Initialtherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms

Fazit: Levodopa ist das wirksamste Arzneimittel zur Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms. Die Strategie, initial mit „Levodopa-sparenden Wirkstoffen“ (Dopamin-Agonisten, MAO-B-Hemmern) zu behandeln, um dem Wirkungsverlust und den motorischen Spätkomplikationen von Levodopa entgegenzuwirken, scheint nach dieser größten Parkinson-Studie keine Vorteile gegenüber einem Therapiebeginn mit Levodopa zu haben. Im Gegenteil: unter Dopamin-Agonisten und MAO-B-Hemmern traten deutlich häufiger Nebenwirkungen auf, und die Therapie musste häufiger modifiziert werden.

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Anti-Parkinson-Mittel, L-DOPA, Levodopa, M. Parkinson, Parkinson-Syndrom, PD MED-Studie, Pramipexol, Rasagilin, Ropinirol, Selegilin,

Alle Artikel zum Schlagwort: Parkinson-Syndrom

Initialtherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms 2014, 48, 93

Fragwürdige Stammzelltherapien auch in Deutschland 2010, 44, 63

Leserbrief 2008, 42, 16b

Neu eingeführte Arzneimittel 2006 2008, 42, 01

Rasagilin oder Selegilin zur Behandlung des Morbus Parkinson? 2007, 41, 67

Neu eingeführte Arzneimittel 2005 2007, 41, 01

Leserbrief: Einsatz von Monoaminooxydase(MAO)-Hemmern bei M. Parkinson 2005, 39, 64

Verbesserung der motorischen Fluktuationen bei M. Parkinson durch Rasagilin. Die LARGO-Studie 2005, 39, 62a

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Hyperhidrosis. Therapieansätze 2000, 34, 83

Leserbrief: Wirksamkeit von Monoaminooxidase-Hemmern bei M. Parkinson und Depressionen 2000, 34, 72b

Das Parkinson-Syndrom. Differentialdiagnose und neuere Therapieentwicklungen 1999, 33, 65

Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase verbessern Effekte von Levodopa beim Morbus Parkinson 1998, 32, 53a

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

1. Roden, D.M.: Clin. Cardiol. 1993, 16, 683.
2. Roden, D.M., et al.: Circulation 1996, 94, 1996.
3. Haverkamp, W., et al.: Cardiovasc. Res. 2000, 47, 219.
4. Shah, R.: Drug Safety 2004, 27, 145.
5. Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.
6. ICH Guideline S7B. Safety pharmacology studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) for human pharmaceuticals. www.ich.org
7. ICH Preliminary Concept Paper: The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Step 1 Draft 3 (November 12, 2003).
8. Hodges, M.: Cardiac Eletrophysiol. Rev. 1997, 3, 360.
9. Al-Khatib, S.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2120.
10. Moss, A.J.: JAMA 2003, 289, 2041.

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Die Therapie des krankhaften Schwitzens ist schwierig und häufig unbefriedigend. Ein aktueller Übersichtsartikel aus der Hyperhidrosis-Ambulanz der Dermatologischen Universitätsklinik Zürich befaßt sich diesem Thema und liegt dieser Darstellung zu Grunde (4).

Zunächst ist ärztlicherseits zu klären, ob eine sekundäre Hyperhidrosis vorliegt und somit eine kausale Therapie möglich ist: endokrine Erkrankungen (z.B. Hyperthyreose, Phäochromozytom, Karzinoid, Diabetes mellitus), hormonelle Umstellungen (z.B. Menopause, Schwangerschaft), neurologische Erkrankungen (z.B. degenerative Veränderungen des Rückenmarks) oder ein Malignom. Weiterhin sollte eine genaue Medikamentenanamnese erfolgen, da viele Wirkstoffe zu einer vermehrten Schweißabsonderung führen (s. Tab. 1). Hier sollten Auslaßversuche Klärung und eventuell Heilung bringen.

Die primäre Form der Hyperhidrose hat ein typisches körperliches Verteilungsmuster. Die Patienten schwitzen besonders stark an den Handinnenflächen, an den Füßen, unter den Achseln, im Gesicht oder auf der Kopfhaut, oft verbunden mit starker Gesichtsrötung. Das Schwitzen tritt überwiegend bei emotionalem Streß auf, z.B. bei Vorstellungsgesprächen, Vorträgen, Rendezvous etc. und verunsichert die Betroffenen stark.

Der normale Wasserverlust durch Schwitzen beträgt im Mittel 500 ml/d. Patienten mit extremer Hyperhidrosis können dagegen mehrere Liter/d verlieren. Die ekkrinen Schweißdrüsen werden durch den Sympathikus versorgt; die zentralnervösen Zentren liegen im Hypothalamus und im limbischen System. Die synaptische Transmittersubstanz ist Acetylcholin.

Die Therapie der emotional getriggerten Hyperhidrosis ist schwierig. In Einzelfällen kann gegen starke Aufgeregtheit autogenes Training, Biofeedback oder auch eine Psychotherapie hilfreich sein. Hausmittel wie Salbei-Tee oder Homöopathika oder Akupunktur können unterstützend eingesetzt werden; die Datenlage über deren Wirksamkeit ist jedoch völlig unzureichend. Die systemische medikamentöse Therapie der Hyperhidrosis ist wegen der möglichen Nebenwirkungen der in Frage kommenden Pharmaka (Tranquilizer, Anticholinergika, Betablocker, einzelne Antidepressiva) problematisch. Die Dämpfung der Sympathikus-Wirkungen durch Betarezeptoren-Blocker, z.B. Propranolol, besonders vor wichtigen Auftritten oder Prüfungssituationen, kann das Schwitzen deutlich reduzieren. Allerdings sollte beachtet werden, daß einige Betablocker selbst eine Hyperhidrosis verursachen können. Clonidin als Dauertherapie scheint zumindest bei einigen Patienten ein wirksames Mittel zu sein (5). Größere klinische Studien fehlen jedoch.

Aluminiumchlorid-haltige Externa (Konzentration 20%) werden axillär (als Roll-on-Stift) oder auch palmar/plantar angewendet. Die Lösung wird nach den Empfehlungen der Zürcher Dermatologen vier Wochen lang jeweils abends vor dem Zubettgehen auf die trockene Haut aufgetragen. Danach nur noch 1-2 mal wöchentlich. Die Wirkung wird auf eine Blockierung der Schweißdrüsenausgänge zurückgeführt. Über 80% der Patienten haben in einer Serie so eine deutliche Besserung erfahren (6). Allerdings erleiden bis zu 50% der Patienten Irritationen der Haut; auch werden dauerhafte Effekte angezweifelt (3).

Bei der Iontophorese werden Hände oder Füße täglich 20 Minuten auf einer Metallplatte in Wasser gebadet während ein Gleichstrom (20 mA) durch das Wasserbad fließt. Nach einer Initialtherapie von zwei Wochen nimmt die Schweißbildung deutlich ab und soll nach jeder Behandlung 3-4 Tage anhalten. Diese einfache und sehr effektive Methode kann zu Hause von den Patienten angewendet werden (7).

Als relativ neue Therapie ist die Injektion von Botulinus-Toxin (BTX) zu nennen (8). Intradermal eingebrachtes BTX (6-12 Einstichspunkte pro Axillla oder etwa 25 Einstiche pro Handfläche) blockiert irreversibel die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin („Chemodenervierung“) und reduziert die Schweißmenge um 70-90%. Allerdings wird die Wirkung durch neu einsprießende Nervenenden während der folgenden 6-9 Monate abgeschwächt, und BTX muß dann erneut injiziert werden. Die genauen Injektionspunkte können durch Anwendung der Jod-Stärke-Reaktion oder der Minorschen Schweißprobe (Violettfärbung der schwitzenden Hautareale) markiert werden. In der Achselhöhle soll das BTX-Verfahren gut toleriert werden; zur Behandlung der Handflächen wird eine Leitungsanästhesie empfohlen. Bei streng intradermaler Injektion sind keine systemischen Wirkungen zu erwarten. Trotzdem wird empfohlen das BTX nicht bei Patienten mit schweren neuromuskulären Erkrankungen anzuwenden (z.B. Myasthenia gravis).

Als chirurgische Behandlungsmethoden kommen die axilläre Schweißdrüsenextraktion oder Liposuktion und die endoskopische thorakale Sympathektomie (ETS) in Frage. Als großer Vorteil dieser Methoden wird die definitive Lösung des Problems genannt; nachteilig sind die möglichen Komplikationen, wie Infektion oder auch neurologische Ausfälle. In den USA und in Fernost gibt es Chirurgen, die sich nur auf die endoskopische Sympathektomie spezialisiert haben. Als Nachteil dieser Methode wird eine kompensatorische Hyperhidrose der nicht denervierten Gebiete bei bis zu 70% der Patienten genannt.

Fazit: Zur Behandlung der primären Hyperhidrose bieten sich mehrere Therapieformen an: medikamentöse, physikalische und operative. Die Auswahl der am besten geeigneten Methode richtet sich nach dem körperlichen Verteilungsmuster der übermäßigen Schweißabsonderung, den Triggermechanismen und nach dem Leidensdruck des Betroffenen. Versagen die wichtigsten nicht invasiven Methoden (Iontophorese, Aluminiumchlorid-Externa) kann neuerdings in Fachambulanzen auch mit gutem Erfolg Botulinus-Toxin s.c. injiziert werden.

Literatur

1. Deutsches Forum für Hyperhidrose: www.insideweb.com/mbs.cgi/mb826456
2. Hyperhidrose Hilfe:www.schweiss-problem.de
3. Hyperhidrosis Clinic USA: www.camelot.hiwd.net/customers/hcu/default.html
4. Kreyden, O.P., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 2000, 130, 1084.
5. Feder, R.: J. Clin. Psychiatry 1995, 56, 35.
6. Hilbrans, J., et al.: Akt. Dermatol. 1994, 20, 303.
7. Raulin, C.: Hautarzt 1988, 39, 504.
8. Heckmann, M., et al.: Dt. Ärztebl. 2000, 97, B 2415.
9. Handbuch der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Hrsg.: Müller-Oerlinghausen, B., Lasek, R., Düppenbecker, H., Munter, K.-H.. Urban & Fischer, München, Jena 1999.
10. Vom Verdacht zur Diagnose. ABC der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. A.T.I. Arzneimittelinformationen Berlin GmbH u. Co. KG. 1998. S. 413.

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· Phänomenologisch haben das Parkinson-Syndrom und das depressive Syndrom einige Symptome gemein, nämlich die Veränderung der Ausdrucksmotorik und die psychomotorische Verlangsamung (1).
· Depressionen kommen bei der Parkinsonschen Erkrankung (auch in Frühstadien) häufiger vor, als man bei vergleichbaren chronisch behindernden Erkrankungen erwarten würde (2.)
· Die biochemischen Veränderungen überlappen sich bei beiden Erkrankungen (3).
· Ein Medikament, das auf die motorischen Symptome der Parkinsonschen Krankheit wirkt, kann auch über diesen Effekt indirekt zu einer Besserung der Stimmung führen.
· Antidepressiva können zum Teil über ihre anticholinerge Wirksamkeit, aber auch über ihre Wirkung auf das dopaminerge System zumindest geringe günstige Effekte auf das motorische System entfalten.

Die genannten komplexen Interaktionen machen die Beurteilung der Wirksamkeit eines Antidepressivums, speziell bei Parkinson-Patienten, besonders schwierig. Die Indikation zur Komedikation mit einem Antidepressivum kann man aber großzügig stellen (4). Lediglich von den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern sind in Einzelfällen Verschlechterungen der Parkinsonsymptomatik beschrieben (5). Im Hinblick auf die gestellte Frage ist zunächst festzuhalten, daß die im Handel befindlichen Monoaminooxidase-Hemmer unterschiedlichen Klassen angehören. Das ältere Tranylcypromin ist ein unselektiver MAO-Hemmer, der mit L-DOPA-Präparaten wegen der Gefahr der hypertonen Entgleisung nicht komediziert werden darf. Das Antidepressivum Moclobemid ist ein reversibIer MAO-A-lnhibitor, von dem zumindest in einer offenen Studie auch ein positiver Effekt auf motorische Phänomene beschrieben ist (6). Selegilin ist ein MAO-B-Hemmer, der erst in höheren Dosierungen als für das Parkinson-Syndrom empfohlen, eine gewisse antidepressive Wirksamkeit entfaltet (7). <<

Literatur

1. Vogel, H.-P.: Pharmakopsychiat. 1982, 15, 192.
2. Murray, J. B.: J. Psychol. 1996, 130, 659.
3. Kuhn, W., et al.: J. Neural. Transm. 1996, 103, 1441.
4. Richard, I. H., und Kurlan, R.: Neurology 1997, 49, 1168.
5. Gerber, P. E.: Ann. Pharmacother. 1998, 32, 692.
6. Sternic, A., et al.: Clin. Neuropharmacol. 1998, 21, 93.
7. Kuhn, W., und Müller, T.: J. Neural. Transm. 1996, Suppl.48, 85.

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Im Vergleich zu 1987 bemüht man sich heute stärker, die Parkinsonsche Erkrankung von anderen degenerativen Erkrankungen mit Symptomen des Parkinsonismus abzugrenzen, die meist schlechter auf L-Dopa ansprechen (4). In die Therapie ist eine Reihe neuer Substanzen eingeführt worden, die ihre Bedeutung in der Behandlung des fortgeschrittenen Parkinson-Syndroms haben. Eine auf den Grundprozeß gerichtete (neuroprotektive oder gar neurorestaurative) Therapie ist weiterhin nicht gefunden. Auch im Hinblick auf die Probleme in der Therapie mit dem ”Goldstandard“ L-Dopa gibt es keine wesentlichen neuen Erkenntnisse. Die Diskussionen darüber, ob L-Dopa schädlich ist und ob man es früh oder erst möglichst spät einsetzen soll, sind noch auf dem selben Stand wie vor 15 Jahren (5-7). Hinweise auf eine toxische Wirkung von L-Dopa in den beim Menschen angewandten Dosierungen fehlen (8). Neue galenische Zubereitungen des L-Dopa wurden eingeführt. Der Einsatz von Anticholinergika ist aus guten Gründen deutlich rückläufig; Amantadin (PK-Merz u. a.) hat eine gewisse Renaissance erlebt. Selegilin ist wegen der nicht bewiesenen Hypothese, es könne neuroprotektiv wirken, zwischenzeitlich sehr favorisiert worden. Diese Substanz wird aber inzwischen realistischer eingeschätzt. Weiterhin wurden neue Dopaminagonisten und Hemmer der Catecholamin-Ortho-Methyl-Transferase (COMT) in die Therapie eingeführt.

Die neurochirurgischen Verfahren, die mit der Einführung von L-Dopa zunächst in den Hintergrund getreten waren, werden jetzt erneut und zunehmend eingesetzt. Dies liegt an den verbesserten bildgebenden Techniken, den computergestützten Stereotaxie-Verfahren und der Möglichkeit, außer dem Setzen von Läsionen auch Stimulatoren implantieren zu können. Während früher die Indikation lediglich in der Therapie des einseitig oder deutlich seitenbetonten Tremors lag, kann man jetzt diese Verfahren für alle pharmakoresistenten fortgeschrittenen Parkinson-Syndrome erwägen. Auf die Besonderheiten dieser Behandlung wird in dieser Übersicht nicht eingegangen, auch nicht auf die intrazerebrale Implantation fetalen Mittelhirn-Gewebes, ein noch experimentelles und auch nur begrenzt wirksames Verfahren (weiterführende Literatur 9-12).

Diagnose und Differentialdiagnose: In Tab. 1 sind die therapeutisch wichtigen Differentialdiagnosen zur Parkinsonschen Erkrankung aufgeführt. Die Parkinsonsche Erkrankung mit der individuell unterschiedlich ausgeprägten Symptomen-Trias Akinese, Rigor und Tremor (sowie vegetative Störungen: Hypersalivation, Hyperhidrosis, Seborrhö, orthostatische Dysregulation; Abnahme der intellektuellen Leistungsfähigkeit) ist eine nur neuropathologisch durch den Nachweis der charakteristischen Lewy-Körperchen eindeutig zu klärende Diagnose. Folgende zusätzliche Charakteristika machen aber zu Lebzeiten die Annahme dieser Erkrankung sehr wahrscheinlich:

– langsamer, asymmetrischer Beginn

– Ruhetremor (”Pillendrehen“)

– initial gutes und im allgemeinen mehrere Jahre lang gutes Ansprechen auf L-Dopa

Andere ZNS-Erkrankungen mit Symptomen des Parkinsonismus sprechen meist nur kurzfristig und weniger gut auf L-Dopa an. Dennoch sollte man an den Symptomen orientiert auch bei diesen Patienten stets einen Versuch mit L-Dopa oder Dopaminergika unternehmen, jedoch bei mangelnder Effizienz und schwer tolerablen Nebenwirkungen auch wieder beenden.

Der essentielle Tremor ist, besonders bei jüngeren Patienten, ein höherfrequenter Haltetremor, der durch Betarezeptoren-Blocker (oder auch Primidon = Mylepsinum u.a.) gut behandelbar ist, durch L-Dopa aber verschlechtert werden kann. Der senile Tremor ist die meist erst später auftretende Variante mit höherer Amplitude. Der normotensive Hydrozephalus ist charakterisiert durch die Trias hypokinetische Gangstörung, Blasenstörung und Demenz. Die CT-Diagnostik sowie probatorische Lumbalpunktionen führen zur Diagnose und zur neurochirurgischen Therapie (Shunt-lmplantation). Das durch Pharmaka induzierte Parkinson-Syndrom sollte bei sorgfältiger Anamneseerhebung nicht schwer abzugrenzen sein. Man muß aber bedenken, daß Patienten häufig zu vielen Ärzten gehen und insbesondere nur im Abstand von mehreren Wochen applizierte Depot-Neuroleptika ”zur Nervenstärkung“ manchmal nicht angegeben werden. Nachdem Reserpin und Alpha-Methyl-Dopa zur Therapie der arteriellen Hypertonie fast nicht mehr eingesetzt werden, hat diese Differentialdiagnose an Bedeutung verloren. Hinzuweisen ist aber weiterhin noch auf die zerebralen Nebenwirkungen der Kalziumantagonisten vom Flunarizin-Typ (Sibelium u.a.). In Frühstadien werden Parkinson-Patienten ohne Tremor nicht selten wegen Bewegungsarmut und ziehender Schmerzen als ”Weichteil-Rheumatiker“ fehldiagnostiziert.

Oszillationen der Beweglichkeit bei behandelten Parkinson-Patienten: Insbesondere bei länger behandelten Parkinson-Patienten gibt es eine Reihe von Fluktuationen in der Beweglichkeit, von denen die meisten eine Beziehung zur Behandlung haben, aber auch unmittelbar krankheitsbedingt sein können. Um diese richtig einzuordnen, bedarf es neben dem Beobachten der Phänomene einer gründlichen Anamnese, damit die Beziehung zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Fluktuation richtig erfaßt werden kann (13). Neben der (z.B. durch Schreck ausgelösten) plötzlichen sog. paradoxen Kinesie gibt es plötzliche motorische Blockierungen (”Freezing“), bei denen es nicht zu einer akuten Verschlechterung des Rigors kommt. Beide Phänomene kommen auch bei unbehandelten Patienten vor. Im Verlauf der Parkinsonschen Erkrankung verlieren die dopaminergen Neurone der Substantia nigra ihre Fähigkeit, L-Dopa zu speichern und kontinuierlich abzugeben, so daß der Patient im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung auf eine möglichst kontinuierliche dopaminergeStimulation angewiesen ist. Hierin liegt die Ursache für Änderungen des klinischen Status in Abhängigkeit von der dopaminergen Stimulation mit Auftreten von unerwünschten Akinesen und Hyperkinesen. Insbesondere schmerzhafte Dystonien in Stadien zu geringer dopaminerger Stimulation werden oft nicht korrekt erkannt (insbesondere die nächtliche und frühmorgendliche schmerzhafte Dystonie). Bei den Hyperkinesen sind die sog. schmerzlosen Peak-of-dose-Dyskinesien mit choreatiformem Bewegungsbild die häufigsten. Seltener kommt es auch im Rahmen des Anflutens und Abflutens zu Dyskinesien (sog. diphasische Dyskinesien).

Therapeutisch eingesetzte Substanzgruppen: L-Dopa (Dihydroxyphenylalanin, Levodopa): L-Dopa ist seit der Einführung in den 60er Jahren auch heute noch die wirksamste Substanz. Sie wirkt auf alle drei Kardinalsymptome. Auch im Hinblick auf den Tremor ist sie den Anticholinergika überlegen (14). Der Einsatz von L-Dopa ohne Decarboxylasehemmer ist obsolet; klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen den beiden verfügbaren Hemmern (Carbidopa und Benserazid) existieren nicht. Die Dosierung von L-Dopa (in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer) liegt üblicherweise zwischen 200 und 800 mg/d. Es ist anzustreben, mit einer möglichst niedrigen Dosierung auszukommen, verteilt auf vier Tagesdosen. Wenn es zu einem oszillierenden Wirkungsverlauf kommt, ist eine weitere Fraktionierung anzustreben, wobei mehr als 6 Einzeldosen täglich von den meisten Patienten nicht toleriert werden. Eine Fraktionierung mit Einzeldosen < 50 mg ist oft klinisch nicht sehr wirksam, da damit eine therapeutisch wichtige Konzentrationsänderung im Serum nicht mehr erreicht wird. Insbesondere morgens brauchen die Patienten zunächst eine höhere Dosis, um ”in die Gänge zu kommen". Die lösliche Form ist deshalb morgens manchmal von Vorteil (Madopar LT). Es muß bedacht werden, daß man die volle Wirksamkeit einer Dosissteigerung erst nach etwa 3 Wochen erkennen kann.

Eiweißreiche Mahlzeiten können wegen der Zufuhr konkurrierender Aminosäuren die Resorption von L-Dopa behindern. Dies bedeutet, daß man bei Patienten mit Oszillationen L-Dopa möglichst eine halbe Stunde vor der Mahlzeit geben sollte.

L-Dopa kann mit anderen Parkinson-Medikamenten kombiniert werden. Ohne gleichzeitige Reduktion der L-Dopa-Dosis kann es dann aber vermehrt zu Hyperkinesen oder auch toxischen Psychosen kommen. Bei der Kombination mit Anticholinergika muß bedacht werden, daß durch die Verringerung der Darmmotilität die Resorption verändert werden kann. Kombinationen mit Antidepressiva sind möglich und oft auch notwendig, da depressive Verstimmungen beim Parkinson-Syndrom häufig sind. Trizyklische Antidepressiva haben sich gut bewährt, aber auch die selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer können eingesetzt werden. In Einzelfällen sind darunter allerdings Verschlechterungen beschrieben worden (15). Die Kombination mit unselektiven Monoaminooxidase(MAO)-Hemmern ist kontraindiziert, die Kombination mit MAO-B-Hemmern und dem reversiblen MAO-A-Hemmer Moclobemid (Aurorix) ist möglich. Kombinationen mit klassischen Neuroleptika sind sinnlos; die Kombination mit atypischen Neuroleptika, insbesondere Clozapin (Leponex), ist bei Dopa-induzierten Psychosen aber möglich und sehr wirksam (s.u.).

Direkte Dopaminergika: Die direkten Dopaminrezeptor-Agonisten lassen sich nach den Besonderheiten ihrer Rezeptor-Affinität, der Halbwertszeit und der Struktur in Ergot-Derivat (= Mutterkorn) oder Nicht-Ergot-Derivat einteilen. Der am längsten eingesetzte, klassische Vertreter ist Bromocriptin (Pravidel u.a.). Für die Anti-Parkinson-Wirksamkeit ist ein Agonismus auf die Rezeptoren der D₂-Familie notwendig. Welche Bedeutung ein zusätzlicher modulierender Einfluß auf die D₁-Rezeptoren hat, ist nicht ausreichend bekannt. Derzeit sind in Deutschland 7 direkte Dopaminagonisten zur Kombinationstherapie mit L-Dopa zugelassen (s. Tab 2A). Lediglich Ropinirol (Requip) hat formal auch die Zulassung zur Monotherapie.

Abgesehen von Ropinirol und Pramipexol (Sifrol) sind die anderen Dopaminagonisten Ergot-Derivate und haben daher, wenn auch sehr selten, die substanzspezifischen Nebenwirkungen (Wirkungen auf das Bindegewebe, insbesondere retroperitoneale und Pleurafibrosen, Ödeme). Eine besondere Nebenwirkung von Pramipexol, die erst kürzlich in ihrer Tragweite bekannt geworden ist und unbedingt beachtet werden muß, ist plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten (32). Patienten, die mit Pramipexol behandelt werden, dürfen daher kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit eine große Gefahr bedeutet. Im Hinblick auf mögliche psychotrope Nebenwirkungen sind die Dopaminagonisten riskanter als L-Dopa. Auf die einzelnen Nebenwirkungen kann aber hier nicht näher eingegangen werden. In der Behandlung von Patienten mit oszillierendem Wirkungsverlauf sind aus prinzipiellen Überlegungen Agonisten mit längerer Halbwertszeit zu bevorzugen. Kontrollierte Studien, welche die verschiedenen Dopaminagonisten miteinander vergleichen und die Grundlage für gut begründbare Präferenzen sein könnten, existieren nicht (lediglich Ropinirol wurde mit Bromocriptin verglichen und erwies sich als wirksamer (16). Ein Patient, der mit den ”alten“ Dopaminagonisten Bromocriptin oder Lisurid (Dopergin) gut behandelt ist, sollte nicht umgestellt werden. Lassen sich bei einem solchen Patienten Oszillationen aber nicht ausreichend behandeln, ist der Therapieversuch mit einem der erst kürzlich zugelassenen Dopaminagonisten gerechtfertigt.

Die Tab. 2 A und 2 B geben eine Übersicht über die wesentlichen Charakteristika, die Dosierungen und Preise der wichtigsten Parkinson-Medikamente. Die Dosierung von Pramipexol und Amantadin muß bei Niereninsuffizienz angepaßt werden.

Hammer der Monoaminoxidase Typ B (MAO-B): Selegilin (Deprenyl) ist der einzige Vertreter dieser Substanzgruppe. Es ist gut verträglich und einfach zu dosieren (mit 10 mg/d erfolgt eine weitgehend vollständige Blockade des Enzyms). Die Substanz hat unbestritten ihren Wert, wenn es zu einem oszillierenden Verlauf gekommen ist. Unter Reduktion von etwa 20% der L-Dopa-Dosis läßt sich das Wirkungsprofil glätten. Die Hoffnung auf eine neuroprotektive Wirkung hat sich nicht sichern lassen. Berichte über eine möglicherweise erhöhte kardiovaskuläre Letalität sind bestritten worden (17-20).

Hemmer der Catecholamin-Ortho-Methyl-Transferase (COMT): Durch Hemmung der COMT wird der Abbau von L-Dopa und Dopamin sowohl in der Peripherie als auch im ZNS gehemmt. Die periphere Hemmung der COMT ist aber das entscheidende Wirkprinzip, da L-Dopa bereits in der Peripherie zu dem unwirksamen 3-Ortho-Methyl-Dopa abgebaut wird, welches seinerseits mit L-Dopa um die Aufnahme durch die Blut-Hirn-Schranke konkurriert. Durch die Ko-Medikation eines COMT-Hemmers erhöht sich die relative Bioverfügbarkeit von L-Dopa, ohne daß die maximale Plasmakonzentration wesentlich beeinflußt wird (21). Tolcapon und Entacapon sind zugelassen worden, Tolcapon wurde nach kurzer Zeit wegen mehrerer Fälle mit schwerster Lebertoxizität aus dem Handel genommen (s. AMB 1998, 32, 96). Entacapon (Comtess) wird in einer Dosierung von 200 mg/100 mg L-Dopa dosiert (max. 10mal 200 mg/d). Eine Zunahme von Dyskinesien ist durch L-Dopa-Anpassung auszugleichen. Gastrointestinale Nebenwirkungen (insbesondere Diarrhö) und Verfärbung des Urins sind zu erwähnen. Die Transaminasen bedürfen der Kontrolle.

Amantadin: Amantadin (PK-Merz u.a.) ist eine lang bewährte Substanz mit unterschiedlichen Wirkmechanismen. Seit mehreren Jahren ist bekannt, daß sie auch antiglutamaterg wirkt (Antagonist des ionotropen Rezeptors, der durch N-Methyl-D-Aspartat = NMDA stimulierbar ist). Das Interesse an dieser Substanz hat aus folgenden Gründen wieder zugenommen: Glutamat kann in pathologischen Konzentrationen exitotoxisch wirken und somit möglicherweise eine Neurodegeneration fördern. Untersuchungen am Parkinson-Tiermodell haben gezeigt, daß der Dopaminmangel im nigrostriatalen Bereich aufgrund eines Rückkopplungsmechanismus mit einer Glutamat-Überaktivität assoziiert ist. Außerdem existieren Hinweise, daß es im Rahmen der L-Dopa-Langzeitbehandlung zu einer Übersensibilisierung der NMDA-Rezeptoren in Striatum kommt (22). Nach einer Studie (23) gibt es Hinweise, daß die Ko-Medikation von Amantadin sich günstig auf die Entwicklung L-Dopa-induzierter Dyskinesien auswirkt. Unter diesem Aspekt hat die Substanz eine gewisse Renaissance erlebt. Sie ist zur Monotherapie in den Frühstadien der Erkrankung geeignet, und es gibt die genannten Hinweise auf einen positiven Einfluß auch in Spätstadien. Der vigilanzsteigernde Effekt ist noch hervorzuheben. Bei Niereninsuffizienz muß die Dosierung angepaßt werden. Amantadin kann als Infusion gegeben werden (bei akinetischer Krise und z.B. perioperativ).

Anticholinergika: Anticholinergika (genauer: Antimuscarinergika) sind die ersten Medikamente zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung gewesen. Sie haben inzwischen ihre Bedeutung weitgehend verloren, da sie nur begrenzt wirksam sind und anticholinerge Nebenwirkungen, insbesondere bei älteren Patienten, gefährlich sein können (kardiale Nebenwirkungen, Verschlechterung der Symptome bei Prostatahyperplasie, anticholinerge Delirien). Außerdem gibt es Hinweise auf Störungen kognitiver Funktionen. Indiziert sind sie aber weiterhin beim durch Neuroleptika induzierten Parkinson-Syndrom sowie bei fokalen und generalisierten Dystonien (falls Botulinum-Toxin nicht oder nicht ausreichend wirksam ist). Auch eignen sie sich zur Behandlung der bei Parkinson-Patienten gelegentlich auftretenden Hyperhidrose (z.B. Bornaprin = Sormodren).

Budipin: Budipin (Parkinsan) ist nicht nur dopaminerg, sondern hat auch antimuskarinerge, noradrenerge und serotonerge Wirkungen; es ist zusätzlich ein NMDA-Rezeptor-Antagonist. Budipin ist gegen alle Symptome des M. Parkinson wirksam, besonders jedoch gegen den Tremor (24, 25).

Allgemeine Therapieprinzipien: Die Abb. 1A und 1 B geben die Grundzüge und Strategien eines Behandlungsplans wieder. Mit der Diagnosestellung sollte eine angemessene Aufklärung des Patienten erfolgen. Diese beinhaltet auch die Mitteilung, daß ein großer Teil der Patienten über viele Jahre hin gut behandelt werden kann. Ältere Patienten mit einem tremordominanten Syndrom haben eine besonders gute Prognose. Mit welcher Substanz die Behandlung begonnen werden soll, ist immer noch Anlaß zu Kontroversen. Bei jüngeren Patienten wird im allgemeinen empfohlen, zunächst mit einem Dopaminagonisten zu beginnen. Wenn diese Behandlung aber zu nebenwirkungsreich ist bzw. nicht ausreichend wirkt, sollte rasch mit L-Dopa begonnen werden. Dies gilt insbesondere, wenn die Krankheit bereits zu einer alltagsrelevanten Funktionseinbuße geführt hat. Bei leichteren Symptomen ist auch ein Beginn mit Amantadin gerechtfertigt. Bei älteren Patienten sollte mit L-Dopa begonnen und erst später vorsichtig mit anderen Medikamenten kombiniert werden. Der Beginn mit L-Dopa hat für den Patienten auch den Vorteil, daß er nach einem möglichen Schock durch die Mitteilung der Diagnose rasch erlebt, daß eine effektive Behandlung möglich ist. Neben der medikamentösen Behandlung sollte eine krankengymnastische Übungsbehandlung erfolgen (zunächst unter Aufsicht einer Krankengymnastin, später auch allein). Es handelt sich hierbei in erster Linie um eine Schulung von Haltung und Gang mit Einüben rascher Richtungsänderungen sowie um Lockerungsübungen. Der reduzierte Eigenantrieb wird durch den Fremdantrieb der/des Krankengymnastin/en ergänzt. Massagen und Fango-Packungen können die sekundären Beschwerden an Sehnen und Gelenken lindern. Ist auch die Stimme betroffen, ist eine logopädische Therapie hilfreich. Auf ausreichenden Schlaf sollte geachtet werden.

Behandlung der motorischen Spätkomplikationen: Die Behandlung der motorischen Spätkomplikationen geschieht nach zwei Prinzipien: eine stärkere Fraktionierung der L-Dopa-Dosis und ein partieller Ersatz des L-Dopa durch Dopaminagonisten, um damit eine kontinuierliche postsynaptische Stimulation zu erreichen. Auch durch die zusätzliche Gabe von Selegilin und Entacapon läßt sich das dopaminerge Wirkungsprofil glätten. Beim Umgang mit dem Patienten muß man wissen, daß ihn leichtere Hyperkinesen meist wesentlich weniger stören als eine auch nur geringe Hypokinese. Nächtliche schmerzhafte Dystonien lassen sich durch abendliche Gabe retardierter L-Dopa-Präparate bessern. Insgesamt läßt sich mit den genannten Maßnahmen der Zustand des Patienten zwar bessern, leider ist aber ein wirklich befriedigendes Ergebnis oft nicht zu erreichen.

Behandlung der akinetischen Krise: Die akinetische Krise kann durch Unregelmäßigkeiten in der Medikamenteneinnahme hervorgerufen werden (z.B. durch Verwechslung der Tablettenstärke). Oft wird die Krise auch ausgelöst durch zusätzliche interkurrente Erkrankungen. Es handelt sich um eine bedrohliche Komplikation, weil durch die Verschlechterung der Motorik die enterale Aufnahme der Medikamente und eine angemessene Flüssigkeitszufuhr erschwert oder unmöglich wird. Die Patienten bedürfen dann einer parenteralen Medikation. Die in dieser Situation im allgemeinen eingesetzte Substanz ist Amantadin; geringe Erfahrungen liegen auch mit Apomorphin s.c. vor (26). Zusätzlich sind gute Pflege, Krankengymnastik und allgemein internistische Betreuung notwendig. Bei der Sonderform des malignen L-Dopa-Entzugssyndroms kann es durch den Rigor zu Muskelnekrosen (Rhabdomyolyse), CK-Anstieg und sekundärem Nierenversagen kommen.

Behandlung medikamentös induzierter Psychosen: Alle Anti-Parkinson-Medikamente haben das Risiko psychiatrischer Nebenwirkungen. Dies gilt besonders für Anticholinergika, gefolgt von Amantadin, den Dopaminagonisten und auch L-Dopa. Frühsymptome einer medikamentös induzierten Psychose sind lebhaftere Träume, besonders bei jüngeren Patienten auch mit sexuellem Inhalt. Es folgen hypnagoge Halluzinationen (im allgemeinen szenenhaft optisch), bis es schließlich zu einem schweren Verwirrtheitszustand kommt mit unterschiedlicher produktiv-psychotischer Symptomatik. Es ist wichtig, diese Entwicklung rechtzeitig zu erkennen und ihr durch eine langsame Reduktion der dopaminergen Medikation entgegenzuwirken. Abruptes Absetzen kann zur akinetischen Krise führen. Die Medikamente sollten in der genannten Reihenfolge vorsichtig abgesetzt bzw. reduziert werden. Zwischen den beiden Therapiezielen ”gute Beweglichkeit“ und ”Psychosefreiheit“ muß häufig ein Kompromiß gefunden werden. Als Mittel der Wahl hat sich die zusätzliche Gabe niedriger Dosen von Clozapin bewährt (27, 28). Einzelfallberichte über die günstige Wirkung auch anderer atypischer Neuroleptika sowie von Ondansetron (Zofran) liegen vor (29-31). Bei Gabe von Clozapin sind wegen möglicher Neutropenie Blutbildkontrollen erforderlich.

Ausblick: Die bisherige Therapie kann die Symptome bei der Mehrzahl der Patienten über viele Jahre nahezu vollständig unterdrücken. Dennoch ist die Therapie, besonders in den Spätstadien, oft nicht befriedigend. Optimierungen der Therapie sollten über eine kontinuierliche dopaminerge Stimulation erreicht werden. Hier sind Studien z.B. über den frühzeitigen kombinierten Einsatz von L-Dopa und COMT-Hemmern wichtig. Medikamente mit neuen Wirkungsmechanismen wie z.B. Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmer und Adenosin-Antagonisten befinden sich in frühen klinischen Studien. Letztlich muß es aber das Ziel einer Therapie sein, den degenerativen Prozeß, der sich besonders im dopaminergen System bemerkbar macht, kausal anzugehen. Ausgehend von der Tatsache, daß es zu abnormen Eiweißablagerungen kommt (Lewy-Körperchen, bestehend aus Tau-Protein und Alpha-Synuklein), wären Therapieverfahren denkbar, die der Ablagerung abnorm konfigurierter Eiweißstoffe entgegenwirken. Ein derartiges Therapieprinzip ist auch bei der Huntingtonschen Chorea und den autosomal dominanten spinozerebellären Atrophien wünschenswert. Da der degenerative Prozeß sich auch auf die Mitochondrienfunktion auswirkt, sind medikamentöse Eingriffe in den mitochondrialen Energiestoffwechsel denkbar, wobei sich aber Vitamin E nicht bewährt hat.

Wenn in Zukunft praktisch anwendbare Erkenntnisse über die Beeinflussung der Apoptose vorliegen, gibt es möglicherweise auch neue Therapieansätze für den M. Parkinson, da der degenerative Prozeß vermutlich über einen apoptotischen Zelluntergang läuft.

Literatur

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31. Meco, G., et al.: Mov. Disord. 1997, 12, 610.
32. Änderung der Gebrauchsinformation (Packungsbeilage) von Sifrol. Rundschreiben der Boehringer Ingelheim Pharma KG vom 19. Juli 1999. S.a. European Public Assessment Report (EPAR) der EMEA vom 19. Juli 1999.

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Der Rigor beim M. Parkinson ist durch Dopamin-Mangel in bestimmten Himstamm-Arealen bedingt. L-DOPA, das im Gehirn in Dopamin umgewandelt wird, ist zwar wirksam, die Wirkungsdauer von oral verabreichtem L-DOPA ist jedoch kurz. Die gleichzeitige Gabe von DOPA-Dekarboxylase-Hemmern (z.B. Carbidopa oder Benserazid) verlängert die L-DOPA-Wirkung und ermöglicht größere Zeitabstände bei der Dosierung. Die Dosierungsintervalle können auch vergrößert werden durch die Gabe von retardiertem L-DOPA, eventuell in Kombination mit einem DOPA-Dekarboxylase-Hemmer oder durch Verabreichung von L-DOPA in Kombination mit einem Dopamin-Agonisten (z.B. Bromocriptin = Pravidel, kirim u.a.; s. Tab. 1). Ein neues Prinzip, bei dem der Metabolismus von Dopamin retardiert wird, ist die Verabreichung von Hemmern der Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Dieses Enzym kommt in der Leber und in der Niere vor und baut Katecholamine ab. Zwei Medikamente dieser Gruppe wurden kürzlich in den USA und in Europa zugelassen. Tolcapon (Tasmar) wird mit einer fixen Dosierung von 3mal 100 mg/d gestartet, Entacapon (Comtess) wird in Einzeldosen von 200 mg zusammen mit jeder L-DOPA-Dosis verabreicht. Tolcapon dringt besser als Entacapon ins Gehirn ein und könnte deshalb im Hirnstamm wirksamer sein als der andere COMT-Inhibitor. Das Problem der Therapie mit L-DOPA besteht bei vielen Patienten darin, daß die Besserung des Rigors schnell wieder verschwindet und daß bei Überdosierung Dyskinesien auftreten können. Bei Gabe von COMT-Hemmern kann die L-DOPA-Dosis um ca. 30% gesenkt werden; die Talspiegel von L-DOPA im Plasma sind weniger tief als bei Verabreichung von L-DOPA allein, und die Schwankungen in der Intensität des Rigors sind geringer. In einer klinischen Studie erwies sich die Kombination von L-DOPA mit COMT-Inhibitoren einer Kombination aus L-DOPA und dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin als überlegen.

Fazit: COMT-Inhibitoren sind eine neue Gruppe von Medikamenten in der Parkinson-Therapie, welche die Anti-Rigor-Behandlung mit L-DOPA erleichtern. Ob sie den anderen in Tab. 1 aufgeführten Behandlungsprinzipien überlegen sind, wird sich in den nächsten Jahren zeigen.

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