· Zur Zeit der Lancierung des Paclitaxel befand sich die Onkologie auf einer Durststrecke, da länger keine wirksamen neuen Substanzen eingeführt worden waren.

· Da die Muttersubstanz erst seit 1994 halbsynthetisch hergestellt werden konnte, schien zunächst sogar die pazifische Eibe als Art gefährdet (vgl. AMB 1992, 26, 127). Dem Medikament hat dies aber nicht geschadet, vielmehr wurde es hierdurch erst recht bekannt und dazu noch mit einer naturnahen Aura versehen.

· Unter dem glücklich gewählten Markennamen Taxol wurde das Marketing durch einen erfolgserfahrenen Großkonzern von Anfang an mit einem Millionenetat professionell betrieben.

· Pacllitaxel wurde schon bei seiner Einführung vor allem bei marktwichtigen Krankheiten, wie Mamma-, Ovarial- und Bronchialkarzinom, als wirksam beschrieben und getestet.

· Publikationen über Wirkungen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) der neuen Substanz waren für klinische Forscher eine willkommene Gelegenheit zum akademischen Aufstieg, so daß es heute bereits über 6000 Veröffentlichungen gibt.

· Die Zahl der Abstracts über Paclitaxel war in den letzten Jahren zudem so groß, daß die Firma nach den großen Kongressen separate Abstract-Bände druckte und die wichtigsten Erkenntnisse auf Satelliten-Symposien von hochbezahlten „Opinion leaders“ verbreiten ließ.

· Ab einer Dosis von 200 mg/m² läßt sich Paclitaxel nur in Kombination mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren verabreichen, so daß es nicht überrascht, daß sich die Hersteller beider Wirkstoffe im Marketing miteinander verbündeten.

· Paclitaxel kann über 1, 2, 3, 24 oder 96 Stunden und in einem ein- oder dreiwöchentlichen Intervall verabreicht werden, was zu einer Vielzahl von Studien zum Vergleich der verschiedenen Applikationsformen führte.

· Die UAW von Paclitaxel sind zwar beträchtlich, durch geschicktes Produktmarketing wurde aber suggeriert, diese seien stets beherrschbar und angesichts der guten Wirksamkeit der Substanz zu vernachlässigen.

· Schließlich ist Paclitaxel in der Tat bei so vielen Tumoren wirksam, daß bei fast allen Studien zumindest ein kleiner Anteil von „Respondern“ herauskam, der sich als „vielversprechend“ darstellen ließ.

Welchen Stellenwert aber hat dieses Zytostatikum heute? Beim Versuch, diese Frage zu beantworten, stellt man überrascht fest, daß es trotz der über 6000 Veröffentlichungen kaum überzeugende große randomisierte Studien gibt – weder solche mit negativem noch solche mit eindeutig positivem Ergebnis. Die Literatur besteht vielmehr überwiegend aus Phase-l/II-Studien, denen man allenfalls entnehmen kann, daß sich Paclitaxel mit „hoher“ Wirkung und „akzeptabler“ Toxizität bei praktisch jedem Malignom einsetzen läßt, wobei die Definitionen von „akzeptabel“ und „wirksam“ meist stark variieren oder ganz im Dunklen bleiben. Diese Literatur mag manche Bedürfnisse, etwa die von Ärzten nach Publikationen oder des Pharmakonzerns nach steigenden Umsätzen befriedigen; für eine verantwortungsvolle Umsetzung in die tägliche klinische Praxis bleibt sie aber untauglich, auch wenn sie in immer neuen Hochglanz-Broschüren, häufig in Form kostenloser Beilagen zu onkologischen Fachzeitschriften, graphisch geschickt und mit suggestiven Synopsen aufbereitet wird.

Einigermaßen gesicherte Erkenntnisse bestehen daher heute vor allem über die UAW von Paclitaxel: neben Überempfindlichkeitsreaktionen, Myelosuppression und Alopezie vor allem periphere Polyneuropathien und – insbesondere in Verbindung mit Anthrazyklinen – kardiale Toxizität (vgl. AMB 1999, 33, 41). Es ist deshalb erstaunlich, wie Paclitaxel trotz dieser Vielzahl und zum Teil ernsten UAW heute auch in palliativer Indikation oft den verträglicheren „alten“ Zytostatika vorgezogen wird.

Gesichert ist zudem, daß Paclitaxel bei vielen soliden Tumoren als Monotherapie Ansprechraten erzielt, die mit den bisher wirksamsten Substanzen vergleichbar sind, und daß die Wirksamkeit bei hämatologischen Neoplasien enttäuschend ist (1). Sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit anderen Zytostatika bleibt aber noch unklar, wobei Paclitaxel seinen Vorgängern in bezug auf Wirkungen und UAW signifikant überlegen ist. Der Eindruck der Überlegenheit wird zwar immer wieder auch durch größere Phase-Ill-Studien erweckt (2); bei genauerem Hinsehen und mit längerer Beobachtungsdauer erweisen sich aber selbst diese oft als zweifelhaft (3). So ist vermutlich die Kombination von Paclitaxel und Cisplatin beim inoperablen Ovarialkarzinom tatsächlich (mit übrigens unverändert palliativer Intention) etwas besser und länger wirksam als Cisplatin plus Cyclophosphamid; der Unterschied zwischen diesen Therapien ist aber sowohl in seinem Ausmaß als auch in bezug auf die hieraus resultierenden Mehrkosten und die genaue Auswahl der Vergleichstherapie heftig umstritten (4-6).

Kürzlich wurde der Einsatz von Paclitaxel in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms propagiert, bei der 4 Zyklen mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC) plus 4mal Paclitaxel (AC + T) signifikant bessere Ergebnisse erzielen sollen als 4mal AC (7). Bei dieser Studie wurde nun scheinbar alles richtig gemacht. Über 3000 Patientinnen wurden multizentrisch und unter kontrollierten Bedingungen behandelt. Der Teufel steckt hier aber in einem problematischen Design, das selbst mit noch mehr Patientinnen oder Kontrollen nicht verbessert würde. Was in dieser Studie tatsächlich verglichen wurde, ist weniger AC + T mit 4 mal AC, sondern 8 Zyklen adjuvanter Standard-Chemotherapie mit 4 Zyklen bzw. 3 Zytostatika mit 2 in der adjuvanten Situation sowie 24 Wochen adjuvanter Behandlung mit 12 Wochen. Aufgrund dieser Studie kann keineswegs ausgeschlossen werden, daß AC plus eine andere effektive Substanz in der Behandlung des Mammakarzinoms ähnlich günstige Ergebnisse wie AC + T erbringen würde. Man hat fast den Verdacht, daß die Autoren der Studie schon bei deren Konzeption daran dachten, wie man diesem Taxan zu einer neuen Indikation verhelfen könnte.

Trotz dieser kritischen Anmerkungen ist unumstritten, daß Paclitaxel ein wirksames Zytostatikum ist. Für eine der wirksamsten Innovationen des letzten Jahrzehnts hätte man sich jedoch eine weitsichtigere, im Design transparentere und auf definitiven Ergebnissen großer Phase-Ill-Studien basierende Markteinführung gewünscht. Da dies versäumt wurde, stehen wir jetzt vor der traurigen Bilanz, daß Paclitaxel in Deutschland zwar jedes Jahr dreistellige Millionenumsätze erzielt, wir aber nicht wissen, ob alle Anwendungen auf validen wissenschaftlichen Daten beruhen oder aber nur den Erfolg eines suggestiven Marketings widerspiegeln.

Fazit: Es bleibt zu hoffen, daß wir aus dem verheerend teuren Siegeszug von Paclitaxel lernen, bei neuen Pharmaka die Regeln der „Evidence based medicine“ von Anfang an stärker zu beachten. Das Umgehen dieser Regeln wurde bei Paclitaxel durch ungeduldige Sehnsucht nach neuen Wirkstoffen, unkritischen Publikationseifer, mangelnde Skepsis gegenüber Erfolgsberichten und durch einen diese Schwächen geschickt und systematisch ausnutzenden Pharmakonzern nur allzu leicht gemacht.

Literatur

1. Rowinsky, E.K., und Donehower, R.C.: N. Engl. J. Med. 1995, 332, 1004.
2. McGuire, W.P., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 1.
3. ICON2 trial; Lancet 1999, 353, 587.
4. Messon, A., et al.: Cancer 1996, 78, 2366.
5. Elit, L.M., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 632.
6. ICON2 Collaborators: Lancet 1998, 352, 1571.
7. Henderson, I.C., et al.: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998, 17, 101 a (Abstract #390).

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Aufgrund des häufig überwiegend intraabdominalen Wachstums der Ovarialkarzinome und der mit einer intraperitonealen (i.p.) Applikation von Zytostatika, z.B. Cisplatin (CDDP), verbundenen pharmakologischen Vorteile (wesentlich höhere Spitzenkonzentrationen im Vergleich zur intravenösen Gabe) wurde in zahlreichen Phase-Il-Studien im Rahmen der Rezidivtherapie CDDP i.p. instilliert. In einer kürzlich publizierten Phase-ll-Studie aus den USA (Alberts, D.S., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1950), an der 3 amerikanische Studiengruppen beteiligt waren, wurde bei unbehandelten Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom im Stadium III die Wirksamkeit von i.p. verabreichtem CDDP mit der i.v. Gabe dieser Substanz verglichen. Bei allen Patientinnen wurde zunächst eine explorative Laparotomie mit u.a. Entfernung beider Adnexe, des Uterus und „Debulking“ (Ziel: postoperativ verbliebene Tumorreste < 2 cm) durchgeführt und innerhalb von 4 Wochen eine Polychemotherapie mit CDDP (i.p. oder i.v.) und Cyclophosphamid begonnen. Die Patientinnen erhielten nach Randomisierung an Tag 1 entweder CDDP (100 mg/m₂ in physiologischer Kochsalzlösung) i.p. instilliert oder CDDP (100 mg/m₂) i.v. als Kurzinfusion. Zusätzlich wurde in beiden Gruppen an Tag 1 Cyclophosphamid (600 mg/m₂) als Kurzinfusion i.v. verabreicht. Insgesamt sollten 6 Zyklen dieser Therapie gegeben und anschließend bei Vorliegen einer kompletten Remission (CR) nach klinischer Untersuchung eine Second-look-Operation zur Beurteilung des pathologischen Ansprechens durchgeführt werden.

Insgesamt wurden 654 Patientinnen randomisiert, von denen jedoch nur 546 die Einschlußkriterien für diese Stufe erfüllten und der i.v.- (n =279) bzw. i.p.-CDDP-Gruppe (n = 267) zugeordnet wurden. Wegen toxischer Nebenwirkungen mußte bei 62 Patientinnen (i.p. CDDP n = 22, i.v. CDDP n = 40) die Therapie mit CDDP vorzeitig beendet werden, und nur bei 58% der auswertbaren Patientinnen konnte CDDP während der geplanten 6 Zyklen der Polychemotherapie tatsächlich gegeben werden. Bei 400 Patientinnen wurde nach Abschluß der Polychemotherapie klinisch eine CR festgestellt und bei 297 Patientinnen eine adäquate Second-look-Operation durchgeführt. Wegen Kontraindikation oder Weigerung der Patientinnen erfolgte diese Operation bei 70 Patientinnen nicht oder wurde bei 33 Patientinnen vom Studienkomitee als unzureichend beurteilt. Die Rate der pathologisch dokumentierten CR betrug für die i.v.-CDDP-Gruppe 36% und für die i.p.-Gruppe 47%. Für die weiteren Analysen zum Vergleich der Wirksamkeit der beiden Therapiestrategien wurden alle auswertbaren Patientinnen (Intention-to-treat-Prinzip) berücksichtigt. Die Prognose, beurteilt anhand des medianen Überlebens bzw. des Risikos während des Beobachtungszeitraumes der Studie zu sterben, war für Patientinnen, die CDDP i.p. erhalten hatten, signifikant günstiger. Diese Patientinnen lebten im Vergleich zur i.v.-CDDP-Gruppe im Median 8 Monate länger (49 versus 41 Monate) und zeigten eine Reduktion der Letalität um 24% während des gesamten Beobachtungszeitraums. Die für CDDP bekannte Toxizität (u.a. Tinnitus, Hörverlust, neuromuskuläre Nebenwirkungen) und eine Neutropenie traten in der i.p.-Gruppe signifikant seltener auf. Erwartungsgemäß klagten Patientinnen, denen Cisplatin i.p. instilliert wurde, häufiger über Bauchschmerzen, die meistens durch Analgetika beherrschbar waren und 24 Studen nach Gabe sistierten.

Fazit: In der Primärtherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (Stadium III) ist nach optimalem „Debulking“ die Wirksamkeit der i.p. Instillation von CDDP kombiniert mit einer i.v. Gabe von Cyclophosphamid der ausschließlich i.v. verabreichten Medikation überlegen. Gleichzeitig können durch die i.p. Gabe die toxischen Nebenwirkungen des CDDP reduziert werden. Die o.g. amerikanischen Studiengruppen untersuchen derzeit die Wirksamkeit von i.p. CDDP in Kombination mit i.v. Paditaxel.

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Amifostin, früher bekannt unter der Bezeichnung WR-2721, wurde im Rahmen eines von der US-Armee unterstützten Antistrahlenprogramms entwickelt. Die Substanz zeigte in präklinischen Studien eine protektive Wirkung auf unterschiedliche normale Gewebe gegenüber den zytotoxischen Effekten ionisierender Strahlen und Chemotherapeutika. Amifostin ist ein Prodrug, das in vivo durch membranständige und kapillare alkalische Phosphatase zum aktiven Metaboliten, dem freien Thiol WR-1065, umgewandelt wird. Interessanterweise ist die spezifische Aktivität der membranständigen alkalischen Phosphatase in normalen Zellen deutlich höher als in den Zellmembranen von Tumorzellen, so daß im steady-state nach Gabe von Amifostin eine wesentlich höhere Konzentration an freiem Thiol in normalen Geweben im Vergleich zu Tumorgewebe nachweisbar ist. Nach intrazellulär gelangte Thiol-Gruppen fangen freie Radikale ab, sind an der Reparatur beschädigter intrazellulärer Moleküle beteiligt und wirken als nukleophile Substanzen, die die Alkylierung von Nukleinsäuren hemmen.

Bisher liegen nur wenige kontrollierte klinische Studien vor, welche die Wirksamkeit dieses interessanten Mechanismus der Zytoprotektiön gegen spezielle Chemotherapeutika gründlich analysiert haben. Die Ergebnisse der obengenannten Phase-lll-Studie, die vom Hersteller des Amifostins, US Bioscience, finanziell unterstützt wurde, sind deshalb von besonderem Interesse. Insgesamt 242 Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO Stadium III und IV) wurden aufgenommen und erhielten nach Randomisierung 6 Zyklen einer Chemotherapie mit Cyclophosphamid (1000 mg/m₂Körperoberfläche) sowie Cisplatin (100 mg/m₂) in dreiwöchigen Abständen mit Amifostin (910 mg/m₂als 15minütige i.v. Infusion innerhalb von 30 Minuten vor Cyclophosphamid) bzw. ohne Amifostin. Bei beiden Patientengruppen wurde begleitend eine ausreichende Hydratation mit forcierter Diurese (Mannit) durchgeführt. Die wesentlichen Ergebnisse der Studie sind in Tab. 1 zusammengefaßt und ergeben eine signifikante Reduktion der kumulativen hämatologischen, renalen und neurologischen Toxizität in der mit Amifostin behandelten Patientengruppe. Die Gabe von Amifostin führte auch zu einer, allerdings nicht signifikanten, Abnahme der Cisplatin-induzierten Ototoxizität.

Die Ansprechraten des Ovarialkarzinoms und die mediane Überlebenszeit nach einer medianen Beobachtungsdauer von 41 Monaten unterschieden sich in den beiden Gruppen nicht.

Die wesentlichen, bereits bekannten Nebenwirkungen des Amifostins (Übelkeit, Erbrechen, Hypotension) wurden auch in dieser klinischen Studie beobachtet, wobei 96% der mit Amifostin behandelten Patientinnen und 88% in der Kontroll-Gruppe unter Übelkeit und/oder Erbrechen litten. Bei 75 Patientinnen (61,5%) trat ein systolischer Blutdruckabfall auf, der eine Unterbrechung der Infusion notwendig machte. Durch inzwischen verbesserte antiemetische Therapiestrategien (z.B. mit Dexamethason und Ondansetron) bzw. vorbeugende Maßnahmen gegen die Hypotension (Infusion des Amifostins in sitzender Position) können diese Nebenwirkungen besser beherrscht werden.

Fazit: Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit Cyclophosphamid und Cisplatin behandelt werden, führt eine gleichzeitige Gabe von Amifostin zur Reduktion der Hämato-, Nephro- und Neurotoxizität ohne Beeinträchtigung der Antitumoraktivität. Aufgrund der beiden häufigsten Nebenwirkungen von Amifostin, Erbrechen und Hypotension, muß auf begleitende Maßnahmen, wie z.B. eine optimale antiemetische Therapie und sorgfältige Überwachung des Blutdrucks, insbesondere bei Patientinnen mit kardiovaskulären bzw. zerebrovaskulären Erkrankungen, geachtet werden. Die Ergebnisse dieser Studie haben in den USA zur Zulassung von Amifostin zur Reduktion des auf Neutropenie beruhenden lnfektionsrisikos bei der Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms mit Cisplatin und/oder Cyclophosphamid geführt. Als weiteres Anwendungsgebiet ist Amifostin in Deutschland zum Schutz vor kumulativer Nephrotoxizität bei Patienten mit soliden Tumoren (Keimzelltumoren ausgenommen), die Cisplatin-haltige Therapieregime erhalten, zugelassen.

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