung der WHI-Studie bestätigt unsere bisherige Empfehlung, eine peri-/postmenopausale Hormontherapie nur zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer klimakterischer Beschwerden für einen begrenzten Zeitraum einzusetzen. Sie sollte nicht bei älteren Frauen aus „Lifestyle”-Gründen erfolgen und nicht bei Frauen mit Risikofaktoren für Thrombosen, wie ausgeprägter Adipositas, früheren Thrombosen und bekanntem Faktor V Leiden.

Literatur

1. Rossouw, J.E., et al. for the Women’s Health Initiative Investigators (WHI): JAMA 2002, 288, 321; s.a. AMB 2002, 36, 68.
2. Cushman, M., et al. for the Women’s Health Initiative Investigators (WHI): JAMA 2004, 292, 1573.
3. AMB 2001, 35, 17.
4. Anderson, G.L., et al. for the Women’s Health Initiative Steering Committee (WHI): JAMA 2004, 291, 1701; s.a. AMB 2004, 38, 37.

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Die Frauen waren zwischen 40 und 75 Jahre alt (Durchschnitt 55 Jahre). Der Vergleich der Basisdaten ergab, daß in der HRT-Gruppe etwas mehr Frauen Rezeptor-positiv gewesen waren als in der Kontroll-Gruppe (54% vs. 48%). Auch waren etwas mehr Frauen in der HRT-Gruppe Lymphknoten-positiv gewesen als in der Kontroll-Gruppe (26% vs. 21%). Sonst waren die Gruppen gleich. Je 21% der Frauen in beiden Gruppen nahmen noch Tamoxifen ein.

Bei Studienabbruch hatten 26 von 219 Frauen in der HRT- und 8 von 215 in der Kontroll-Gruppe ein Brustkrebs-Rezidiv (lokal, kontralateral oder Fernmetastasen) erlitten. Zwei der Frauen mit Rezidiv in der Kontroll-Gruppe hatten protokollwidrig HRT durchgeführt.

Das „Relative Hazard” (RH) war 3,5 (Konfidenzintervall = CI: 1,5-8,1) in der HRT-Gruppe. Überdurchschnittlich hoch war das RH bei Rezeptor-positiven Frauen (4,8) und bei solchen, die vor der Erstdiagnose des Brustkrebses bereits HRT angewandt hatten (6,9). Wegen der kleinen Patientinnenzahl waren die CI für alle Subgruppenanalysen groß. So ließ sich auch nicht entscheiden, ob der Typ des HRT-Regimes (nur Östrogene bei Zustand nach Hysterektomie, kombiniert-intermittierend oder kombiniert-kontinuierlich bei intaktem Uterus) für das Rezidiv-Risiko entscheidend war.

Das Kontrollgremium kam zu dem Schluß, daß die Studie aus ethischen Gründen nicht fortgeführt werden solle, obwohl mit ihr nicht alle offenen Fragen beantwortet sind. Irritierend war die Feststellung, daß in einer anderen, ähnlich angelegten Studie in Stockholm, über deren Umfang nichts gesagt wird, die letzte Zwischenauswertung kein erhöhtes Rezidivrisiko ergab (RH: 0,82; CI: 0,35-1,9). Diese Studie wurde nun aber auch wegen Rekrutierungsschwierigkeiten und zu befürchtender schlechter Compliance abgebrochen.

In einem begleitenden Editorial (2) kommen R.T. Chlebowski und N. Col aus Boston zu dem Schluß, daß die Ergebnisse der HABITS-Studie im Licht der WHI- und der Million-Women-Studien (s.a. 3, 4) plausibel seien. Bei einigen Frauen mit früher durchgemachtem Brustkrebs sei der Schweregrad der (post-)menopausalen Beschwerden so gravierend, daß man sie ohne Östrogengabe schlecht behandeln könne. Dies sei eine erhebliche therapeutische Herausforderung. In der vorliegenden HABITS-Studie fragt man sich allerdings, ob die (post-)menopausalen Beschwerden bei bis zu 75 Jahre alten Frauen in jedem Fall wirklich so gravierend waren, daß ein Einschluß in die Studie gerechtfertigt war. Allerdings kann eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen selbst Hitzewallungen auslösen. Jedoch erscheint die Behandlung von Beschwerden, die durch ein Antiöstrogen verursacht oder verstärkt werden, mit einem Östrogenpräparat paradox.

Fazit: Die Behandlung von Frauen, die früher ein Mamma-Karzinom hatten, mit Östrogenen oder Östrogenen/Gestagenen wegen (post-)menopausaler Beschwerden ist mit einem erheblichen Rezidiv-Risiko behaftet und sollte vermieden werden. Bei lange zurückliegendem, Östrogen-Rezeptor-negativem Tumor, der als sicher geheilt betrachtet werden kann, ist bei dringender Indikation vielleicht eine Ausnahme möglich.

Literatur

1. Holmberg, L., et al. (HABITS = Hormonal replacement therapy After Breast cancer – Is iT Safe?): Lancet 2004, 363, 453.
2. Chlebowski, R.T., und Col, N.: Lancet 2004, 363, 410.
3. Million Women Study Collaborators: Lancet 2003, 362, 419; s.a. AMB 2003, 37, 77b.
4. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators (WHI): JAMA 2002, 288, 321; s.a. AMB 2003, 37, 77b.

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Osteoporose ist weltweit ein relevantes gesundheitliches Risiko von Frauen im höheren Lebensalter, aber zunehmend auch von Männern. Die Prävalenz von Wirbelkörperfrakturen bei Frauen bzw. Männern über 50 Jahren beträgt 7,7% bzw. 5,3%, von Frakturen außerhalb der Wirbelsäule 12,7% bzw. 1,4% (1). Die WHO schätzt, daß 30% aller Frauen über 50 Jahren an Osteoporose leiden (2). Das Risiko, nach der ersten Wirbelkörperfraktur im Folgejahr noch eine weitere zu erleiden, wird für Frauen mit 20% angegeben (3). Die Behandlungskosten für Osteoporose und ihre Folgeerkrankungen werden für Deutschland mit 2 Mrd. EUR/Jahr veranschlagt (4). Vor diesem Hintergrund hat die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2003 Empfehlungen zu Therapie und Prophylaxe der Osteoporose herausgegeben (5), in denen versucht wurde, Wirkstoffe und Indikationen unter Evidenz-Kriterien zu bewerten. Die deutschen Empfehlungen reihen sich in eine Vielzahl nationaler Leitlinien ein (6-9). Wir haben zuletzt 1995 in einem Übersichtsartikel zu diesem Thema Stellung genommen (10).

Definition, Prävention, Therapieziele: Die WHO-Definition der Osteoporose (s. Tab. 1), die auf Kategorien der Knochendichte (KD) basiert, hat sich in Studien und Therapieempfehlungen international durchgesetzt (11). Nicht-traumatische Frakturen definieren die ”schwere Osteoporose”. Primäres Präventions- und Therapieziel ist heute die Verhinderung von Frakturen und ihrer Folgeerkrankungen, nicht mehr nur die Steigerung der densitometrischen KD. Zwischen Präventions- und Therapieindikationen muß klar unterschieden werden (s. Tab. 2). Die Tertiärprävention entspricht dabei der Therapie der schweren Osteoporose (atraumatische Frakturen) mit dem Ziel, Folgefrakturen und Ko-Morbidität zu minimieren. Sekundärprävention umfaßt Maßnahmen, die in Risikogruppen (z.B. Frauen in der Postmenopause, Patienten mit Langzeit-Steroid-Therapie) Frakturen verhindern sollen. Unter Primärprävention werden Strategien verstanden, die zum Aufbau einer möglichst großen Knochenmasse (Peak bone mass) bei Kindern und Jugendlichen führen und dadurch die Knochengesundheit erhalten sollen. Zur Primärprävention existieren keine kontrollierten Studien.

Datenlage und Leitlinien: Die Zahl von Studien zu Osteoporose-Therapeutika ist groß, ihre Qualität und Vergleichbarkeit unübersichtlich. 2001 wurden europäische Richtlinien für den Wirksamkeitsnachweis von Osteoporose-Therapeutika formuliert (12). Darin wird gefordert, daß in Studien die Frakturhäufigkeit (und nicht die KD) primärer Endpunkt sein sollte. Studien sollten doppeltblind und plazebokontrolliert angelegt und von ausreichender Dauer sein. Nur eine überschaubare Anzahl von Studien erfüllt diese Kriterien. Zu einigen Fragen der Osteoporose-Therapie existieren jedoch keinerlei Arbeiten, die den formulierten Qualitätskriterien folgen. Verfasser von Leitlinien sehen sich dennoch im Zwang, zu allen relevanten praktischen Fragen Stellung zu beziehen. In diesem Graubereich der Datenlage kommen verschiedene Leitlinien zu divergierenden Empfehlungen. So wird beispielsweise ein Osteoporose-Screening mittels KD-Messung (KDM) in den Leitlinien der US-amerikanischen National Osteoporosis Foundation als Routine für Frauen über 65 Jahren empfohlen (43), während andere US-amerikanische, kanadische und deutsche Leitlinien die Indikation für eine KDM nur bei einer Risikokonstellation sehen (5, 7, 9).

Pathogenese, Osteoporoseformen, Substanzklassen: Das pathogenetische Konzept der frühen Osteoporose Typ I und der späten Typ-II-Osteoporose (s. Tab. 1) findet in neueren Therapiestudien wegen fehlender Altersdifferenzierung kaum Berücksichtigung. Sonderformen der Osteoporose (sekundäre Osteoporose bei Steroid-Langzeitmedikation und Osteoporose des Mannes) werden von der postmenopausalen Osteoporose unterschieden und in speziellen Studien untersucht. Die Wirkstoffe lassen sich grob in Knochen-Resorptionshemmer und Osteoanabolika einteilen (s. Tab. 3). Vitamin D₃ und Kalzium gelten als Basistherapie und wurden in nahezu allen Studien sowohl in den Behandlungs- als auch in den Kontroll-Gruppen gegeben.

Kalzium und Vitamin D₃ sind insbesondere bei Frauen und Männern über 80 Jahren in der Lage, die Zahl nicht-vertebraler Frakturen im Sinne einer Sekundärprävention zu vermindern. In dieser Altersgruppe liegt häufig eine Unterversorgung mit Kalzium und Vitamin D vor. In einer randomisierten plazebokontrollierten Studie (Kalzium 1,2 g/d und Vitamin D₃ 800 I.U./d) konnte bei Frauen in hohem Alter (mittleres Alter 84 ± 6 Jahre, Dauer 18 Monate) die Rate nicht-vertebraler Frakturen von 10,9% (Kontrollen) auf 7,5% gesenkt werden (NNT = 29; 13). In einer weiteren Studie (14) wurden Männer und Frauen über 65 Jahre 3 Jahre lang mit Kalzium (500 mg/d) und Vitamin D₃ (700 I.U./d) behandelt. Die Rate der ersten nicht-vertebralen Fraktur konnte von 12,8% (Kontrollen) auf 5,8% gesenkt werden (NNT = 14). Für aktive Vitamin-D₃-Metaboliten (z.B. Calcitriol) läßt sich zwar eine ähnliche Wirksamkeit wie für Kalzium alleine nachweisen (15), für eine generelle Überlegenheit gegenüber dem deutlich preisgünstigeren Vitamin D₃ existiert aber bisher keine überzeugende Studie.

Für Östrogen-Gestagen-Kombinationen liegt erstmalig mit der Women’s Health Initiative (WHI; 16) eine randomisierte, plazebokontrollierte Präventionsstudie vor, die bei über 16000 Frauen (Alter 50-79 Jahre) zeigen konnte, daß die Kombinationstherapie (konjugierte Östrogene 0,625 mg/d plus Medroxyprogesteronacetat 2,5 mg/d) das Frakturrisiko (alle Frakturen) signifikant reduzieren kann (HR: 0,76; 95% CI: 0,69-0,85). Die Studie wurde – wir haben darüber berichtet (17) – nach 5 Jahren abgebrochen, weil Mammakarzinome, Koronare Herzkrankheit, Thromboembolien sowie Schlaganfälle in der Interventionsgruppe häufiger waren. Wenn auch die absoluten Unterschiede in Behandlungs- und Plazebo-Gruppe gering sind (7 Myokardinfarkte und 8 Brustkrebserkrankungen mehr, 5 Schenkelhalsfrakturen weniger pro 10000 Behandlungsjahre), so ist eine generelle Sekundärprävention durch eine Hormonersatz-Therapie für alle Frauen nach der Menopause jetzt begründet abzulehnen. Für Risikopatientinnen (Frauen mit erniedrigter KD < 2,5 SD und zusätzlichen Risikofaktoren) sollte jedoch eine individuelle Entscheidung getroffen werden. Entsprechendes gilt für die frühe Osteoporose mit Frakturen in der Postmenopause.

Raloxifen (Evista^®) ist ein selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator (SERM), der im Knochen- und Fettstoffwechsel Östrogen-agonistisch (antiresorptiv und cholesterinsenkend) und in Brustdrüse und Uterus Östrogen-antagonistisch wirksam ist. In der MORE-Studie (18) wurden 7705 Frauen (mittleres Alter 67 Jahre) mit Osteoporose mit und ohne Frakturen in 3 Gruppen randomisiert: Raloxifen 60 mg/d, Raloxifen 120 mg/d bzw. Plazebo. Nach 3 Jahren betrug die Rate neu aufgetretener Wirbelfrakturen 6,6% vs. 5,4% vs. 10,1%. Als Mangel dieser Studie wird die fehlende Dosisabhängigkeit der Wirkung angesehen. Außerdem hat enttäuscht, daß Frakturen außerhalb der Wirbelsäule nicht signifikant beeinflußt wurden. Potenzielle Vorteile sind die reduzierte Brustkrebs-Inzidenz in der Behandlungsgruppe sowie das verminderte Risiko kardiovaskulärer Ereignisse und niedrigere Gesamt- und LDL-Cholesterinwerte. Klimakterische Beschwerden wurden nicht vermindert, im Gegenteil, die Substanz kann zu Hitzewallungen und Wadenkrämpfen führen. Als bedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) wurden vermehrt Thromboembolien festgestellt (RR: 3,1; 95%-CI: 1,5-6,2). Patientinnen mit entsprechender Vorgeschichte sollten von der Behandlung ausgeschlossen werden. Raloxifen ist in Deutschland zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen.

Bisphosphonate sind nur antiresorptiv wirksam und in den letzten Jahren gut untersucht worden. Die Zunahme der KD und die Abnahme von Frakturen sind in zahlreichen Studien belegt. Es zeigte sich jedoch, daß nicht alle Substanzen für alle Frakturarten und Schweregrade der postmenopausalen Osteoporose gleichermaßen wirksam sind. Tab. 4 und 5 zeigen die in Deutschland zugelassenen Substanzen, die Frakturraten in randomisierten kontrollierten Studien (RCT), aufgeschlüsselt nach Indikation (Osteoporose und schwere Osteoporose), sowie die Frakturlokalisationen. Danach reduzieren Bisphosphonate die Zahl von Wirbelfrakturen deutlicher als die von Schenkelhalsfrakturen. Bei schwerer Osteoporose sind Bisphosphonate wirksamer in der Verhinderung von Folgefrakturen als bei Osteoporose ohne vorbestehende Frakturen. Es kann davon ausgegangen werden, daß bei geringer Minderung oder bei noch normaler KD die Wirksamkeit von Bisphosphonaten in der Frakturprävention noch geringer ist. In der HIP-Studie (21) wurde speziell nach Schenkelhalsfrakturen bei Frauen mit Osteoporose und Risiken für Schenkelhalsfrakturen gefragt. Es zeigte sich, daß Risedronat (Actonel^®; 5 mg/d) bei Frauen mit schwerer Osteoporose (Alter 70-79 Jahre) die Rate an Schenkelhalsfrakturen gegenüber Plazebo signifikant vermindern konnte (2,3% vs. 5,7%; p = 0,003). Bei Frauen ohne vorbestehende Frakturen bzw. über 80 Jahren mit lediglich klinischen Risikofaktoren war Risedronat nicht wirksamer als Plazebo hinsichtlich konsekutiver Schenkelhalsfrakturen. Eine Sekundärprävention hochbetagter, sturzgefährdeter Frauen mit Bisphosphonaten erscheint deshalb nicht gerechtfertigt.

Zur Wirksamkeit von Bisphosphonaten in der Sekundärprävention bei Frauen in der frühen Postmenopause mit normaler KD gibt es lediglich RCT, in denen die KD als primärer Endpunkt angeben wird (27, 28). Dieses Studiendesign würde heute nicht mehr akzeptiert werden. Alendronat (Fosamax^®; 5-20 mg/d) 3 Jahre lang gegeben konnte die KD an verschiedenen Skelettabschnitten um 1-4% steigern, während es unter Plazebo zu einem KD-Verlust von 2-4% kam. Dieser Effekt war nach Absetzen der Medikation rasch rückläufig. Aussagen über die Anzahl verhinderter Frakturen waren wegen der kurzen Studiendauer nicht möglich.

Calcitonin ist ein natürliches Peptid, das gentechnologisch als rekombinantes Lachs-Calcitonin produziert wird. Es wirkt hemmend auf die Osteoklasten und kann s.c. und intranasal appliziert werden. In der PROOF-Studie (29) wurden 1255 Frauen mit Osteoporose mit und ohne vorbestehende Wirbelfrakturen eingeschlossen; nur 511 beendeten die Studie nach 5 Jahren. Die Randomisierung erfolgte in 4 Gruppen: Calcitonin-Nasen-Spray 100 I.U./d bzw. 200 I.U./d bzw. 400 I.U./d bzw. Kontrollen (Kalzium plus Vitamin D). In der 200 IU-Gruppe waren Wirbelfrakturen signifikant seltener gegenüber den Kontrollen (RR: 0,67; 95% CI: 0,47-0,97). Die Häufigkeit nicht-vertebraler Frakturen wurde nicht beeinflußt. Die Aussagekraft der Studie wurde wegen hoher Abbruchrate und fehlender Dosisabhängigkeit (mit 400 I.U. keine signifikante Frakturreduktion) kritisiert und ist deshalb nicht wie eine RCT zu bewerten. Weitere RCT gibt es nicht. Calcitonin wird deshalb als „Second-line“-Medikament zur Behandlung der vertebralen Osteoporose klassifiziert. Die analgetische Wirkung bei frischen Wirbelfrakturen ist belegt (30). Unerwünschte Wirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Flush-Symptome.

Die Daten zum Einsatz von Fluoriden bei postmenopausaler Osteoporose sind nach heutigen Kriterien unzureichend. Es wurden unterschiedliche pharmazeutische Präparationen in unterschiedlichen Dosierungen verwendet. Trotz deutlicher Steigerung der KD findet sich keine signifikante Abnahme an Wirbelfrakturen. Zudem bestehen, vor allem bei höheren Dosierungen, erhebliche UAW sowohl gastrointestinal wie auch am Skelett (Osteosklerose, Mikrofrakturen). Fluoride können heute nicht mehr empfohlen werden.

Anabolika wirken auch osteoanabol, sollten aber wegen erheblicher UAW (Hepatotoxizität, Atherogenität, Virilisierung) und fehlendem Nachweis, Frakturen zu reduzieren, ausschließlich beim männlichem Hypogonadismus eingesetzt werden. Bei älteren Männern können Prostatakarzinome provoziert werden.

Parathormon hat bei intermittierender s.c. Gabe – als intaktes PTH (1-84) oder als Fragment PTH (1-34) – osteoanabole Effekte besonders am trabekulären Knochen. In einer RCT an 1637 Frauen mit schwerer Osteoporose, in der zwei Dosierungen (20 μg und 40 μg/d) gegen Plazebo 21 Monate lang untersucht wurden, konnte eine geringere Rate neuer WK-Frakturen nachgewiesen werden (4% vs. 5% vs.14%; NNT bei 40 μg/d: 10). Hinsichtlich nicht-vertebraler Frakturen war der Effekt von PTH geringer (31). Zwei kürzlich veröffentlichte Studien fanden, daß die Kombination von PTH mit dem Bisphosphonat Alendronat keinen zusätzlichen Effekt auf die KD gegenüber PTH alleine hat (32, 33). PTH wird in den USA bei Nicht-Ansprechen auf Bisphosphonate bei schwerer Osteoporose eingesetzt. Nachteil sind die s.c. Applikationsform und der hohe Preis. In Deutschland sind beide PTH-Formen derzeit noch nicht zugelassen.

Vorgehensweisen bei der Therapie der postmenopausalen Osteoporose:

1. Frauen mit schwerer postmenopausaler Osteoporose (präexistente Frakturen) sollten heute eine Basistherapie (Kalzium 500-1000 mg/d plus Vitamin D₃ 800-1000 I.U./d) sowie ein Bisphosphonat als „First-line“-Therapie erhalten (Etidronat 400 mg für 14 Tage, danach für 10 Wochen Kalzium 500-1000 mg/d alleine, danach Wiederholung des Zyklus; Alendronat 10 mg/d oder 70 mg/Woche; Risedronat 5 mg/d oder 35 mg/Woche).

2. Bei Unverträglichkeit kommen als Alternativen („Second-line“-Therapie) Raloxifen 60 mg/d (Kontraindikation: Thromboembolien) oder Östrogen-Gestagen-Kombinationen in Frage.

3. Die Kombination von Raloxifen oder Östrogen-Gestagen-Kombinationen mit Bisphosphonaten ist als Einzelfallentscheidung möglich. Ein additiver Effekt auf die Frakturraten ist aber nicht belegt.

4. Calcitonin kann bei Schmerzen durch frische Wirbelkörperfrakturen eingesetzt werden. Als Osteoporose-Therapeutikum tritt Calcitonin wegen schwacher resorptionshemmender Wirkung, UAW und mangelhaften Daten in die dritte Reihe zurück.

5. Fluoride können wegen inkonsistenter Daten zu Frakturen an der Wirbelsäule nicht mehr empfohlen werden.

6. Vor Beginn einer Therapie mit Bisphosphonaten muß ein manifester Vitamin-D-Mangel (mit sekundärem Hyperparathyreoidismus) ausgeglichen werden. Dies ist besonders für Frauen über 70 Jahre mit erhöhtem Risiko für Schenkelhalsfrakturen relevant.

Offene Fragen bzw. Empfehlungen mit geringerer Evidenz:

1. Welche Frau mit Osteoporose (ohne Frakturen) sollte intensiver als mit einer Basistherapie allein behandelt werden? Hinter dieser Frage steht die Einschätzung des individuellen Frakturrisikos. Für große Kollektive ist gut belegt, daß die KD ein selbständiger Risikofaktor für künftige Frakturen ist. Es ließ sich aber zeigen, daß eine verminderte KD im Einzelfall nicht zwangsläufig zu Frakturen führen muß (34). Zusätzliche Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese, Ernährungsstatus, Alkohol, Rauchen, Begleiterkrankungen, Faktoren, die zu einer gesteigerten Sturzneigung führen) beeinflussen stark die Wahrscheinlichkeit für Frakturen. Das Lebensalter hat sich als ein prognostisch wichtiger Risikofaktor für osteoporotische Schenkelhalsfrakturen herausgestellt, weil mit zunehmendem Lebensalter die KD ab- und die Sturzneigung aus vielfältigen Gründen zunimmt. Es kann dennoch nicht sinnvoll sein, z.B. alle Frauen über 70 Jahre mit Bisphosphonaten zu behandeln. Es wird also eine abwägende Einzelfallentscheidung nötig sein, einer postmenopausalen Frau mit Osteoporose – bevor Frakturen aufgetreten sind – zu einer Therapie, z.B. mit Bisphosphonaten, zu raten. Das Erfassen und die Bewertung der Risikofaktoren ist Aufgabe des behandelnden Arztes, die Entscheidung zur Therapie muß nach Aufklärung mit der Patientin gemeinsam fallen. Die KD ist dabei ein Risikofaktor unter vielen. Die Indikation zur Osteodensitometrie soll z.B. nach der Leitlinie der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft gestellt werden, wenn zur Menopause ein oder mehrere relevante Risikofaktoren vorhanden sind, die bei allen Frauen in der Postmenopause durch Anamnese und körperliche Untersuchung erfaßt werden sollen. Danach gibt es ohne Knochendichtemessung keine Prophylaxe. Dieses Vorgehen ist jedoch nicht evidenzbasiert, d.h. nicht vergleichend untersucht mit einer Strategie, in der die Behandlungsindikation ohne Knochendichtemessung und nur nach Risikofaktoren, den Symptomen und dem Frakturnachweis im Röntgenbild gestellt wird. Wird eine individuelle Präventions- bzw. Behandlungsindikation gestellt, so sollten Bisphosphonate, Raloxifen oder Östrogen-Gestagen-Kombinationen nach Verträglichkeit und Spektrum der Begleiterkrankungen eingesetzt werden. Eine Kontrolle der Knochendichte unter der Therapie hat sich als nicht unbedingt erforderlich erwiesen (9).

2. Wie lange sollte bei schwerer Osteoporose oder in der Sekundärprävention behandelt werden? Die meisten RCT zu Bisphosphonaten und Raloxifen erstrecken sich über 2-4, im Mittel 3 Jahre. Da bekannt ist, daß der Effekt auf die KD nach dem Absetzen rasch abnimmt, andererseits Bisphosphonate – abgesehen von Ösphagusläsionen bei falscher Einnahmetechnik – gut toleriert werden, können längere Behandlungszeiten sinnvoll sein. Erfahrungen bestehen für die Anwendung von Alendronat (5 und 10 mg/d) für 7 Jahre (35).

3. Spielen Alter und Pathogenese für die Therapiestrategie bei postmenopausaler Osteoporose eine Rolle? Bisphosphonate wurden überwiegend in Studien untersucht, die Frauen von der frühen Postmenopause bis ins hohe Alter (80-85 Jahre) eingeschlossen haben. In der MORE-Studie (Raloxifen) betrug das mittlere Lebensalter 67 Jahre, im Mittel 19 Jahre nach der Menopause. Es kann davon ausgegangen werden, daß in allen Studien eine unterschiedliche Verteilung von Frauen mit Typ-I- und Typ-II-Osteoporose vorgelegen hat. Differenzialtherapeutische Aussagen lassen die meisten Studien mit Bisphosphonaten aus diesem Grund nicht zu. Nur in der Arbeit von McClung (21) konnte bei Frauen über 80 Jahren mit gesteigertem Sturzrisiko, aber ohne Kenntnis der KD kein Einfluß von Risedronat auf die Rate von Schenkelhalsfrakturen nachgewiesen werden. Berücksichtigt man weiter, daß bei Frauen und Männern über 65 Jahren allein die Gabe von Kalzium und Vitamin D₃ zu einer Abnahme nicht-vertebraler Frakturen von 13% auf 6% (NNT: 14) führt (14), so könnte es möglich sein, daß bei hochbetagten Frauen (und Männern) eine solche Basistherapie verbunden mit einer gezielten Sturz- und Fraktur-Prophylaxe effektiver sein könnte als eine weitere Pharmakotherapie. Klinische Studien zu dieser Frage sind erforderlich.

4. Welche Bedeutung haben nicht-pharmakologische Interventionen? In einer aktuellen europäischen Beobachtungsstudie an über 6500 Frauen und Männern (Alter 50-79 Jahre) hatten nur das Körpergewicht, ein später Beginn der Menarche (> 16 Jahre) und die Anwendung einer Hormonersatz-Therapie einen protektiven Einfluß auf die Häufigkeit von Wirbelfrakturen bei einer mittleren Beobachtungszeit von 3,8 Jahren, späte Menarche (> 16 Jahre) erhöhte die Frakturwahrscheinlichkeit (36). Für Rauchen, Alkoholkonsum und körperliche Aktivität ließ sich kein Effekt nachweisen. In kleineren Studien konnte für Rauchen (37), Bewegung (38) und Eiweiß-Supplementation (39) eine Wirkung zumindest auf die KD belegt werden.

Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIO): Steroide steigern ab einer Prednisolon-Äquivalenz-Dosis über 2,5 mg/d das Risiko für eine Schenkelhalsfraktur; das Wirbelfraktur-Risiko ist bereits bei Dosen < 2,5 mg/d erhöht (40). Das Frakturrisiko steigt mit der Steroiddosis. Für viele Osteoporose-Therapeutika (Kalzium, Vitamin D, Östrogene, Testosteron, Calcitonin, Bisphosphonate, Parathormon) konnte bei Patienten unter Steroidmedikation ein positiver Effekt auf die KD gezeigt werden. So steigerten 5 bzw. 10 mg/d Alendronat oral die KD in 48 Wochen um 2,1% bzw. 2,9% gegenüber Plazebo (Abnahme von 0,4%; p < 0,001; 41). Die Frakturraten der 477 Patienten unterschieden sich in diesem kurzen Zeitraum nicht. Es gibt zur Zeit keine plazebokontrollierten Studien, in denen die Frakturraten als primärer Studienendpunkt untersucht wurden. Eine Zunahme der KD nach Absetzen von Steroiden oder erfolgreicher Behandlung eines M. Cushing ist gut belegt. Aus diesem Grund ist die kritische Prüfung der Indikation einer langdauernden Steroidtherapie sowie der Steroiddosis die beste Prävention der GIO. Kalzium und Vitamin D sind auch für die GIO die adäquate Basistherapie. Bisphosphonate sollten in der Therapie der schweren GIO mit Frakturen eingesetzt werden. Zur Sekundärprävention können sie bei Risikopatienten mit Indikation zur langfristigen Steroidgabe (> 5 mg/d Prednisolon) verordnet werden.

Osteoporose bei Männern: Die meisten Daten zur Osteoporose-Therapie stammen aus Studien an Frauen in der Postmenopause. Männer haben ein anderes Risikoprofil; Alkoholismus und Hypogonadismus sind eigenständige Risikofaktoren. Große kontrollierte Studien mit Abnahme der Häufigkeit von Frakturen als primärem Endpunkt gibt es bisher nicht. Eine zwei Jahre dauernde Studie an 241 Männern (mittleres Alter 63 Jahre) mit primärer Osteoporose ergab, daß die KD an der Wirbelsäule durch 10 mg/d Alendronat gegenüber Plazebo um 7,1% vs. 1,8% anstieg. Wirbelfrakturen (sekundärer Endpunkt) waren in der Behandlungsgruppe signifikant seltener (0,8% vs. 7,1%; p = 0,02); die Häufigkeit anderer Frakturen wurde nicht beeinflußt (42).

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Die Firma Janssen-Cilag hat kürzlich das vom Johnson Pharmaceutical Research Institute entwickelte erste transdermale Kontrazeptivum Evra auf den Markt gebracht, das einmal pro Woche 3 Wochen hintereinander auf die Haut geklebt wird, gefolgt von einer Woche Pause, während der die Abbruchblutung einsetzt. Das 20 cm² große Pflaster enthält Ethinylestradiol und das Gestagen Norelgestromin und setzt von ersterem ca. 20 µg und von letzterem ca. 150 µg/d frei. Norelgestromin ist der erste aktive Metabolit des bekannteren Norgestimat, das klinisch bereits gut erprobt ist. Wenn das Pflaster gut klebt (man kann mit ihm duschen und baden, darf die Umgebung aber nicht mit fetthaltigen Cremes etc. einreiben), dann ist die kontrazeptive Sicherheit ähnlich hoch wie mit typischen kombinierten oralen Kontrazeptiva. In der ersten Zeit der Anwendung kommt Spannung in der Brust mit dem transdermalen Präparat etwas häufiger vor als mit einem oralen. Ansonsten ist die Verträglichkeit laut einer Übersichts-Publikation (6) gut. Die hepatischen Gerinnungs- und Fibrinolyse-Faktoren werden aber genauso induziert wie bei oraler Zufuhr von Ethinylestradiol (6). Natürlich kann man kurze Zeit nach der Zulassung noch keine statistisch gesicherten Aussagen über das Thrombose-Risiko machen. Die Erwartung, daß das transdermale Präparat in ähnlicher Weise mit vermindertem Thrombose-Risiko behaftet ist wie transdermale HRT-Präparate, ist jedoch nicht gerechtfertigt. Allerdings wirbt die Herstellerfirma hiermit auch nicht.

Fazit: Für manche Frauen mag ein transdermales hormonales Kontrazeptivum angenehmer sein als die tägliche ”Pille”. Das hier besprochene Präparat läßt jedoch im Vergleich mit der ”Pille” kein reduziertes Thromboembolie-Risiko erwarten. Da die transdermale Zufuhr von Estradiol, dem humanen Östrogen mit der stärksten Wirkung, bei der ”HRT” sehr gut funktioniert, wäre es wünschenswert, wenn die Pharmaindustrie die Möglichkeit der transdermalen Kontrazeption mit Estradiol/Gestagen-Kombinationen mit Vorrang erforschen würde.

Literatur

1. AMB 2003, 37, 77.
2. De Lignieres, B., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986, 62, 536.
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Unter Federführung der klinischen Epidemiologin V. Beral aus Oxford erschien jetzt im Lancet eine sehr wichtige Studie (5), die fast alle oben erwähnten Einwände gegen die WHI-Studie ganz oder teilweise entkräftet. In enger Zusammenarbeit mit dem National Health Service Breast Screening Programme (NHSBSP) wurden zusammen mit den Einladungen zur Teilnahme am Mammographie-Screening an mehr als 1 Million Frauen im Alter von 50-64 Jahren im Mai 1996 Fragebögen verschickt, mit denen der Menopausen-Status und der jetzige und frühere Gebrauch von „HRT“ in welcher Form auch immer (oral, transdermal, Implantat) unter Benennung der Präparate erfragt wurde. Hierdurch war es möglich, eventuelle Risiken getrennt nach Art und Applikationsweg der verschiedenen Östrogene und Gestagene zu erkennen. Dem NHS-Zentralregister für Krebs-Erkrankungen und -Todesfälle wurden dann von 1996 bis Dezember 2001 (für Todesfälle) oder bis Dezember 2002 (für Brustkrebs-Erkrankungen) die Endpunkt-Daten entnommen. In einer begrenzten Zahl von Fällen wurde der Inhalt der zurückgeschickten Fragebögen mit den Aufzeichnungen behandelnder Ärzte verglichen und validiert.

Ergebnisse: In dem angegebenen Zeitraum traten bei 1084110 in die Studie eingeschlossenen Frauen 9364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle durch Brustkrebs auf. Bei ”current users” war das Relative Risiko (RR mit Konfidenz-Intervallen) für Brustkrebs mit 1,66 (1,6-1,72) hochsignifikant erhöht. Bei ”past users” war es nicht erhöht, auch nicht in der Untergruppe, die vor weniger als 5 Jahren den HRT-Gebrauch beendet hatte. Bei Östrogen-Gebrauch allein war das RR 1,3 (1,22-1,38; p < 0,0001), bei kombiniertem Östrogen/Gestagen-Gebrauch mit 2,0 (1,91-2,09; p < 0,0001) deutlich höher als bei Verwendung von Östrogen allein (p wiederum < 0,0001). Nach Einnahme von Tibolon (Liviella; ein Steroid mit östrogener, gestagener und androgener Wirkung) war das RR für Brustkrebs auch erhöht (1,45; 1,25-1,68; p < 0,0001). Bei Verwendung von Östrogen/Gestagen-Kombinationen < 5 Jahre war das RR 1,7 (1,56-1,86), > 5 Jahre 2,21 (2,06-2,36). Das Risiko war bei Verwendung von MPA oder anderen Gestagenen in der Hormonkombination nicht deutlich verschieden. Die Art des Östrogens oder die Applikationsart spielte hinsichtlich des RR für Brustkrebs keine deutliche Rolle. Die Arbeit enthält einen gravierenden Druckfehler: Ethinylestradiol statt Estradiol angegeben! Ersteres spielt in der HRT keine Rolle.

Im Gegensatz zu früheren Studien war, vielleicht wegen der größeren „statistischen power“ dieser Studie, auch das Risiko für Tod durch Brustkrebs bei HRT signifikant erhöht (RR = 1,22; 1,00-1,48; p = 0,05). Die Autoren rechnen auf, daß im UK in den letzten 10 Jahren durch Verwendung von HRT bei 50-64 Jahre alten Frauen 20000 zusätzliche Fälle von Brustkrebs aufgetreten sind, während sie wegen der geringeren Signifikanz keine Aussagen über zusätzliche Todesfälle durch Brustkrebs machen können oder wollen.

Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen diejenigen der WHI-Studie, auch in der Hinsicht, daß die kombinierte HRT mit Östrogenen und Gestagenen ein höheres Risiko beinhaltet als bei Verwendung von Östrogenen allein (der Teil der WHI-Studie mit Östrogen allein wurde noch nicht abgebrochen, so daß das Brustkrebs-Risiko geringer sein wird als bei kombinierter Hormonanwendung). Außer bei Verwendung von 17-beta-Östradiol allein in sehr kleiner Dosierung (< 1 mg/d; so niedrig dosierte Tabletten gibt es in Deutschland nicht), scheinen Stutenharn-Östrogene nicht gefährlicher zu sein als Östradiol und MPA nicht gefährlicher als Norethisteron oder Levonorgestrel. Bedenkt man, daß Frauen, die HRT anwenden, meist keine gravierende Familienanamnese hinsichtlich Brustkrebs haben, dann erscheinen die Befunde dieser Studie noch bemerkenswerter zu sein. Die Ergebnisse der Studie werden in einem Kommentar von T. Lagro-Janssen et al. aus Holland und Kanada ausführlich besprochen (6).

Fazit: Die Million Women Study belegt ein hochsignifikant erhöhtes Risiko für Brustkrebs bei HRT (Östrogene allein, mehr noch bei Kombination mit Gestagenen). Das Risiko korreliert mit der Dauer der Anwendung. Die HRT sollte nur noch für kurze Zeit bei Frauen mit gravierenden klimakterischen Beschwerden angewendet werden. Frauen, die eine längere Anwendung wünschen, müssen über das kardiovaskuläre und das Brustkrebs-Risiko ausführlich aufgeklärt werden.

Literatur

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3. AMB 2001, 35, 71b und 2002, 36, 7b.
4. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators (WHI): JAMA 2002, 288, 321.
5. Million Women Study Collaborators: Lancet 2003, 362, 419.
6. Lagro-Janssen, T., et al.: Lancet 2003, 362, 414.

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Die Women´s Health Initiative (WHI-Studie) wurde begonnen, da methodisch begründete Skepsis bestand gegenüber epidemiologischen Studiendaten, die dafür sprachen, daß eine Langzeit-Einnahme von Östrogenen/(Gestagenen) zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse geeignet ist. Insgesamt 16608 weitgehend gesunde Frauen wurden in 40 poliklinischen Zentren für eine Präventionsstudie rekrutiert, in der primärer Endpunkt das Neuauftreten einer Koronaren Herzkrankheit, primärer Risikopunkt die Inzidenz von Brustkrebs war.

Diese Studie bei Frauen mit Uterus, die 0,625 mg konjugierte Östrogene/d plus 2,5 mg Medroxyprogesteronazetat/d kontinuierlich (versus Plazebo) eingenommen hatten, wurde von dem aufsichtführenden Komitee jetzt abgebrochen, da die vorgegebene Risikoschranke für Brustkrebs überschritten wurde (3). Nach 5,2 Jahren wurden die Risikoprofile (Verum versus Plazebo) festgestellt, die in Tab. 1 wiedergegeben sind. Zu beachten sind hier auch die unterschiedlichen absoluten Inzidenzen der verschiedenen Ereignisse. In 10000 Frauenjahren ergeben sich hochgerechnet bei Hormoneinnahme 7 KHK-Ereignisse mehr, 8 Schlaganfälle mehr, 8 Lungenembolien mehr, 8 invasive Brustkrebs-Fälle mehr, während mit 6 Fällen von Dickdarmkrebs und 5 Schenkelhalsfrakturen weniger zu rechnen ist. Da das Ziel der Studie eine ”Benefit-risk”-Abwägung war, wurde die Studie mit der Aussage beendet, daß der Versuch einer kardiovaskulären Primärprävention bei bisher gesunden Frauen nicht indiziert ist; siehe auch Kommentar von D.B. Petitti (4).

Derjenige Teil der Studie, in dem Frauen nach Hysterektomie kontinuierlich nur mit Östrogenen versus Plazebo im Hinblick auf Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse untersucht werden, wird fortgesetzt, da offenbar die primär definierten Risikoschranken nicht überschritten wurden. Die Teilnehmerinnen wurden jedoch über die Ergebnisse des anderen Studienteils informiert.

Fazit: Diese bisher größte doppeltblinde, randomisierte Studie zur Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen nach der Menopause bei gesunden Frauen mit Östrogenen/(Gestagenen) zeigt, daß die Risiken die Vorteile überwiegen. Die Behandlung von klimakterischen Beschwerden mit niedrig dosierten Östrogenen/(Gestagenen) über wenige Jahre bei fehlenden Kontraindikationen (Thrombose- bzw. Brustkrebs-Risiko) wird durch diese Ergebnisse kaum berührt. Der in dieser Studie erkennbare osteoprotektive Effekt der Hormontherapie wird nur in wenigen Hochrisiko-Fällen ein Argument für eine Langzeittherapie mit Östrogenen sein können, da es andere wirksame Maßnahmen und Medikamente für diese Indikation gibt.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 17.
2. AMB 2002, 36, 67.
3. Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators (WHI): JAMA 2002, 288, 321.
4. Petitti, D.B.: JAMA 2002, 288, 99.

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HERS II ist eine ”Open-label”-Nachbeobachtung. 45% der Frauen, die in HERS Hormone eingenommen hatten, blieben freiwillig dabei, während 8% der Frauen der Plazebo-Gruppe sich neu zur Einnahme von Hormonen entschlossen. Nach insgesamt 6,8 Jahren erfolgte nun die Endauswertung, die in JAMA 2002 veröffentlicht wurde (5, 6).

Ergebnisse: Der erhoffte Trend zur Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse in den Verum-Gruppen – verglichen mit Plazebo – hat sich nicht bestätigt. Neue Herzinfarkte und Koronar-Todesfälle waren nicht seltener („Relative hazard“ = RH: 0,99 bis 1,0). Das Thrombose/Lungenembolie-RH fiel zwar von HERS (2,66!) auf 1,4 in HERS II, blieb aber über 1,0. Leicht erhöht waren bzw. blieben auch die Risiken, an Gallensteinen operiert zu werden (RH: 1,48) und für Krebserkrankungen insgesamt (RH: 1,19). In der Verum-Gruppe starben in 6,8 Jahren 261, in der Plazebo-Gruppe 239 Frauen (von insgesamt 2763 Teilnehmerinnen an der Studie). Ein vermindertes Frakturrisiko fand sich in der Verum-Gruppe nicht. Vielleicht ist dies aber darauf zurückzuführen, daß in HERS II die Einnahmehäufigkeit von Bisphosphonaten nicht mehr genau registriert wurde, so daß Frauen ohne Hormoneinnahme diese vielleicht häufiger eingenommen haben könnten. Die Ergebnisse werden im gleichen Heft von JAMA kompetent kommentiert (7).

Fazit: Selbst nach 6,8 Jahren ließen sich positive Wirkungen von Östrogenen/(Gestagenen) in der Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen nicht nachweisen. Die Risiken überwiegen. Diese Hormone sollten nicht mehr mit dem Ziel der kardiovaskulären Protektion bei Frauen mit KHK verordnet werden. Die Fortsetzung einer begonnenen Therapie sollte nur bei besonderen Indikationen und nach Aufklärung der Frau über die Risiken erfolgen. Der folgende Artikel zeigt, daß dies auch für eine Östrogen-Einnahme mit der Absicht der kardiovaskulären Primärprävention zutrifft.

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7. Petitti, D.B.:JAMA 2002, 288,99.

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Antwort: >> In einer Monographie der International Agency for the Research on Cancer sind (prä)klinische und epidemiologische Studienergebnisse als „hinreichend“ bewertet worden, um eine postmenopausale Östrogentherapie als karzinogen zu klassifizieren. Direkte und indirekte genotoxische Effekte von konjugierten equinen Östrogenen, 17-Beta-Östradiol und Östron bewirken offenbar nicht nur die Förderung, sondern auch unter bestimmten Bedingungen die Induktion einer Karzinogenese (1). Nach Einschätzung des National Cancer Institute sowie des National Institute of Environmental Health Sciences der USA sind Östrogene karzinogen für die Brustdrüse (2, 3). Ein Übersichtsartikel unterstützt diese Sicht (4).

Eine Reanalyse von Originaldaten fast aller epidemiologischer Studien weltweit, die überwiegend in den 70er und 80er Jahren durchgeführt wurden und in die o.a. Bewertungen eingingen, zeigt, daß eine langfristige Östrogentherapie zu einer Zunahme von Mammakarzinomen führt. Beobachtungsstudien aus der alten Bundesrepublik wurden nicht berücksichtigt (5). Eine Berechnung dieser Reanalyse zeigt, daß eine mindestens 5jährige, im Mittel 11jährige Östrogentherapie (meistens konjugierte equine Östrogene) im Vergleich zu unbehandelten Frauen ein Zunahme des relativen Risikos (RR) für Brustkrebs auf 1,35 bewirkt. Dies bedeutet 2, 6 bzw. 12 zusätzliche Brustkrebs-Erkrankungen je 1000 Frauen nach 5, 10 bzw. 15 Jahren Östrogentherapie. Weil das Mammakarzinom in Deutschland das häufigste Malignom bei Frauen ist, sind diese von manchen Autoren als gering angesehenen Erhöhungen des RR nicht zu vernachlässigen. Zumindest in manchen Regionen Deutschlands (Bremen, Potsdam, Heidelberg) wird nach den Ergebnissen umfangreicher, bevölkerungsbasierter epidemiologischer Studien die „Östrogenersatz-Therapie“ häufiger und länger angewendet als in allen anderen EU-Staaten (6, 7). Die seit 1998 publizierten Ergebnisse prospektiver Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien (USA, Schweden) etablierter Arbeitsgruppen zeigen, daß nicht nur eine Therapie mit Östrogenen, wie konjugierte equine Östrogene oder Östradiol(valerat), sondern noch deutlicher die Kombination von Östrogenen mit Gestagenen, wie Medroxyprogesteronazetat und Norethisteronazetat, mit einem Zunahme von Mammakarzinomen verbunden ist. Vergleicht man die RR/Jahr, so zeigen sich Zunahmen des RR von 0,01-0,03/Jahr für Östrogentherapien und von 0,07-0,09 für Östrogen/Gestagen-Therapien (8-11). Offenbar steigert gerade die Kombinationstherapie – etabliert zur Protektion des Endometriums – diese Inzidenz noch stärker. Eine jüngste Analyse der Nurses Health Study legt nahe, daß die vermehrten Diagnosen von Mammakarzinomen bei Frauen mit Hormonsubstitution nicht allein durch eine Zunahme von Mammographien zu erklären sind (12). Daraus ergibt sich, daß die Hochrechnungen zu sogenannten Attributivrisiken der in Deutschland verwendeten Östrogen- und Östrogen/Gestagen-Präparate für das Mammakarzinom, nämlich mehrere tausend Fälle/Jahr bei etwa 46000 Neuerkrankungen, nicht aus der Luft gegriffen sind (6). Diese Hochrechnungen sollten in naher Zukunft ersetzt werden durch eine umfangreiche deutsche Studie, um direkte Angaben zu erhalten, wie viele Mammakarzinome mit einer langfristigen Hormonanwendung assoziiert sind.

Ist der Anstieg der Häufigkeit von Brustkrebs bei postmenopausaler Hormonsubstitution biologisch plausibel? Sie ist es nach unserer Meinung aus den folgenden Gründen: Eine höhere Konzentration endogener Östrogene nach der Menopause sowie eine insgesamt verlängerte Östrogen-Expositionszeit während des Lebens (13) geht mit einem erhöhten RR für Brustkrebs einher. Östrogene fördern in vitro und in vivo das Wachstum normaler und maligne entarteter Epithelzellen der Brustdrüse (14). Die Entfernung der Ovarien, Hauptquelle der Östrogene bei der Frau, sowie Pharmaka, die die Östrogenwirkung ausschalten (Antiöstrogene, Aromatase-Hemmer) bewirken gegenteilige Effekte. Auch Progesteron und andere Gestagene können mitogen für duktale Epithelien sein (3). An einem international anerkannten Primatenmodell konnte gezeigt werden, daß konjugierte equine Östrogene zusammen mit Medroxyprogesteronazetat zu einer Zunahme der Zellproliferation und zellulärer Auffälligkeiten von Epithelien der Brustdrüse führt, verglichen mit unbehandelten Tieren und Tieren, denen nur das Östrogen verabreicht worden war (15).

Jede postmenopausale Östrogentherapie bedarf also einer klaren Indikation und regelmäßiger Überprüfung, nicht zuletzt wegen der Zunahme von Mammakarzinomen nach mehrjähriger Anwendung. <<

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14. Söderqvist, G., und von Schoultz, B.: Mammary gland. In: Oettel, M., und Schillinger, E. (Hrsgb.). Handbook of experimental pharmacology, Vol. 135/II. Estrogens and antiestrogens II. Springer, Heidelberg 1999. S 113.
15. Cline, J.M., et al.: Am. J. Obstet. Gynecol. 1996, 174, 93.

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Durch die Postmenopausenforschung wurde erstmals aufgezeigt, daß Östrogene nicht nur reproduktive Aufgaben, sondern auch zahlreiche extragenitale Funktionen besitzen (3)…

Die Ziele einer Östrogensubstitution können heute, da zahlreiche Daten über die Wirkmechanismen von Östradiol vorliegen, kaum mehr in Frage gestellt werden. Es ist vielmehr zu fragen, inwieweit Fremdöstrogene geeignet sind, mit den körpereigenen zu konkurrieren.

Unerwünschte Nebenwirkungen sind die wichtigsten Argumente gegen eine Östrogensubstitution in der Menopause. Epidemiologische Studien zur Erfassung der Nebenwirkungen sind bereits in zahlreichem Umfang durchgeführt worden. Selbst große Metaanalysen waren jedoch bisher nicht in der Lage, eindeutige Aussagen über ernsthafte Nebenwirkungen, wie das Auftreten von Mammakarzinomen, zu liefern. Risikofaktoren von 2 und höher, die in der Lage wären, einen engen Zusammenhang der Brustkrebsentstehung mit der Östrogen-Therapie aufzuzeigen, wurden in Metaanalysen nie erreicht (4)…

Die Datenlage spricht jedenfalls nicht, wie im Artikel angegeben, gegen eine physiologische Hormonsubstitution… Es sollte auch darauf hingewiesen werden, daß aussagekräftige Vergleichsstudien zwischen equinen Östrogenen und physiologischem Östradiol nicht existieren. Die derzeitigen Schlußfolgerungen basieren weitgehend auf der Annahme, daß alle Östrogenpräparate dieselben Eigenschaften aufweisen. Es gibt aber keine Beweise dafür, daß das körpereigene Östradiol in physiologischer Dosierung karzinogen wirkt. Die Feststellung des Östrogenforschers Liehr, der sich seit vielen Jahren mit der Tumorentstehung durch Östrogene befaßt, dürfte einem gesunden Menschenverstand entsprechen: „If any endogenous compound was a strong carcinogen we would all be dead“ (5).

…Nicht jede Frau bedarf einer Östrogensubstitution. Die Indikation dazu braucht jedoch nicht restriktiv gestellt werden, da bei physiologisch niedrig-dosierter Östradiolsubstitution nur zwei Kontraindikationen bestehen – akute tiefe venöse Thrombose und Rezeptor-positives Mammakarzinom (6). << Literatur

1. Jakobs, S., und Hillard, T.C.: Drugs Aging 1996, 8, 193.
2. Klein, R.: Int. J. Fertil. 1998, 43, 223.
3. Lippert, T.H., et al.: Metabolism of endogenous estrogens. In: Oettel, M., und Schillinger, E. (Hrsgb.): Estrogens and Antiestrogens I. Springer, Berlin 1999, S. 243.
4. Thornecroft, I.H.: Breast cancer and estrogen replacement therapy. In: Eskin, B.A. (Hrsgb.): The Menopause, comprehensive Management. The Parthenon Publishing Group. New York 2000, S. 287.
5. Service, R.F.: Science 1998, 279, 1631.
6. Mueck, A.O., und Lippert, T.H.: Münch. Med. Wschr. 1997, 139, 495.

Antwort: >> Sie werden erkannt haben, daß es unser Anliegen war, die übermäßige Propagierung einer Langzeittherapie mit Östrogenen/Gestagenen (über 5 Jahre hinaus) ohne gegebene Indikation einzudämmen (AMB 2001, 35, 17). Gegen eine niedrig dosierte Östrogensubstitution/-therapie in der frühen Postmenopause ist, wie in unserem Artikel ausgeführt wurde, selbstverständlich bei entsprechenden Beschwerden und Therapiewunsch der Frau nichts einzuwenden.

Auf die wahrscheinlich vorhandenen Unterschiede im Nebenwirkungsspektrum von Östradiol selbst und konjugierten Östrogenen wurde deshalb nicht eingegangen, weil – wie Sie selbst bemerken – hierüber keine gesicherten Daten vorliegen. Es wäre äußerst wünschenswert, wenn Sie eine solche Vergleichsstudie initiieren würden, da Sie ja offenbar über eine Sektion für Klinische Pharmakologie in Gynäkologie und Geburtshilfe verfügen.

Zum Mammakarzinom nach Langzeittherapie mit Östrogenen muß allerdings folgendes bemerkt werden: In der Veröffentlichung der Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (Lancet 1997, 350, 1047) ist gezeigt worden, daß sowohl eine lange reproduktive Periode der Frau (Zeitabstand zwischen Menarche und Menopause) als auch die Dauer einer Östrogen-Therapie (meist mit konjugierten Östrogenen) das Relative Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, erhöhen. Da während der reproduktiven Phase der Frau das Mammagewebe nicht den Östrogenen aus Stutenharn, sondern den endogenen Östrogenen (überwiegend Östradiol) ausgesetzt ist, scheint zumindest in dieser Hinsicht kein fundamentaler Unterschied zwischen diesen Wirkstoffgruppen zu existieren.

Die Aussage von Liehr: „If any endogenous compound was a strong carcinogen we would all be dead“ finden wir ziemlich naiv, da vieles in der Biologie eine Frage der Dosis ist. So gibt es z.B. keinen Zweifel, daß Wachstumshormon das Wachstum verschiedener Tumore fördern kann. Ohne endogene Androgene gibt es kein Prostatakarzinom, und die von Ihnen bestätigte Kontraindikation für eine Östrogen-Therapie (Östrogenrezeptor-positives Mammakarzinom) beruht auf der Erfahrung, daß Östrogene zumindest wachstumsfördernd auf dieses Karzinom wirken.

Ihr Hinweis, daß für keine der Nebenwirkungen von Östrogenen Risikofaktoren von 2 oder höher bekannt sind, ist unseres Erachtens irrelevant für ein so häufiges Karzinom wie das Mammakarzinom, von dem etwa jede 10 Frau betroffen wird. Würden Sie als Verantwortliche für die Aufklärung Ihrer Patientinnen tatsächlich warten bis eine Lebenszeit-Inzidenz des Mammakarzinoms unter Östrogen-Therapie bei jeder 5. Frau erwiesen ist, bevor Sie auf das erhöhte Risiko hinweisen? <<

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