In Studien mit einer Behandlungsdauer von < 6 Monaten waren keine konsistenten Effekte erkennbar. Bei einer Behandlungsdauer von > 6 Monaten war im Vergleich mit Plazebo die ”Odds ratio” (OR) für vertebrale Frakturen signifikant (p < 0,0001) auf 0,69 (95%-Konfidenz-Intervall = CI: 0,57-0,84) reduziert. Die OR für nicht-vertebrale Frakturen war 0,65 (0,54-0,79), für beide Frakturarten kombiniert 0,65 (0,55-0,78). Auch die Notwendigkeit einer Strahlentherapie der Knochenmetastasen (OR: 0,67; CI: 0,57-0,79) und die Zahl behandlungsbedürftiger Hyperkalziämien (OR: 0,54, CI: 0,36-0,81) wurden signifikant durch BP reduziert. Für die Häufigkeit von Kompressionen des Rückenmarks durch Metastasen ergab sich nach mindestens 6 Monaten nur ein nicht-signifikanter günstiger Trend, während nach einer mindestens zwölfmonatigen Behandlung mit BP orthopädische Eingriffe wegen Metastasen signifikant seltener erforderlich waren (OR: 0,59; CI: 0,33-0,88).

Das Überleben der Tumorpatienten wurde nicht signifikant verlängert. Die besten Ergebnisse wurden offenbar mit den neueren i.v. verabreichten Amino-BP Pamidronat (Aredia) und Zolendronat (Zometa) erzielt, aber vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen wurden auch durch orale ältere BP wie Clodronat (Bonefos, Ostac u.a.) reduziert. In einer Studie wurde Pamidronat mit Zolendronat verglichen, ohne daß sich wesentliche Wirkungsunterschiede ergaben. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten selten auf: gastrointestinale bei oraler Verabreichung, ”acute phase reactions”, wie grippeartige Symptome, bei i.v. Anwendung.

Fazit: Bisphosphonate reduzieren signifikant das Risiko von Frakturen bei Tumorpatienten mit Knochenmetastasen, wenn sie mindestens 6 Monate lang verabreicht werden. Im Rahmen der Schmerztherapie kann aber auch eine kürzere Anwendung indiziert sein. Bemerkenswert ist die deutliche Reduktion notwendig werdender Strahlentherapien oder orthopädischer Eingriffe bei für längere Zeit mit BP behandelten Patienten. Hierdurch könnte trotz der hohen Kosten der BP diese Therapie auch pharmakoökonomisch günstig sein.

Literatur

1. AMB 1997, 31, 22b.
2. AMB 1998, 32, 41 und 49.
3. AMB 2000, 34, 31.
4. AMB 2001, 35, 89.
5. Ross, J.R., et al.: Brit. Med. J. 2003, 327, 469.

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Ein wichtiger Vorteil der Opioide ist die bei korrekter und auch bei langer Anwendung gute subjektive Verträglichkeit bei geringer Organtoxizität. Ob Schmerzen auf die Gabe von Opioiden reagieren, ist individuell nicht vorherzusagen. Deshalb muß ihre Wirksamkeit empirisch herausgefunden werden. Bei fehlender oder unzureichender Schmerzlinderung ist ein Versuch bzw. eine Erweiterung der Therapie mit Nicht-Opioid-Analgetika und/oder Koanalgetika indiziert.

Schmerzarten: Koanalgetika werden nicht nach der Krankheit bzw. dem Syndrom, sondern besser nach dem Mechanismus und der Qualität des Schmerzes ausgewählt (2). Drei Hauptschmerzarten können unterschieden werden:

1. Nach Irritationen oder Traumen von Geweben, die keine Läsionen peripherer und zentraler neuronaler Strukturen gesetzt haben, entstehen somatische (lokalisierbare, helle, ziehende) oder viszerale (diffuse, tiefe, drückende) Nozizeptor-Schmerzen, wie z.B. ossäre Tumorschmerzen oder Schmerzen nach abdominalchirurgischen Eingriffen.
2. Schmerzen, die nach Schädigung neuronaler Strukturen (durch fehlerhafte lmpulstransmission) entstehen, sind die neuropathischen Schmerzen. Sie sprechen oft schlecht auf Opioide an und zwingen daher zu einem differenzierten Einsatz von Koanalgetika. Der neuropathische Schmerz ist entweder kontinuierlich-brennend oder attackenförmig-einschießend, z.B. als Folge einer Kompression von Nerven oder polyneuropathischer Veränderungen. Die dabei häufig vorhandenen Dysästhesien können vom Patienten oft nur schwer beschrieben werden.
3. Beim sympathisch unterhaltenen Schmerz finden sich neben brennenden Ruheschmerzen auch gelegentlich Ödeme und andere Zeichen der sympathischen Dysregulation.

Charakteristika von Koanalgetika: Bei der Therapie mit Koanalgetika müssen ihre inter- und intraindividuell stark unterschiedlichen Wirkungen bedacht werden. Daher ist ein solcher Therapieversuch nur dann als adäquat anzusehen, wenn die einzelnen als Koanalgetika verwendeten Substanzen (s. Tab. 1) in ausreichend hoher Dosierung über einen angemessenen Zeitraum eingesetzt worden sind. Bei den wenigen therapeutischen Alternativen müssen die klinisch und pharmakologisch gut evaluierten Pharmaka im Hinblick auf ihre koanalgetische Wirksamkeit und auf mögliche intolerable unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) geduldig getestet werden, bevor eventuell im Einzelfall konstatiert werden muß, daß sie erfolglos sind. Vor bzw. parallel einer Behandlung mit Koanalgetika sind selbstverständlich immer Indikationen für eine Radio-, Chemo- oder komplementäre Therapie sowie physiotherapeutische und psychologische Therapieansätze zu bedenken. Bei intensiver individueller Austestung der Koanalgetika sind invasive, z.B. neurodestruktive oder rückenmarknahe Formen der Schmerztherapie nur selten erforderlich.

Koanalgetika bei somatischen und viszeralen Nozizeptor-Schmerzen: Leider gibt es keine neuen spezifischeren Koanalgetika zur Behandlung somatischer und viszeraler Nozizeptor-Schmerzen. Die Wirksamkeit der schon länger als „Muskelrelaxanzien“ eingeführten Substanzen, wie Tetrazepam oder andere Benzodiazepine, zur adjuvanten Therapie chronischer Schmerzen muß aufgrund der bis heute mangelhaften Daten eher kritisch gesehen werden. Nach einer neueren Metaanalyse ist mangels intrinsischer analgetischer Potenz auch der Einsatz von Neuroleptika nicht gerechtfertigt (3).

Bei ossären Schmerzen sind die neueren Bisphosphonate von großem Interesse. Bisphosphonate sind Analoga der natürlichen Pyrophosphate (s.a. Übersicht AMB 1998, 32, 41 und 49). Sie binden an Kalziumphosphat-Kristalle und hemmen aufgrund der ihnen eigenen Resistenz gegen hydrolytische Spaltung die Knochenresorption. Durch den festen Einbau in die mineralisierte Knochenmatrix verlängert sich ihre eigentlich kurze Eliminations-Halbwertzeit auf ein Vielfaches entsprechend der jeweiligen Umbaurate des Skeletts. Die Inzidenz osteolytisch bedingter Hyperkalziämien (4) und pathologischer Frakturen (nicht bei allen Tumoren) nimmt ebenso wie der Analgetikabedarf ab. Die Analgesie wird wahrscheinlich durch Hemmung der Osteoblasten und Osteoklasten vermittelt. Pamidronsäure (Aredia), ein Bisphosphonat der zweiten Generation, das länger als Clodronsäure (Bonefos, Ostac) wirkt, scheint auch eine intensivere und dosisabhängige analgetische Wirkung zu haben. In größeren, plazebokontrollierten Studien (5-8), sowie in einer Literaturanalyse (9) wurde bei Patient(inn)en mit Mamma-Karzinom oder mit Plasmozytom eine signifikante Abnahme der Schmerzen gefunden (s. AMB 1996, 30, 52 und 1997, 31, 22b). Die analgetische Wirkung bei Tumoren der Lunge, der Prostata und des Gastrointestinaltrakts ist weniger gut belegt (10). Wegen gelegentlicher gastrointestinaler Unverträglichkeit (11) und der sehr geringen oralen Bioverfügbarkeit (nur 0,3%) wird die i.v. Applikation bevorzugt. Manche Patienten berichten über passagere grippeähnliche Symptome als UAW.

Calcitonin ist ein Polypeptid aus der Nebenschilddrüse, das an der Regulation des Kalziummetabolismus beteiligt ist und eine schnelle und kurze Hemmung der Osteoklasten bewirkt. Zusätzlich wird ein zentral-analgetischer Effekt diskutiert, denn Calcitonin fungiert im ZNS als Neurotransmitter durch Aktivierung serotoninerger absteigender Hemmsysteme und durch Interaktion mit Beta-Endorphin-Opioid-Rezeptoren. Die letztgenannten Effekte korrelieren nicht mit dem Grad der Osteoklastenhemmung und sind auch nicht unter Naloxon reversibel (12). In der neueren Literatur wird Calcitoninen zusammenfassend nur ein mäßiger analgetischer Effekt bescheinigt (13). Zur Indikation Phantomschmerz ist keine neuere Arbeit publiziert worden (14). Die UAW von Calcitonin (z.B. allergische Reaktionen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) nehmen bei längerer Behandlung zu, während die analgetische Wirkung nachläßt.

Radioisotope werden aufgrund der möglichen Knochenmarkdepression nur sehr zurückhaltend in der Schmerztherapie eingesetzt. Ihre analgetische Wirkung ist Folge einer direkten DNS-Schädigung in den Tumorzellen und ist indirekt auf eine durch Lymphozytenschädigung bedingte Abnahme der Zytokinsekretion zurückzuführen. Radioisotope werden relativ selektiv in Knochenmetastasen aufgenommen; sie kommen daher bei multiplem Skelettbefall in Betracht. Da die analgetische Wirkung verzögert eintritt (manchmal nehmen die Schmerzen initial sogar zu), ist ihr Einsatz sinnvoll, wenn eine Lebenserwartung von mindestens einigen Wochen und ein Karnofsky-lndex > 50 besteht (15). Die Differentialindikationen und Dosierungen der einzelnen Radioisotope sind bislang schlecht definiert (16). Der Beta-Strahler Samarium-153, der zudem eine schwache Gamma-Strahlung emittiert, hat mit 2,2 Tagen eine vergleichsweise kurze Knochenhalbwertzeit. Die analgetische Wirkung ist etwas kürzer und wahrscheinlich geringer als bei Strontium-89 (17). In einer neueren, doppeltblinden und plazebokontrollierten Studie waren schon nach einer Woche ein Drittel der Patienten vollständig und die restlichen zumindest partiell schmerzfrei (18).

Koanalgetika bei kontinuierlich-neuropathischen Schmerzen: Trizyklische Antidepressiva (TZA) sind die erste Wahl bei dieser Schmerzqualität (s. Tab. 2). Sie erhöhen durch Hemmung der Wiederaufnahme die Konzentration der inhibitorischen Transmitter Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt absteigender Rückenmarkbahnen. Die analgetische Wirkung ist unabhängig vom antidepressiven Effekt dieser Substanzklasse und tritt bereits nach wenigen Tagen ein. Ältere Arbeiten konnten für die „gemischten“ Wiederaufnahme-Hemmer Amitriptylin (Saroten u.v.a.), Imipramin (Tofranil u.a.) und Clomipramin (Anafranil u.a.) günstige Effekte belegen, die im Vergleich mit anderen Koanalgetika bei vielen Schmerzsyndromen deutlich ausgeprägter waren. Allerdings limitieren besonders die cholinergen UAW die Dosis und die Anwendungszeit. Bei den neueren, hinsichtlich der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme selektiven Antidepressiva wurde (bei zwar besserer subjektiver Verträglichkeit) bislang keine spezifische analgetische Wirksamkeit gefunden. Ältere positive Arbeiten (19, 20) konnten in einer Metaanalyse nicht bestätigt werden (21). Interessant sind dagegen neuere tierexperimentelle Befunde zur lokalen transdermalen Applikation: Amitriptylin und der selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Desipramin (Pertofran, Petylyl) waren bei inflammatorischen und neuropathischen Schmerzen wirksam und verursachten gegenüber der oralen Applikation deutlich weniger UAW (22).

Pharmaka der zweiten Wahl für den kontinuierlichen neuropathischen Schmerz sind die Antikonvulsiva, wobei bislang meist Carbamazepin (Tegretal u.v.a.) eingesetzt wurde. Gabapentin (Neurontin) ist ein neueres Antikonvulsivum mit einem einzigartigen Wirkprinzip an den spannungskontrollierten Kalziumkanälen und einem günstigen Nebenwirkungsprofil (s.a. AMB 2001, 35, 1). Zwei Studien aus dem Jahre 1998 (23, 24) waren Anlaß für die Einführung von Gabapentin in die Schmerztherapie (25, 26). Neben der Schmerzreduktion ist als positive Wirkung von Gabapentin auch über eine Besserung von Stimmung, Schlaf und allgemeiner „Lebensqualität“ berichtet worden. In einer neueren Studie war eine moderate Dosis Gabapentin (900-1800 mg/d) bei schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie ebenso wirksam wie Amitriptylin (25-75 mg/d; 27). Klinisch wichtig ist die Beobachtung, daß Gabapentin als „Add-on-Medikation“ bei unzureichender Analgesie bzw. intolerablen UAW unter Opioiden bei neuropathischen Tumorschmerzen wirksam ist, besonders wenn eine Allodynie besteht, d.h. Schmerzsensationen schon bei nichtnoxischer Reizung (leichte Berührung oder Druck, üblicherweise nicht als schmerzhaft empfundene Wärme oder Kälte). Diese besondere Wirksamkeit bei Allodynie ist auch in Tiermodellen dosisabhängig bestätigt worden (28, 29). Die zur Zeit noch hohen Therapiekosten rechtfertigen keinen universellen Einsatz von Gabapentin; sie sollten jedoch bei therapieresistenten Schmerzen nicht im Wege stehen.

Eine weitere Therapieoption bei kontinuierlich-neuropathischem Schmerz ist das topisch zu applizierende Capsaicin (in Capsamol enthalten), ein Extrakt aus Capsicum annum (Cayenne-Pfeffer). Es stimuliert peripher am terminalen Nozizeptor und zentral die Freisetzung von Substanz P und anderen Neurotransmittern und führt – nach initialer Zunahme des Schmerzes – zu einer Funktionseinschränkung (Desensibilisierung) der peripheren terminalen Schmerzbahn (30). Neuere klinische Studien kamen allerdings zu widersprüchlichen Ergebnissen (31-35). Die Empfehlung beschränkt sich daher auf die Behandlung der Postzoster-Neuralgie, insbesondere wenn ein Allodynie-Areal besteht.

Koanalgetika bei attackenförmig-neuropathischen Schmerzen: Antikonvulsiva reduzieren die Übererregbarkeit und die paroxysmalen elektrischen Entladungen traumatisierter peripherer und zentraler Neurone. Hauptindikation sind daher einschießende, stechende und elektrische Schmerzqualitäten. Eine weitere Indikation sind therapierefraktäre Brenn-Dysästhesien. Therapeutikum der ersten Wahl ist Carbamazepin (s. Tab. 2). Seine zentralen UAW unterliegen zwar häufig einer Toleranz; trotzdem ist die Einstellung mit Carbamazepin oft unbefriedigend. Gabapentin kann hier als Koanalgetikum der zweiten Wahl eingesetzt werden.

Lamotrigin (Lamictal) inhibiert die Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren durch präsynaptische Blockade von Natriumkanälen. In einer kürzlich erschienenen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie (36) wurden Patienten mit unterschiedlichen neuropathischen Schmerzsyndromen untersucht. Lamotrigin hatte in einer Dosis von bis zu 200 mg/d keinen analgetischen Effekt.

Phenytoin (Epanutin, Phenhydan) ist ein älteres Antikonvulsivum mit guter analgetischer Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen (37, 38). Von besonderem Interesse ist eine neuere Untersuchung, in der Phenytoin als Infusion (15 mg/kg in 2 h) zur akuten Behandlung neuropathischer Schmerzspitzen eingesetzt wurde (39). Die Schmerzlinderung war schnell und hielt mehrere Tage an. Diese Therapie könnte in der klinischen Praxis als akute Intervention im Rahmen einer längerfristigen Einstellung genutzt werden, um Zeit zu gewinnen.

Bei unzureichender Analgesie mit Antikonvulsiva sind Natriumkanalblocker eine weitere Option. Das Klasse IB-Antiarrhythmikum Mexiletin (Mexitil) ist wegen seiner im Vergleich mit anderen Antiarrhythmika deutlich geringeren kardiotoxischen Wirkung der einzige orale Vertreter dieser Klasse. Die systemische Applikation führt nicht wie bei der Lokalanästhesie zu einem Konduktionsblock, sondern scheint aberrante elektrische Aktivitäten von Hinterhorn-Neuronen bei verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen zu supprimieren (40-42). UAW sind häufig und dosisabhängig. Mexiletin scheint bei kardial gesunden Tumorpatienten mit attackenförmigem neuropathischem Schmerz, wie z.B. bei lumbosakraler Plexopathie, geeignet zu sein (43). Größere Studien fehlen allerdings noch.

Analgetische Effekte treten auch nach Kurzinfusion von Lidocain auf (44, 45). In einer neueren Untersuchung wurde die Wirksamkeit von topisch als Pflaster appliziertem Lidocain bei der Postzoster-Neuralgie untersucht (46). Ohne daß systemische Wirkungen auftraten, konnten diese Schmerzen anhaltend und signifikant gelindert werden.

Der sympathisch unterhaltene Schmerz ist eine Domäne der selektiven Blockade des sympathischen Grenzstrangs und der speziellen Physiotherapie. In der Pharmakotherapie ist als Koanalgetikum neben den etablierten, wenn auch wenig überzeugenden Pharmaka Clonidin, Phentolamin und Guanethidin der periphere Alpha₁-Adrenorezeptor-Blocker Phenoxybenzamin (Dibenzyran) zu erwähnen. Das neuerliche Interesse wurde durch eine vielversprechende Publikation geweckt (47).

Multimodal wirkende Koanalgetika: Zu den multimodal wirkenden Koanalgetika gehören die Glukokortikoide. Sie scheinen aufgrund ihrer speziellen Pharmakodynamik für die Behandlung ossärer Schmerzen besonders gut geeignet zu sein, wenn auch nur eine unkontrollierte Studie dies zeigen konnte (48). Die Hemmung der Synthese von Zytokinen könnte einen lokalen antihyperalgetischen Effekt im Knochen haben. Bei neuropathischen Schmerzen, z.B. bei akuter spinaler Stenosierung, vielleicht auch bei tumoröser Infiltration eines Nervenplexus, scheint die Steroidwirkung dosisabhängig zu sein (49).

N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Antagonisten werden zur Zeit stark beforscht (Übersicht bei 50). Ketamin (Ketanest u.a.) ist aufgrund seiner analgetischen und dissoziativen Potenz ein häufig verwendetes Anästhetikum für kleinere chirurgische Eingriffe. Seine Anwendung bei chronischen Schmerzen wird jedoch von psychomimetischen UAW limitiert. Ketamin bindet nichtkompetitiv an die NMDA-Rezeptoren, die eine zentrale Rolle bei der spinalen Neuroplastizität spielen, indem sie exzitatorische Aminosäuren, wie Glutamat, inhibieren. Die orale Applikation von Ketamin ist als noch experimentell anzusehen. Wegen der günstigen Wirkung bei Hyperalgesie und Allodynie bei einigen Patienten mit verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen (51, 52) ist der probatorische Einsatz bei therapieresistenten Dauerschmerzen jedoch zu rechtfertigen. Die prophylaktische (z.B. präoperative) Wirksamkeit von NMDA-Antagonisten wird weiterhin kontrovers diskutiert (53). Andere NMDA-Antagonisten, wie Amantadin (PK-Merz u.v.a.) und Memantin (Akatinol), sind derzeit noch nicht zu beurteilen. Allerdings kommt eine Metaanalyse zu dem Ergebnis, daß mit Dextromethorphan bei diabetischer Polyneuropathie mit einer „Number-needed-to-treat“ von 1,9 eine 50%ige Schmerzreduktion zu erwarten ist (21). Interessant ist die Beobachtung, daß die additive Gabe von NMDA-Antagonisten zu Opioiden das Entstehen einer Opioid-Toleranz verhindern und eventuell eine bestehende Opioid-Toleranz auch durchbrechen kann (54).

Experimentelle Koanalgetika: Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß Adenosin (Adrekar) am antinozizeptiven Adenosin-A1-Rezeptor möglicherweise schmerzmodulierend wirkt. In zwei kleineren Fallserien (55, 56) konnte nach intrathekaler bzw. systemischer Applikation ein antihyperalgetischer Effekt nachgewiesen werden. Eine Therapieempfehlung läßt sich davon nicht ableiten. Ähnliches gilt für den Muskelrelaxans-Antagonisten Neostigmin (57). Cannabis und Cannabinoide haben sich bisher in der Schmerztherapie bei Tumoren wegen nur geringer Wirkung nicht durchgesetzt (58; s.a. AMB 2001, 35, 77a). Magnesium wurde aufgrund seiner angenommenen antagonistischen Wirkung am NMDA-Rezeptor kürzlich getestet (59). Die analgetische Wirkung war jedoch kurz und von fraglicher klinischer Relevanz.

Andere potentielle Koanalgetika sind Neuropeptid FF, ein Oktapeptid mit spezifischen spinalen Rezeptoren (60), Gamma-Amino-Buttersäure (61) und neuere Kalziumkanal-Blocker (62). Sie sind bislang nur im Tierversuch getestet worden und klinisch daher noch nicht zu beurteilen.

Bewertung und Ausblick: Die Entwicklung und Untersuchung neuerer Koanalgetika hat das Verständnis für die komplexe Pathophysiologie chronischer Schmerzen deutlich vorangebracht, ohne jedoch die klinischen Anwendungen neuerer Koanalgetika zu befördern (38). Allein die Wirksamkeit von TZA bei Postzoster-Neuralgie bzw. Polyneuropathie ist mit qualitativ ausreichenden Studien nachgewiesen. Auch die neueren Bisphosphonate (z.B. Pamidronsäure) bei ossären Tumorschmerzen und das neue Antikonvulsivum Gabapentin bei neuropathischen Schmerzen können als Koanalgetika empfohlen werden. Tierexperimentelle und die bisher wenigen klinischen Studien lassen weitere Untersuchungen zur topischen, nebenwirkungsarmen Applikation von Lidocain sowie zur individuellen probatorischen Anwendung von NMDA-Antagonisten als lohnend erscheinen.

Literatur

1. Portenoy, R.K.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19 (Suppl. 1), S16.
2. Baron, R.: Anaesthesist 2000, 49, 373.
3. Nix, W.A.: Der Schmerz 1998, 12, 30.
4. Kovacs, C.S., et al.: J. Pain Symptom Manag. 1995, 10, 224.
5. Berenson, J.R., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 593.
6. Berenson, J.R., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 488.
7. Hortobagyi, G.N., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1785.
8. Thürlimann, B., et al.: Support Care Cancer 1994, 2, 61.
9. Fulfaro, F., et al.: Pain 1998, 78, 157.
10. Clarke, N.W., et al.: Brit. J. Cancer 1991, 63, 420.
11. Coleman, R.E., et al.: Eur. J. Cancer 1998, 34, 820.
12. Ormazabal, M.J., et al.: Eur. J. Pharmacol. 1997, 340, 81.
13. Kreeger, L.: Pain Symptom Manag. 1999, 17, 2.
14. Jaeger, H. und Maier, C.: Pain 1992, 48, 21.
15. Schmeler, K., und Bastin, K.: Hosp. J. 1996, 11, 1.
16. Hoskin, P.J.: Clin. Orthop. Rel. Res. 1995, 312, 105.
17. Scher, H.l. und Chung, W.K.: Semin. Oncol. 1994, 21, 630.
18. Serafini, A.N., et al.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 1574.
19. Sindrup, S.H., et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 1992, 52, 547.
20. Sindrup, S.H., et al.: Pain 1990, 42, 135.
21. Sindrup, S.H., und Jensen, T.S.: Pain 1999, 83, 389.
22. Sawynok, J., et al.: Pain 1999, 82, 149.
23. Rowbotham, M., et al.: JAMA 1998, 280,1837.
24. Backonja, M., et al.: JAMA 1998, 280, 1831.
25. Magnus, L.: Epilepsia 1999, 40 (Suppl. 6), S66.
26. Beydoun, A.: Epilepsia 1999, 40 (Suppl. 6), S51.
27. MoreIlo, C.M., et al.: Arch. Intern. Med. 1999, 159, 1931.
28. Chen, S.R., et al.: Anesthesiology 2000, 92, 500.
29. Hao, J.W., et al.: Neurosci. Lett. 2000, 280, 211.
30. Fusco, B.M., und Giacovazzo, M.: Drugs 1997, 53, 909.
31. Epstein, J.B., und Marcoe, J.H.: Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1994, 77, 135.
32. Biesbroeck, R., et al.: Adv. Ther. 1995, 12, 111.
33. Ellison, N., et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 2974.
34. Padilla, M., et al.: J. Am. Dent. Assoc. 2000, 131, 184.
35. Paice, J.A., et al.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19, 45.
36. McCleane, G.: Pain 1999, 83,105.
37. McQuay, H. et al.: Br. Med. J. 1995, 311, 1047.
38. Kingery, W.S.: Pain 1997, 73,123.
39. McCleane, G.: Anesth. Analg. 1999, 89, 985.
40. Kalso, E., et al.: Eur. J. Pain 1998, 2, 3.
41. Chabal, C., et al.: Anesthesiology 1992, 76, 513.
42. Awerbuch, G.l., und Sandyk, R.: Int. J. Neurosci. 1990, 55, 129.
43. Sloan, P., et al.: Anesth. Analg. 1999, 89, 760.
44. Wallace, M.S., et al.: Pain 1996, 66, 69.
45. Attal, N., et al.: Neurology 2000, 54, 564.
46. Galer, B.S., et al.: Pain1999, 80, 533.
47. Malik, V.K., et al.: Anesthesiology 1998, 88, 823.
48. Tannock, I., et al.: J. Clin. Oncol. 1989, 7, 590.
49. Kramer, J.A.: Palliat. Med. 1992, 6, 202.
50. Sang, C.N.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19 (Suppl.), S21.
51. Enarson, M.C., et al.: J. Pain Symptom Manag. 1999, 17, 384.
52. Haines, D.R., und Gaines, S.P.: Pain 1999, 83, 283.
53. Adam, F., et al.: Anesth. Analg. 1999, 89, 444.
54. Allen, R.M., und Dykstra, L.A.: Psychopharmacology 2000, 148, 59.
55. Belfrage, M., et al.: Anesth. Analg. 1999, 89, 136.
56. Sjolund, K.F., et al.: Anesth. Analg. 1999, 88, 605.
57. Lauretti, G.R., et al.: J. Clin. Anesth. 1999, 11, 663.
58. Sharpe, P., und Smith, G.: Anesth. Analg. 2000, 90, 237.
59. Crosby, V., et al.: J. Pain Symptom Manag. 2000, 19, 35.
60. Courteix, C., et al.: Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 1454.
61. Eaton, M.J., et al.: Brain Res. 1999, 835, 334.
62. Vanegas, H., und Schaible, H.-G.: Pain 2000, 85, 9.

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Es wurden deshalb 2 prospektive, multizentrische, randomisierte, doppeltblinde und plazebokontrollierte Studien gemeinsam ausgewertet, in denen insgesamt 751 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und mindestens einer osteolytischen Metastase nach Randomisierung entweder mit Pamidronat (90 mg) oder Plazebo, jeweils als zweistündige Infusion in 250 ml 5%iger Glukoselösung alle 3-4 Wochen, behandelt worden waren (1; vgl. auch AMB 1997, 31, 22b). Beide von Novartis (Hersteller von Aredia) finanziell unterstützten Studien unterschieden sich nicht im Design und in den Endpunkten, jedoch in der begleitenden antitumorösen Therapie zum Beginn der Studie (Hormontherapie in Protokoll P18 und Chemotherapie in Protokoll P19; 2, 3). Der primäre Endpunkt beider Studien war die Zahl der Skelettkomplikationen (pathologische Fraktur, Kompression des Rückenmarks, Radiatio wegen Knochenschmerzen oder pathologischer Fraktur, operative Versorgung von Knochenmetastasen, Hyperkalziämie), ausgedückt als Zahl der Ereignisse/Jahr für jede Patientin. Nur 115 von 367 Patientinnen (31,3%) im Pamidronat- und 100 von 384 (26,0%) im Plazebo-Arm erhielten die komplette Therapie, d.h. 24 Zyklen Pamidronat oder Plazebo. Frühere Auswertungen dieser Studien bestätigend traten Skelettkomplikationen signifikant weniger bei Patientinnen der Pamidronat- als in der Plazebo-Gruppe auf (53% versus 68%; p < 0.001); auch der Zeitraum bis zum Auftreten der ersten Skelettkomplikation war in der Verum-Gruppe signifikant länger (12,7 Monate versus 7,0 Monate; p < 0,001). Schmerzen und Analgetikaverbrauch, jeweils anhand eines Scores ermittelt, stiegen in beiden Gruppen während der Studiendauer an, jedoch in der Pamidronat-Gruppe signifikant geringer als in der Plazebo-Gruppe. Ein Unterschied in der Änderung des Allgemeinzustands oder der Lebensqualität fand sich bei Patientinnen beider Gruppen nach 24 Monaten jedoch nicht. Auch die mediane Überlebenszeit (Pamidronat: 19,8 Monate, Plazebo: 17,8 Monate) unterschied sich nicht signifikant. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen führten bei 22% der Patientinnen in der Pamidronat- und bei 20% in der Plazebo-Gruppe zur vorzeitigen Beendigung der Studie. Die in diesen Studien auch nach längerer Therapie bestätigten günstigen Wirkungen von Pamidronat hinsichtlich der Prävention von Skelettkomplikationen und Besserung der Symptome ossärer Metastasen müssen vor dem Hintergrund der erheblichen Kosten für die Therapie mit Bisphosphonaten gesehen werden. In den USA werden diese zusätzlichen Kosten auf 600-800 Mio. $/Jahr geschätzt (4), wenn alle Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom Pamidronat erhielten. Kosten/Nutzen-Analysen sind auch angesichts der bisher nicht überzeugend nachgewiesenen günstigen Beeinflussung des Allgemeinzustandes oder der „Lebensqualität“ durch Pamidronat von Bedeutung. Eine Post-hoc-Auswertung der Kosten-Nutzen-Relation wurde deshalb für die beiden oben genannten Studien (P18 und P19) der Aredia Breast Cancer Study Group von amerikanischen Autoren vorgenommen. Grundlage dieser Analysen waren die publizierten Ergebnisse beider Studien, da den Autoren ein direkter Zugriff auf die beim Hersteller von Pamidronat (Novartis) vorhandenen Daten leider verwehrt wurde. Erwartungsgemäß führte die langfristige Gabe von Pamidronat zu einem erheblichen Anstieg der Therapiekosten, der besonders deutlich war bei Frauen, die parallel eine Hormontherapie erhielten, da weniger Kosten für das Vermeiden von Skelettkomplikationen eingespart wurden und die Patientinnen länger überlebten. Die zum Vermeiden einer Skelettkomplikation berechneten Nettokosten für Pamidronat betrugen in der Chemotherapie-Gruppe etwa 4000 US$ und in der Hormontherapie-Gruppe etwa 9400 US$. Fazit: Eine regelmäßige monatliche Infusion von 90 mg Pamidronat über insgesamt 24 Monate parallel zur systemischen Chemo- oder Hormontherapie vermindert Skelettkomplikationen und verlängert die Zeit bis zum Auftreten der ersten Skelettkomplikation bei Frauen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom. Eine langfristige Therapie mit Pamidronat ist jedoch sehr teuer und die hierfür aufzubringenden Kosten überschreiten bei weitem die durch das Vermeiden von Skelettkomplikationen eingesparten Kosten. Möglichkeiten der Kostenreduktion (z.B. Verminderung der Dosis von Pamidronat, Verlängerung des Therapieintervalls, Preissenkung für Pamidronat, Prüfen der Wirksamkeit preisgünstigerer Bisphosphonate) sollten mit Nachdruck in Studien untersucht bzw. mit dem Hersteller verhandelt werden.

Literatur

1. Lipton, A., et al.: Cancer 2000, 88, 1082.
2. Hortobagyi, G.N., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1785.
3. Theriault, R.L., et al.: J. Clin. Oncol. 1999, 17, 846.
4. Hillner, B.E., et al.: J. Clin. Oncol. 2000, 18, 72.

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Zur Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose sind in Deutschland Etidronsäure und Alendronsäure zugelassen. Beide Substanzen, aber auch mehrere andere Bisphosphonate (s. Tab. 3), haben sich in verschiedenen klinischen Studien als wirksam erwiesen, die Knochendichte der Wirbelkörper zu erhalten, ja sogar zu erhöhen und die Rate von Wirbelkörperfrakturen zu senken. Mit Etidronsäure liegen langjährige positive Erfahrungen bei guter Verträglichkeit vor. In einer nunmehr auf 7 Jahre ausgedehnten und recht kompliziert angelegten Studie (30, 43, 78) wurden postmenopausale Frauen mit gesicherter Osteoporose (mindestens eine, aber nicht mehr als vier Frakturen) zyklisch/alternierend (s. Tab. 3), doppeltblind mit Etidronsäure plus Kalzium oder Kalzium alleine (Kontrollen = Plazebo) drei Jahre lang behandelt. Danach erfolgte eine offene zweijährige Therapie mit Etidronsäure und anschließend (nach Rerandomisierung) eine erneute zweijährige doppeltblinde Behandlung (Jahre 6 und 7) mit Etidronsäure oder Plazebo, wobei alle Frauen Kalzium einnahmen. Die frühen Ergebnisse nach dreijähriger Etidronsäure-Therapie hatten gezeigt, daß zwar die Knochendichte an Wirbeln und Femora zunimmt, aber Wirbelfrakturen nur bei den Patientinnen seltener wurden, die das höchste Frakturrisiko hatten (30). Die Daten nach siebenjähriger Therapie (43) zeigen nunmehr, daß die Zunahme der Knochendichte im Bereich der Wirbelsäule (zwischen 7-8% im Vergleich zum Ausgangswert) bestehen bleibt und daß die Frakturrate mit zunehmender Behandlungsdauer kontinuierlich abnimmt (von 238 Frakturen/1000 Patientinnenjahre nach 2 Jahren Behandlung auf 12/1000 nach 7 Jahren). Die entsprechenden Zahlen für die 4- bzw. 5-Jahres-Gruppen waren 95 bzw. 52 Frakturen/1000 Patientinnenjahre. Bemerkenswert ist, daß die Wirkung von Etidronsäure auch noch 2 Jahre nach dem Absetzen bestehen bleibt, was durch die lange Verweilzeit der Bisphosphonate im Knochen zu erklären ist (43).

Günstig waren auch die Ergebnisse einer kürzlich veröffentlichten englischen Studie zur Wirksamkeit der zyklischen Etidronat-Therapie (31; s. Tab. 3). Es wurden 152 Frauen in den ersten (bis zu 10) Jahren nach der Menopause mit normaler oder bereits erniedrigter Knochendichte, aber noch ohne Frakturen untersucht. Im Vergleich zur Kontroll-Gruppe, die nur Kalzium oral erhielt, nahm unter Etidronsäure die Knochendichte der Lendenwirbel nach zwei Jahren um 2,14% zu, während sie bei den Kontrollpatientinnen um 1,72% abnahm (p = 0,0001). Bei Frauen in den ersten drei Jahren nach der Menopause war der Knochenverlust in der Kontrollgruppe erwartungsgemäß besonders stark (- 3,3% Kontrollen versus + 1,73% Etidronat); bei Frauen in den Jahren 7-10 nach der Menopause zeigte sich ein besonders hoher Zuwachs der Knochendichte unter Etidronsäure (+ 3,42% Etidronsäure versus – 0,38% Kontrollen). Die Verträglichkeit von Etidronsäure war gut; die Art und die Häufigkeit von Nebenwirkungen waren nicht anders als in der Kontroll-Gruppe; allerdings beendeten 6,8% der Patientinnen der Etidronsäure-Gruppe, aber keine aus der Kontroll-Gruppe deswegen die Studie.

Ähnlich wie Untersuchungen mit Etidronsäure zeigen vier große neuere Studien an jeweils 188, 994, 2027 und 478 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose, daß Alendronsäure die Knochenmasse von Wirbeln, Femora und des gesamten Skeletts steigern und weitere Frakturen verhindern kann (9, 14, 40, 75; Metaanalyse bei 35; s. Tab. 3). Alle Patientinnen erhielten in diesen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten (= Kalzium allein) Studien zusätzlich 500 mg Kalzium/d oral. Alendronsäure wurde (auch in den einzelnen Studien selbst) in verschiedenen Dosierungen (zwischen 5 und 40 mg/d) eingesetzt, wobei sich 10 mg/d im Hinblick auf die Zunahme der Knochenmasse und die Nebenwirkungen als optimal erwies.

In der größten Studie, dem Fracture Intervention Trial (FIT; 9), erhielten 1022 Frauen im Alter von 55-81 Jahren mit niedriger Knochendichte im Schenkelhals (mit oder noch ohne Wirbelkörperfrakturen) drei Jahre lang Alendronsäure (davon die ersten 2 Jahre 5 mg/d, danach 10 mg/d); 1005 Frauen dienten als Kontrollen. Die Röntgenbilder und klinischen Daten von 1946 Teilnehmerinnen konnten ausgewertet werden. In der Alendronsäure-Gruppe wurden bei 8% und in der Kontroll-Gruppe bei 15% knochenmorphometrisch eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen diagnostiziert (Relatives Risiko: 0,53; CI: 0,41-0,68). Klinische Symptome verursachten 2,3% bzw. 5% der Wirbelfrakturen (RR: 0,45). Zu symptomatischen Frakturen aller Art kam es bei 13,6% vs. 18,2% (RR: 0,72). Alendronat verhinderte auch Schenkelhals- bzw. Unterarmfrakturen (RR: 0,49 bzw. 0,52). Die Körpergröße nahm während der drei Jahre in der Alendronsäure-Gruppe um 6,1 mm, in der Kontroll-Gruppe um 9,3 mm ab. Trotz dieser erfreulichen Ergebnisse sollte man sich vor Augen führen, daß nicht alle Patientinnen von dieser Therapie profitierten und daß immerhin 1000 osteoporotische Frauen 3 Jahre lang Alendronsäure erhalten müssen, um 27 Frakturen zu vermeiden (49). Die Verträglichkeit von Alendronsäure war insgesamt gut; signifikante Unterschiede zum Plazebo ergaben sich bei den einzelnen Nebenwirkungen nicht. Am häufigsten wurden Verdauungsstörungen (”yspepsie” 15,2% vs. 15,7%) und Bauchschmerzen (11,8% vs. 9,8%) angegeben. Auch Ösophagus-Beschwerden waren nicht signifikant häufiger (2,6% vs. 1,7%). Die durch Alendronsäure bewirkte Zunahme der Knochenmasse und die Hemmung des Knochenumsatzes sind auch zwei Jahre nach dem Absetzen, ähnlich wie bei Etidronsäure, noch nachweisbar (30, 69).

Großes Aufsehen und eingehende Diskussionen über die beste Art der oralen Einnahme von Alendronsäure löste die Mitteilung von de Groen, P.C., et al. über schwere blutende Ösophagus-Ulzera bei drei älteren Frauen aus (5, 13, 16, 39). Offenbar hatten die Tabletten den Ösophagus nicht ordnungsgemäß passiert und die lokalen Schäden verursacht. Die detaillerten Herstellerangaben im Beipackzettel von Alendronsäure (Fosamax) sind deshalb unbedingt zu beachten (s.a. Tab. 4).

In der Art der Anwendung von Etidronsäure und Alendronsäure bei Osteoporose bestehen erhebliche Unterschiede, die eher willkürlich und wohl z.T. historisch bedingt sind. Etidronsäure wird meist zyklisch im Wechsel mit Kalzium verabreicht (4 Zyklen/Jahr; s. Tab. 3). Theoretische Grundlage dieser alternierenden Gabe ist der Wunsch, die physiologische Erneuerung des Knochens zu synchronisieren und zu optimieren. Dabei sollen Resorptionslakunen nicht zu häufig entstehen, nicht zu groß und nicht zu tief werden und wieder vollständig oder überschießend mit neuer Knochenmatrix aufgefüllt werden. Beim Erwachsenen werden normalerweise jährlich 2-10% des Knochens, besonders die Spongiosa, in sog. Remodeling-Units in einem ca. 90 Tage dauernden, stadienhaften Zyklus erneuert (1. Resorption durch Osteoklasten, 2. Umschalt-Phase, 3. Anbau durch Osteoblasten, 4. Mineralisation der neuen Knochenmatrix). Wahrscheinlich ist eine zyklische Gabe von Bisphosphonaten für ihre antiresorptive und insgesamt anabole Wirkung am Knochen aber nicht entscheidend. Demgegenüber wird Alendronsäure täglich und kontinuierlich gegeben, wobei der Hersteller neben den komplizierten Einnahmemodalitäten auf die adäquate Kalziumzufuhr hinweist.

Sekundäre Osteoporose: Die unter langdauernder Therapie mit Kortikosteroiden häufig entstehende Osteoporose ist u.a. durch einen erhöhten Knochenabbau und verminderten -anbau verursacht (Übersicht bei 12). Das Ausmaß des Knochenverlusts korreliert mit der kumulativen Steroiddosis (61). Er ist bei hoher Dosierung in den ersten drei bis 6 Monaten jedoch besonders hoch (25). Dies ist die pathophysiologische Grundlage, Bisphosphonate zur Prävention und Therapie dieser schweren Nebenwirkung einzusetzen. Untersucht und als wirksam befunden wurden bei insgesamt wenigen Patienten Pamidronsäure (56; 150 mg/d 12 Monate lang; Anstieg der Knochendichte in den Wirbelkörpern um 19,6% vs. Abnahme um 8,8% in der Kontroll-Gruppe) und Etidronsäure (71; 18 Männer, 21 Frauen; zyklische Gabe 12 Monate lang; Anstieg der Knochenmasse in den Wirbelkörpern und Femur um 5,7% bzw. 6,8% vs. Abnahme um 3,4% bzw. 4,1% in der Kontroll-Gruppe). Die größte Studie (87 Frauen, 54 Männer) wurde kürzlich veröffentlicht und bestätigt, wenn auch in geringerem Ausmaß, die positiven Wirkungen von Etidronsäure auf die Knochendichte, die an den Lendenwirbelkörpern und Trochanteren gemessen wurde (+ 0,61% vs. -3,23% bzw. + 1,46% vs. -2,74%.). Etidronsäure wurde in drei Zyklen während eines Jahres gegeben (1).

Da die Steroid-Osteoporose nicht selten ist und oft zu schweren Behinderungen führt, verwundert es, daß es nicht mehr Untersuchungen zur Prävention und Therapie dieser Nebenwirkung gibt, die mit anderen Medikamenten (Kalzitonin, Kalzium, Vitamin D) nur unbefriedigend zu behandeln ist. Insbesondere fehlen Untersuchungen zur Senkung der Frakturrate. Bisphosphonate sind in Deutschland für diese Indikation bisher nicht zugelassen.

Nebenwirkungen, Interaktionen: Insgesamt haben Bisphosphonate wenig Nebenwirkungen, sofern die Kontraindikationen beachtet werden (Übersicht bei 2, 21; s. Tab. 4). Mit Etidronsäure liegen nunmehr 7 Jahre Erfahrung in der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose vor. Die Befürchtung, daß bei Langzeitgabe ein minderwertiger Knochen mit wiederum erhöhter Brüchigkeit entstehen könnte, hat sich bisher nicht bestätigt. Auch klinisch relevante negative Einflüsse auf Blutbildung und Immunsystem sind bisher nicht mitgeteilt worden. Allerdings können noch nicht alle Aspekte endgültig beurteilt werden. Osteomalazie-ähnliche Mineralisationsstörungen der neugebildeten Knochenmatrix wurden in Tierversuchen und in der Frühzeit der Anwendung am Menschen, speziell bei hochdosierter Etidron- und Pamidronsäure (3, 21), beobachtet. Der mineralisationshemmende Effekt ist nicht mit der resorptionshemmenden Eigenschaft eines Bisphosphonats gekoppelt. Bei den heute festgelegten Dosierungen muß diese Nebenwirkung auch bei Langzeitgabe nicht mehr befürchtet werden, zumal die neueren, auf Gewichtsbasis sehr viel wirksameren Bisphosphonate (s. Tab. 1) auch ein günstigeres Verhältnis von gewünschter Hemmung der Knochenresorption/Hemmung der Mineralisation haben (2, 21). Bei zu schneller i.v. Gabe von Bisphosphonaten (unter 2 Stunden; s.a. Tab. 2) kann es zu akutem Nierenversagen kommen; von Etidron- und Clodronsäure ist dies in Einzelfällen beschrieben (11). Als Ursache wird eine Komplexbildung mit Kalzium und/oder eine direkte toxische Wirkung auf die Nierentubuli angenommen. Andererseits bessert sich die Nierenfunktion häufig bei Patienten, die wegen einer Hyperkalziämie mit sekundärer Niereninsuffizienz Bisphosphonate, z.B. Clodronsäure, erhalten (Übersicht bei 2). Zu beachten ist auch, daß bei Behandlung einer Hyperkalziämie, vor allem, wenn diese Patienten dehydriert sind oder gleichzeitig Aminoglykosid-Antibiotika erhalten, durch zu starke Wirkung des Bisphosphonats eine Hypokalziämie auftreten kann. Die Therapie besteht in Rehydrierung und gelegentlich sogar in Kalziumgaben; die gleichzeitige Behandlung mit Aminoglykosiden sollte vermieden werden. Die intestinalen Nebenwirkungen, speziell nach Einnahme von Alendronsäure, können durch besondere Vorsichtsmaßnahmen minimiert werden (s.o.; 5, 13, 16, 39). Pamidronsäure kann, wie andere Aminobisphosphonate auch, zu vorübergehendem Fieber mit Anstieg des C-reaktiven Proteins ähnlich einer Akut-Phase-Reaktion führen. Risedronat kann in seltenen Fällen Iritis verursachen (67). Nahrung, Kalziumsalze und Antazida müssen zeitversetzt zu Bisphosphonaten eingenommen werden, da sie ihre ohnehin schon sehr geringe intestinale Resorption weiter beeinträchtigen können.

Auswahl des Bisphosphonats: Angesichts der vielen Substanzen, die klinisch als wirksam erprobt aber nicht vergleichend untersucht sind, ist die Auswahl schwer. Zudem sind weitere Bisphosphonate in klinischer Prüfung, und neue Indikationen sind bei bereits zugelassenen Präparaten beantragt. Ob die für eine spezielle Indikation zugelassenen Bisphosphonate objektiv die jeweils beste Auswahl sind, ist pharmakologisch zweifelhaft, denn den Zulassunganträgen lagen natürlich auch Marketing-Interessen zugrunde. Wie bei anderen Pharmaka wurden auch hier Indikationen durch die Ergebnisse von Studien erwirkt, die von Herstellerfirmen gesponsort waren. Der Vergleich mit anderen Ländern zeigt eine sehr unterschiedliche Zulassungssituation. Dennoch tut man gut daran, sich zunächst an die bei uns zugelassene(n) Indikation(en) eines Bisphosphonats zu halten, auch wenn sich in Zukunft Änderungen ergeben werden. Welches ist nun das beste Bisphosphonat bei M. Paget, tumorinduzierter Hyperkalziämie oder Osteoporose? Wahrscheinlich lassen sich die Therapieziele mit verschiedenen Substanzen in gleicher Weise erreichen. Daher kann das Präparat z.B. patientengerecht nach der Applikationsart (oral zyklisch oder täglich, i.v. intermittierend) oder nach dem Preis ausgewählt werden. So kostet eine dreimonatige Therapie der postmenopausalen Osteoporose mit Etidronsäure (90-Tage-Zyklus, davon 14 Tage lang 400 mg/d) bei Verwendung des preisgünstigsten Präparats (Etidronat 200 mg JENAPHARM) 96 DM, dagegen bei täglicher Einnahme von 10 mg Alendronat (Fosamax) ca. 286 DM. Hinzu kommen noch die Kosten für die orale Kalzium-Substitution. Wahrscheinlich wird es in Zukunft auch die Möglichkeit geben, die postmenopausale Osteoporose i.v. zu behandeln, z.B. mit Alendron-, Pamidron- oder Ibandronsäure alle 3 Monate.

Andere Indikationen und Ausblick: Bisphosphonate können, ähnlich wie Pyrophosphate, in Zahnpasten verwendet, die Zahnsteinbildung hemmen. Die Ergebnisse mit Etidronsäure bei ektopen Verkalkungen und Verknöcherungen, z.B. nach Schenkelhals-Operationen, sind spärlich und nicht sehr überzeugend, obwohl diese Indikation zugelassen ist. Bisphosphonate hatten einen gewissen Effekt bei fibröser Knochendysplasie (s. AMB 1994, 28, 54), Osteogenesis imperfecta, hereditärer Hyperphosphatasie, M. Gaucher, diabetischer Neuroarthropathie (Charcot), rheumatoider Arthritis mit verminderter Knochendichte (19, Übersicht bei 21), Sudeckscher Atrophie (62), renaler Osteopathie (41) sowie bei primärem und sekundärem Hyperparathyreoidismus (bei Hyperkalziämie bzw. inoperablem Zustand). Empfehlungen für eine Bisphophonat-Therapie können bei diesen Erkrankungen jedoch nicht gegeben werden. Es ist wahrscheinlich, daß Bisphosphonate zugelassen werden für Frauen und Männer mit seniler Osteoporose und Steroid-Osteoporose. Einige Daten sprechen auch dafür, daß Bisphosphonate Knochenmetastasen verhindern können (76), möglicherweise weil diese Substanzen durch ihre Adhärenz an den inneren Knochenoberflächen ein für die Absiedlung von Tumorzellen ungünstiges Milieu schaffen.

Literatur

1. Adachi, J.D., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 382.
2. Adami, S., und Zamberlan, N.: Drug Safety 1996, 14, 158.
3. Adamson, B.B., et al.: Lancet 1993, 342, 1459.
4. Altmann, R.D., et al.: Am. J. Med. 1985, 79, 583.
5. Anon.: Lancet 1996, 347, 959.
6. Averbuch, S.D., et al.: Cancer 1993, 72 Suppl., 3443.
7. Baier, J.E.: Tumordiagn. u. Ther. 1995, 16, 128.
8. Berenson, J.R., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 488.
9. Black, D.M., et al. (Fracture Intervention Trial = FIT): Lancet 1996, 348, 1535.
10. Blind, E., et al.: Horm. Metab. Res. 1993, 25, 40.
11. Bounameaux, H. M., et al.: Lancet 1983, I, 471.
12. Canalis, E.: J. Clin. Endocrin. Metab. 1996, 81, 3441.
13. Castell, D.O.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1058.
14. Chesnut, C.H., et al.: Am. J. Med. 1995, 99, 144.
15. Compston, J.E.: Brit. Med. J. 1994, 309, 711.
16. De Groen, P.C., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1016.
17. Dumon, J.C., et al.: Bone Miner. 1991, 15, 257.
18. Dunn, C.J., et al.: Drugs Aging 1994, 5, 446.
19. Eggelmeijer, F.S., et al.: Arthritis Rheum. 1996, 39, 396.
20. Elomaa, I., und Blomqvist, C.: Acta Oncologica 1995, 34, 629.
21. Fleisch, H.: Bisphosphonate bei Knochenerkrankungen: Vom Labor zum Patienten. Verlag Hans Huber, Bern 1998.
22. Fleisch, H.: Drugs 1991, 42, 919.
23. Francis, R.M.: Current Therapeutic Research 1995, 56, 831.
24. Gallacher, S.J., et al.: Bone Miner. 1991, 15, 249.
25. Gennari, C., et al.: Corticoid-induced Osteoporosis. In: Christiansen, C., und Overgaad, K. (Hrsg.): Osteoporosis. Osteopress, Kopenhagen 1990. S. 1529.
26. Giannini, S., et al.: Bone 1993, 14, 137.
27. Grauer, A., et al.: J. Bone Miner. Res. 1995, 10 Suppl.1, S510.
28. Gucalp, R., et al.: J. Clin. Oncol. 1992, 10, 134.
29. Gurney, H., et al.: Lancet 1993, 341, 1611.
30. Harris, S.T., et al.: Am. J. Med. 1993, 95, 557.
31. Herd, R.J.M., et al.: Am. J. Med. 1997, 103, 92.
32. Hortobagyi, G.N., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1785.
33. Hosking, D., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 485.
34. Kanis, J.A.: Sem. Arthritis Rheum. 1994, 23, 254.
35. Karpf, D.B., et al.: JAMA 1997, 277, 1159.
36. Klar, B., et al.: Münch. Med. Wschr. 1993, 135, 499.
37. Krempien, B., et al.: Oncology 1988, 45, 41.
38. Lahtinen, R., et al.: Lancet 1992, 340, 1049; Erratum 1992, 340, 1420.
39. Liberman, U.A., und Hirsch, L.J.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1069.
40. Liberman, U.A., et al.: N. Engl. J.Med. 1995, 333, 1437.
41. Malluche, H.H.: Clin. Nephrol. 1992, 38 Suppl.1, S87.
42. McClung, M., et al.: Ann. Intern. Med. 1998, 128, 253.
43. Miller, P.D., et al.: Am. J. Med. 1997, 103, 468.
44. Mortensen, L., et al.: J. Bone Miner. Res. 1995, 10 Suppl.1, S140.
45. Nussbaum, S.R., et al.: J. Clin. Oncol. 1993, 11, 1618.
46. O´Rourke, N.P., et al.: Br. J. Cancer 1993, 67, 560.
47. Passeri, M., et al.: Bone Miner. 1991, 15, 237.
48. Pecherstorfer, M., et al.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 268.
49. Prescrire International 1998, 7, 38.
50. Raisz, L.G.: Ann. Intern. Med. 1997, 126, 458.
51. Ralston, H., et al.: Lancet 1989, II, 1180.
52. Raue, F., und Blind, E.: Dtsch. Med. Wschr. 1993, 118, 916.
53. Reginster, J.Y., et al.: Lancet 1989, II, 1469.
54. Reid, I.R., et al.: Am. J. Med. 1996, 101, 341.
55. Reid, I.R., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994, 79, 1595.
56. Reid, I.R., et al.: Lancet 1988, I, 143 und 1988, II, 1144.
57. Ringe, J.D., et al.: Z. Rheumatol. 1996, 55, 256.
58. Rodan, G.A., und Fleisch, H.A.: J. Clin. Invest. 1996, 97, 2692.
59. Rosen, C.J., und Kessenich, C.R.: Drugs 1996, 51, 537.
60. Roux, C., et al.: Arthritis Rheum. 1995, 38, 851.
61. Ruegsegger, P., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 1983, 25, 615.
62. Schott, G.D.: Lancet 1997, 350, 1117.
63. Shapiro, C.L.: Hematology Oncology Clinics of North America 1994, 8, 153.
64. Singer, F.R., et al.: Adv. Endocrinol. Metab. 1995, 6, 259.
65. Singer, F.R., et al.: Arch. Intern. Med. 1991, 151, 471.
66. Siris, E., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 961.
67. Siris, E.: Lancet 1993, 341, 436.
68. Smith, J.A.: J. Urol. 1989, 141, 85.
69. Stock, J.L., et al.: Am. J. Med. 1997, 103, 291.
70. Storm, T., et al.: J. Rheumatol. 1996, 23, 1560.
71. Struys, A., et al.: Am. J. Med. 1995, 99, 235.
72. Thiébaud, D., et al.: Am. J. Med. 1988, 85, 207.
73. Thiébaud, D., et al.: Am. J. Med. 1997, 103, 298.
74. Thiébaud, D., et al.: Osteoporosis Int 1993, 4, 76.
75. Tucci, J.R., et al.: Am. J. Med. 1996, 101, 488.
76. van der Pluijm, G., et al.: J. Clin. Invest. 1996, 98, 698.
77. Vitté, C., et al.: Endocrinology 1996, 137, 2324.
78. Watts, N.B., et al.: N. Engl. J. Med. 1990, 323, 73.
79. Wimalawansa, S.J.: Am. J. Med. 1998, 104, 219.
80. Wimalawansa, S.J., et al.: Calc. Tissue Int. 1993, 53, 237.
81. Wüster, C., et al.: Bone Miner. 1993, 22, 77.
82. Bilezikian, J.P.: N. Engl. J. Med. 1992, 326, 1196.
83. Bloomfield, D.J.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 1218.
84.Belch, Ar. R., et al.: J. Clin. Oncol. 1991, 9, 1397.

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Bisphosphonate wurden bereits im vorigen Jahrhundert synthetisiert, werden aber erst seit 1968 nach grundlegenden Untersuchungen von H. Fleisch et al. in Bern medizinisch genutzt (21). Diese Arbeitsgruppe entdeckte, daß anorganische Pyrophosphate, die wegen ihrer kristallhemmenden Wirkungen bereits seit langem industriell in Waschpulvern (inzwischen phosphatfrei!) zur Verhinderung von Kesselstein verwendet wurden, auch in biologischen Flüssigkeiten vorkommen. Wegen ihrer starken Osteotropie wurde vermutet, daß sie eine physiologische Rolle in der Steuerung von Verkalkungsmechanismen spielen. Da sie aber in vivo schnell inaktiviert werden, kamen sie als Arzneimittel nicht in Betracht. Auf der Suche nach Stoffen mit ähnlicher, aber längerer Wirkung stieß man auf die Bisphosphonate.

Chemische Eigenschaften: Die geminalen Bisphosphonate – diese sind gemeint, wenn allgemein von Bisphosphonaten als Pharmaka die Rede ist – sind synthetische, in der Natur nicht vorkommende Analoge der natürlichen Pyrophosphate. Bei ihnen ist das zentrale (zweiwertige) Sauerstoffatom in der P-O-P-Struktur des Pyrophosphats durch ein (vierwertiges) Kohlenstoffatom ersetzt (P-C-P-Struktur; s. Abb.1). Durch Einfügen verschiedener Substituenten an den zwei freien Valenzen R₁ und R₂ können viele Bisphosphonat-Varianten mit sehr unterschiedlichen Wirkungen hergestellt werden. Im Gegensatz zum Pyrophosphat, das durch hydrolytische Spaltung der P-O-P-Brücke in vivo rasch inaktiviert wird, werden die bisher bekannten Bisphosphonate nicht abgebaut, zumindest nicht die P-C-P-Brücke.

Biologische Wirkungen, Wirkmechanismen, Pharmakokinetik: Die physikalischen Eigenschaften der Bisphosphonate ähneln denen der Pyrophosphate. Sie binden stark an Kristalle, speziell an Kalziumphosphat, hemmen deren Bildung, Aggregation und auch ihre Auflösung. Ihre schnelle und starke Bindung an den Hydroxylapatit des Knochens beruht auf ihrer P-C-P-Struktur. Diese Eigenschaft macht sie zu idealen Trägersubstanzen für die Knochenszintigraphie. Andere biologische und pharmakokinetische Eigenschaften werden wahrscheinlich mehr von den Seitenketten bestimmt. Bisphosphonate vermindern die Knochenresorption durch direkte und indirekte Hemmung der Osteoklastenaktivität. Sie ist je nach Substanz sehr unterschiedlich ausgeprägt (s. Tab. 1). Die Mechanismen auf zellulärer und humoraler/parakriner Ebene sind noch nicht genau bekannt (Übersicht bei 7). Wahrscheinlich werden die Osteoklasten, zumindest teilweise, dadurch gehemmt, daß sie bei ihrem Knochenabbau bisphosphonathaltiges Knochenmineral in sich aufnehmen (21, 58). Aber auch ihre Differenzierung aus Vorläuferzellen, die unter der Steuerung parakriner Osteoblastenfaktoren steht, wird gebremst (77) Schließlich scheinen Osteoklasten unter dem Einfluß von Bisphosphonaten auch früher abzusterben (Apoptose; 58). Bisphosphonate vermindern auch die Knochenneubildung, vermutlich indirekt als Folge ihrer antiresorptiven Eigenschaften. Dieser Effekt ist quantitativ geringer als die Hemmung der Resorption, so daß netto eine Zunahme der Knochenmasse resultiert. Unter hohen Dosen wird auch die Mineralisation des neugebildeten Knochens gehemmt. Diese unerwünschte Wirkung hat bei den heute verwendeten Dosierungen, die zur Senkung der Knochenresorption verwendet werden, und bei den neueren Substanzen jedoch keine klinische Bedeutung.

Bisphosphonate werden intestinal sehr schlecht resorbiert (durch Diffusion im Dünndarm nur 0,5%-10% einer oralen Dosis) und unverändert renal über glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. Durch die hohe Affinität zum Knochenmineral wird ein Teil der resorbierten Menge (20-80%) im Skelett festgehalten und nur sehr langsam im Rahmen osteoklastärer Resorption wieder freigesetzt. Die Serumhalbwertszeit ist wegen der hohen renalen Clearance kurz (0,5-2 Stunden), die Körperhalbwertszeit (= Skeletthalbwertszeit) liegt jedoch im Bereich von einigen Jahren. Bei chronischer Applikation erreicht die Akkumulation im Skelett erst nach langer Zeit ein Plateau, während das Plateau der Wirkung schneller erreicht wird und dosisabhängig ist (21). Einige Bisphosphonate stehen auch als i.v. Präparate zur Verfügung.

M. Paget: Beim M. Paget (Ostitis deformans), dessen Ursache möglicherweise eine Virusinfektion ist, besteht in den befallenen Arealen ein stark erhöhter Knochenumsatz mit beschleunigtem Abbau und ungeordnetem Anbau. Die Knochenneubildung ist manchmal überschießend, und statt eines lamellären Osteonknochens wird oft ein untermineralisierter Geflechtknochen gebildet, der zu Deformierungen und pathologischen Frakturen neigt. Die befallenen Knochen schmerzen auch häufig. Ansonsten werden die klinischen Symptome dieser chronisch-progredienten Skeletterkrankung von der Lokalisation und von Verdrängungserscheinungen (Paresen, Hörverlust) bestimmt. Die alkalische Phosphatase im Serum (Osteoblasten-Isoenzym) und neuerdings auch die Ausscheidung von Pyridinolin-Crosslinks im Urin (Marker des Knochenabbaus) sind neben den Symptomen gut geeignet, die Krankheitsaktivität bzw. den Therapieerfolg zu beurteilen. Fast alle Bisphosphonate, die klinisch geprüft wurden, sind auch bereits zur Therapie des M. Paget eingesetzt worden (s. Tab. 2). Bisphosphonate sind heute Mittel der Wahl und haben die Calcitonine wegen stärkerer und anhaltenderer Wirkung, angenehmerer Applikationsart und seltenerer sekundärer Resistenz verdrängt (Übersichten bei 15, 18, 21, 34, 59). Die in Tab. 2 aufgeführten Schemata haben sich bewährt. In Deutschland sind für die Behandlung des M. Paget Etidron-, Pamidron- und Tiludronsäure zugelassen; möglicherweise kommen bald weitere hinzu. Vergleichende Studien gibt es nur wenige. Alendron- (60), Tiludron- (66), und Pamidronsäure (80) und andere neuere Bisphosphonate sind der Etidronsäure wahrscheinlich überlegen, speziell bei Rezidiven. Die Indikation zur Therapie, ihre Dauer und die Dosierung bzw. die Applikationsart des Bisphosphonats orientiert sich gerade bei Patienten mit M. Paget sehr individuell an den Symptomen und den Aktivitätsparametern; sie erfordert klinische Erfahrung. Die Behandlung, ob oral oder i.v., erfolgt typischerweise in Zyklen. Ziel ist es, die Aktivitätsparameter in den Normbereich bzw. sehr stark zu senken. Allgemeine Richtlinien zur Behandlung wurden von einem Expertengremium veröffentlicht (57). Grundsätzlich sollten alle Patienten mit Symptomen und auch solche ohne Symptome mit komplikationsträchtiger Lokalisation des Knochenbefalls therapiert werden. Die Häufigkeit und Dauer weiterer Zyklen richtet sich wiederum nach Symptomen, Krankheitsaktivität und der bereits verabfolgten Bisphosphonat-Dosis. Da sich die Bisphosphonate in den Arealen des erhöhten Knochenumbaus anreichern, kommt es häufig zu längeren Remissionen. Eine erneute Therapie nach einem Wiederanstieg der Aktivitätsparameter kann in gleicher Weise wie zu Beginn erfolgen, nach Etidronsäure-Therapie vorzugsweise mit einem potenteren Bisphosphonat. Patienten mit sehr stark erhöhter alkalischer Phosphatase haben häufiger Rückfälle.

Tumorinduzierte Hyperkalziämie, osteolytische Knochenmetastasen, Plasmozytom: Tumor-induzierte Hyperkalziämien werden vorwiegend beim Bronchial-, Mamma- oder Prostatakarzinom sowie beim Plasmozytom gefunden. Sie entstehen durch osteoklastenaktivierende Substanzen, die von Tumorzellen (auch von Metastasen) sezerniert werden, und zwar entweder systemisch (z.B. parathormonähnliches Peptid, PTHrP) oder lokal-parakrin von Knochenmetastasen (z.B. Zytokine, Prostaglandine). PTHrP fördert darüberhinaus die Rückresorption von Kalzium in der Niere und verstärkt dadurch die Hyperkalziämie (52). Andererseits verursachen Knochenmetastasen, auch ohne daß eine Hyperkalziämie entsteht, osteoklastenvermittelte Osteolysen. Prinzipiell besteht die Therapie der tumorinduzierten Hyperkalziämie in der Behandlung des Tumorleidens. Meist ist aber die Hyperkalziämie akut bedrohlich und behandlungsbedürftig, so daß die Wirkung einer antitumorösen Therapie nicht abgewartet werden kann, oder der Patient ist im fortgeschrittenen Stadium einer nicht mehr kausal behandelbaren neoplastischen Erkrankung. Wichtig ist, daß die hyperkalziämischen Patienten, die häufig auch exsikkiert sind, rehydriert werden. Zur Normalisierung des Serumkalziums durch Hemmung der Knochenresorption werden in den letzten Jahren zunehmend Bisphosphonate mit gutem Erfolg bei den meisten Patienten eingesetzt. Die Therapie mit Mithramycin, Calcitonin und Kortikosteroiden ist in den Hintergrund getreten. Mehrere Bisphosphonate sind für diese Indikation erprobt (Übersicht bei 22). Clodron- (46, Übersicht bei 20), Pamidron- (28, 24) und Ibandronsäure (48, 81) sind für die intravenöse, Clodronsäure zusätzlich auch für die orale Anwendung in Deutschland zugelassen (s. Tab. 2). Die jeweilige Dosierung richtet sich nach der Höhe der Hyperkalziämie; die Herstellerangaben dazu und auch im Hinblick auf die Infusionsgeschwindigkeit sind zu beachten. Bei hochdosierter Clodron-, Pamidron- und Ibandronsäure-Therapie reicht oft eine einmalige Infusion, um das Kalzium innerhalb weniger Tage in einen ungefährlichen Bereich zu senken. Die Behandlung muß bei den meisten Patienten, besonders wenn die primäre Erkrankung nicht mehr behandelbar ist, nach einigen Wochen wiederholt werden. In einer Studie, in der Etidron-, Clodron- und Pamidronsäure zur Therapie der Tumorhyperkalziämie verglichen wurden, war Pamidronsäure am wirksamsten (51). Möglicherweise sind diese Wirkungsunterschiede mehr von der Dosierung als von den Substanzen selbst abhängig. Patienten, bei denen die Hyperkalziämie durch PTHrP-Sekretion des Tumors verursacht wird, sprechen schlechter auf eine Bisphosphonat-Therapie an, denn die PTHrP-Wirkung am Knochen wird zwar gehemmt, nicht aber die erhöhte renale Reabsorption von Kalzium, zumal auch die PTHrP-Konzentrationen im Serum unbeeinflußt bleiben (10, 29).

Auch bei normokalziämischen Patienten mit Knochenmetastasen werden Bisphosphonate zunehmend verabreicht, denn es hat sich in fast unüberschaubar vielen Untersuchungen seit mehr als 15 Jahren gezeigt, daß eine solche Therapie die Progredienz der Metastasen, ihre Komplikationen und die Knochenschmerzen vermindern kann (Übersichten bei 6, 20, 22, 63). Positive Resultate ergab z.B. eine Studie mit insgesamt 380 Patientinnen (davon 195 Kontrollen) mit Mammakarzinom im Stadium IV, die zusätzlich zur Chemotherapie 12 Zyklen einer Pamidronat-Infusion (jeweils 90 mg/Zyklus) in 4wöchigen Abständen erhielten (32). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Skelettkomplikation war länger in der Pamidronat-Gruppe (13,1 vs. 7,0 Monate; p = 0,005) und der Anteil der Patientinnen mit Skelettkomplikationen war geringer (43% vs. 56%; p = 0,008). Günstig war auch der Einfluß auf die zunehmenden Knochenschmerzen und im Hinblick auf die Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Die Überlebenszeit wurde jedoch nicht verlängert (14,8 vs. 14,2 Monate). Ähnliche Ergebnisse wurden auch mit Etidron- (6, 68) und Clodronsäure (6, 20) bei verschiedenen Tumoren (Mamma-, Prostatakarzinom) mit Knochenmetastasen erzielt. Die meisten Erfahrungen liegen wahrscheinlich mit Clodron- und Pamidronsäure vor, ohne daß ein spezielles Bisphosphonat bei einer bestimmten Tumorart hervorzuheben wäre.

Ähnlich wie die Studie zum metastasierten Mammakarzinom (32) war auch eine Untersuchung mit i.v. Pamidronsäure bei 377 Patienten mit Plasmozytom angelegt (8; s. Tab. 2). Die Patienten erhielten insgesamt 9 monatliche Zyklen zu jeweils 90 mg. Auch hier konnte die Überlebenszeit nicht signifikant verlängert werden (28 Monate in der Pamidronat- vs. 23 Monate in der Kontroll-Gruppe). Skelettkomplikationen und Schmerzen wurden jedoch günstig beeinflußt. Gleiche Ergebnisse liegen mit Clodronsäure vor (38; s. Tab. 2). Eine Bisphosphonat-Therapie bei Patienten mit neoplastischen Erkrankungen und Knochenmetastasen verlängert nach diesen Resultaten zwar nicht das Leben, verbessert aber das Allgemeinbefinden und die Knochenschmerzen. Ob Bisphosphonate primär eine Skelettmetastasierung verzögern können, ist bisher nicht klar, aber auf Grund von Tier- und in-vitro-Untersuchungen sowie klinischen Beobachtungen möglich (37, 76).

Teil 2 dieser Übersicht mit ausführlichem Literaturverzeichnis erscheint in der nächsten Ausgabe (AMB 1998, 32, 49).

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Wir haben kürzlich auf die Wirksamkeit von monatlichen Pamidronat-Infusionen hinsichtlich der Reduktion ossärer Komplikationen, Verringerung von Knochenschmerzen und Besserung der Lebensqualität bei Patienten mit Plasmozytom im Stadium III hingewiesen (vgl. AMB 1996, 30, 52). Aufgrund der bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom häufig nachweisbaren ossären Metastasen und der damit verbundenen vielfältigen klinischen Probleme (z.B. Schmerzen, pathologische Frakturen, Immobilisierung, Hyperkalzämie, neurologische Komplikationen) werden Bisphosphonate auch bei dieser Tumorerkrankung inzwischen häufig zusätzlich zur Strahlen-/Chemo- und Hormontherapie eingesetzt. In einer jetzt publizierten, randomisierten und doppeltblinden Studie (Hortobagyi, G.N., et al.: N. EngI. J. Med. 1996, 335, 1785) wurde die Wirksamkeit von Pamidronat (Aredia) bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom (Stadium IV) und Nachweis von mindestens einer osteolytischen Knochenmetastase untersucht. Diese Studie wurde von Ciba-Geigy, dem Hersteller von Aredia, finanziell unterstützt. Insgesamt wurden 382 Patientinnen in diese Studie aufgenommen, von denen 185 Pamidronat (90 mg als zweistündige Infusion alle 4 Wochen über 12 Zyklen) und 197 Plazebo (5%ige Glukoselösung) erhielten. Parallel wurde eine Chemo- und/oder Hormontherapie durchgeführt. Ausschlußkriterien waren u.a. bereits bestehende ossäre Komplikationen, Hyperkalzämie, Serumkreatinin > 2,5 mg/dI und vorausgegangene Behandlung mit Bisphosphonaten oder Strahlentherapie. Bei den mit Pamidronat behandelten Patientinnen war der mediane Zeitraum bis zum Auftreten erster ossärer Komplikationen (außer Wirbelfrakturen) signifikant länger als in der Plazebogruppe (13,1 Monate versus 7 Monate, p = 0,005). Gleichzeitig traten bei den Frauen in der Pamidronat-Gruppe insgesamt signifikant weniger ossäre Komplikationen sowie hyperkalzämische Episoden auf, und eine Bestrahlung bzw. chirurgische Intervention wegen Knochenmetastasen mußte seltener erfolgen. Diese günstigen Wirkungen des Pamidronats waren allerdings erst nach 6 bis 9 Behandlungszyklen deutlich erkennbar. Patientinnen in der Pamidronat-Gruppe profitierten hinsichtlich ihrer „Lebensqualität“ (z.B. Abnahme der Knochenschmerzen und des Analgetikaverbrauchs, Allgemeinzustand) von dieser Therapie.

Ein Unterschied in der mittleren Überlebenszeit (14,8 Monate in der Pamidronat- versus 14,2 Monate in der PIazebo-Gruppe) war nicht erkennbar. Die Pamidronat-Infusionen wurden gut vertragen, wobei 3 Patientinnen aufgrund von Nebenwirkungen (Schwäche und Dyspnoe, Hypokalzämie) bzw. wegen starker Kopfschmerzen die Therapie vorzeitig beendeten.

Fazit: Monatliche Pamidronat-Infusionen führen bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und osteolytischen Knochenmetastasen zu einer Reduktion ossärer Komplikationen. Eine Zunahme der Knochenschmerzen und Verschlechterung des Allgemeinzustandes konnte dadurch verzögert werden. Inwieweit Patienten mit anderen soliden Tumoren (z.B. Bronchial-, Prostatakarzinom, Hypernephrom) und Knochenmetastasen von einer Therapie mit Bisphosphpnaten profitieren, müssen künftige Studien zeigen. Das Überleben von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom wird durch Pamidronat nicht verlängert.

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