Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

1. Roden, D.M.: Clin. Cardiol. 1993, 16, 683.
2. Roden, D.M., et al.: Circulation 1996, 94, 1996.
3. Haverkamp, W., et al.: Cardiovasc. Res. 2000, 47, 219.
4. Shah, R.: Drug Safety 2004, 27, 145.
5. Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.
6. ICH Guideline S7B. Safety pharmacology studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) for human pharmaceuticals. www.ich.org
7. ICH Preliminary Concept Paper: The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Step 1 Draft 3 (November 12, 2003).
8. Hodges, M.: Cardiac Eletrophysiol. Rev. 1997, 3, 360.
9. Al-Khatib, S.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2120.
10. Moss, A.J.: JAMA 2003, 289, 2041.

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1920 brachte Bayer das Präparat Bayer 205 (Germanin, INN Suramin) zur Behandlung der afrikanischen Schlafkrankheit auf den Markt (1). Es war der erste Schwermetall-freie Wirkstoff zur Behandlung einer Infektionskrankheit. Was bewog die Bayer AG, mit hohem Aufwand ein Arzneimittel zu entwickeln zur Behandlung einer Infektionskrankheit, die in Europa gar nicht vorkam?

1871 war Deutschland mit der Gründung des Deutschen Reichs zu einer europäischen Großmacht aufgestiegen, und 1884 wurde es Kolonialmacht. Die deutschen Kolonien – euphemistisch Schutzgebiete genannt – lagen v.a. in Afrika. Ihre Fläche war sechsmal so groß wie die Fläche Deutschlands. Die Bevölkerungszahlen waren niedrig. Verglichen mit Europa waren es nahezu menschenleere Gebiete. Seit der Reichsgründung war die Bevölkerung in Deutschland stark angewachsen, von 41 Millionen im Jahre 1871 auf 65 Millionen im Jahre 1910. Die neu erworbenen Kolonien wurden als potentielles Siedlungsgebiet für ein „Volk ohne Raum“ (2) angesehen. Die gesundheitlichen Risiken in den Kolonien waren hoch. Die Bekämpfung der Tropenkrankheiten lag daher im politischen und wirtschaftlichen Interesse.

Nach dem Germanin entwickelte Bayer ein ganzes Spektrum von Medikamenten zur Behandlung tropischer Infektionskrankheiten und wurde auf diesem Gebiet zur weltweit führenden Pharmafirma. Erwähnt seien hier nur die Malariamittel: Plasmochin (1924, INN Pamaquin), Atebrin (1932, INN Quinacrine), Resochin (1934, INN Chloroquine, das weltweit meist verwendete Malariamittel; international 1949 in die Therapie eingeführt).

Tropenmedizinische Forschung war immer stark von der Politik abhängig. So wurden während des 2. Weltkriegs sehr umfangreiche Malaria-Forschungs-Programme in England und in den USA durchgeführt und dort erneut während des Vietnam-Kriegs. Mit dem Ende der Kolonialära erlosch bei den ehemaligen Kolonialmächten das politische und wirtschaftliche Interesse an tropenmedizinischen Problemen. Das wirkte sich auch auf die Pharmaindustrie aus; sie hat ihre Aktivitäten auf dem Gebiet der Tropenmedizin weitgehend eingestellt.

Einige Zahlen sollen diese dramatische Entwicklung illustrieren. In der Zeit von 1975-1997 wurden weltweit 1223 neue synthetische Wirkstoffe in die Therapie eingeführt. 379 (31%) dieser Stoffe bedeuten echte Fortschritte für die Therapie. Nur zehn dieser neuen Wirkstoffe dienen der Behandlung von Tropenkrankheiten (Tab. 1; 3), an denen aber viel mehr Menschen sterben als an „Zivilisationskrankheiten“. Im Folgenden wird die aktuelle therapeutische Situation bei verschiedenen Infektionen besprochen (s.a. 13).

1. Protozoen-Infektionen: Alle nachfolgend erwähnten Protozoen-Infektionen werden durch blutsaugende Insekten übertragen.

1.1 Malaria: Anopheles-Mücken, die Überträger der Malaria, kommen weltweit vor. Die Malaria war daher früher auch in gemäßigten Zonen eine weit verbreitete Krankheit. So wurden z.B. in Deutschland 1945-1947 13836 Malariafälle registriert; davon waren 3561 Infektionen in Deutschland erworben worden (5). Die Situation änderte sich rasch. 1956 startete die WHO ein Malaria Eradication Program, das zum Ziel hatte, die Malaria weltweit auszurotten. Die wichtigste Rolle in diesem Programm spielte das DDT, ein billiges hochwirksames Insektizid, für dessen Entdeckung der Chemiker Paul Müller (1899-1965, Geigy Basel) 1948 den Nobelpreis für Medizin erhalten hat. Dieses Programm war zu Beginn außerordentlich erfolgreich. Europa wurde innerhalb weniger Jahre frei von Malaria. Einer der größten Erfolge wurde in Indien erzielt, einem klassischen Malaria-Land, in dem es gelang, diese Krankheit weitgehend unter Kontrolle zu bringen. Der Erfolg war leider nicht von Dauer: seit Mitte der 1960er Jahre nehmen die weltweit registrierten Malariafälle wieder kontinuierlich zu.

Mit Atovaquon/Proguanil (Malarone) und Artemether/Lumefantrin (Riamet) sind nach längerer Zeit zwei in jeder Hinsicht neue Malariamittel auf den Markt gekommen (s. Tab. 2). Gegen alle anderen zur Verfügung stehenden Malariamittel sind Resistenzen weit verbreitet. Diese prekäre Situation führte zu einem Comeback des Chinins, das bei Infektionen mit multiresistenten Stämmen von Plasmodium falciparum (M. tropica) klinisch eingesetzt wird.

Bisher wurden alle Arzneimittel zur Behandlung tropischer Infektionskrankheiten von der Pharma-Industrie in den Industrieländern entwickelt. Das hat die Entwicklungsländer in eine ohnmächtige Abhängigkeit gebracht. Artemether, ein Derivat von Artemisinin, ist bisher die einzige Ausnahme. Artemisinin ist ein Inhaltsstoff der Wurzeln von Artemisia annua (Beifuß). Zubereitungen aus dieser Pflanze wurden in China seit über 1000 Jahren zur Behandlung fieberhafter Erkrankungen eingesetzt. Isolierung, Strukturaufklärung und pharmakologische Untersuchung wurden in China ohne ausländische Beteiligung durchgeführt (erste Publikation 1979). Auch die Kombination Artemether/Lumefantrin wurde in China entwickelt. Novartis hat für diese Kombination unter dem Namen Riamet den internationalen Vertrieb übernommen

MMV = Medicines for Malaria Venture (www.mmv.org.) wurde als Non-profit-Organisation gegründet (12). Ziel dieser Organisation ist es, alle fünf Jahre ein neues Malariamittel in die Therapie einzuführen. Die Entwicklung erfolgt im Rahmen von Forschungsaufträgen, die von MMV finanziert werden. Das erste in diesem Rahmen entwickelte Malariamedikament befindet sich bereits in der klinischen Prüfung. Mit einer Zulassung wird 2004 gerechnet. MMV ist kein Umsatz-orientiertes Pharmaunternehmen sondern mußte von der WHO gegründet werden. Dort gibt es ein Tropical Disease Research Program (4), ein Langzeitprogramm zur Bekämpfung der wichtigsten Infektionskrankheiten, das die große Lücke stopfen helfen soll, die die Firmen nicht stopfen wollen.

1.2 Trypanosomen-Infektionen:

1.2.1 Afrikanische Schlafkrankheit: Dies war die erste Tropenkrankheit, zu deren Behandlung wirksame Arzneimittel zur Verfügung standen. In den ehemaligen belgischen und französischen Kolonien im tropischen Afrika wurden durch Massenbehandlung mit Suramin und Pentamidin erfolgreiche Kampagnen zur Eindämmung der Schlafkrankheit durchgeführt. Die politischen Krisen in diesen Gebieten hatten einen weitgehenden Zusammenbruch der medizinischen Infrastruktur zur Folge. Die Schlafkrankheit ist dort heute wieder sehr verbreitet (6). Unbehandelt führt diese Infektion zum Tod.

Alle Arzneimittel gegen die Afrikanische Schlafkrankheit müssen parenteral appliziert werden (s. Tab. 3). Suramin und Pentamidin sind nur im Frühstadium der Erkrankung wirksam, d.h. solange das ZNS noch nicht befallen ist. Die hochtoxischen Arsenverbindungen sind ZNS-gängig. Eflornithin ist auch im Spätstadium der Erkrankung wirksam, wenn Arsenverbindungen versagen. Das verhalf ihm zu dem Namen „Resurrection Drug“. Eflornithin wurde bei Marion Merrell Dow ursprünglich als Zytostatikum entwickelt. Die Wirkung war enttäuschend. In einem antiparasitären Screening wurde eine Wirkung gegen Trypanosomen gefunden. Die Firma hat die Herstellung des Wirkstoffs trotz der sich ausbreitenden Epidemie eingestellt und die Restbestände der WHO zum Selbstkostenpreis angeboten. Die hohen Kosten von Eflornithin (500 US $/Patient) und die Ungewißheit, ob ein neuer, billigerer Produzent gefunden werden kann, stellten die Zukunft dieses Wirkstoffs, der einen enormen Fortschritt in der Behandlung der afrikanischen Schlafkrankheit bedeutet, in Frage.

DND = Drugs for Neglected Diseases wurde als Arbeitsgruppe 1999 von den „Ärzten ohne Grenzen“ (MSF, Médecins Sans Frontières) gegründet (9, 10). Ihr Ziel ist es, in Zusammenarbeit mit WHO/TDR Fachleute aus allen Gebieten der Arzneimittel-Entwicklung mit Regierungsvertretern aus Industrie- und Entwicklungsländern, mit Vertretern der Pharmaindustrie und mit potentiellen Sponsoren (Stiftungen etc.) zusammenzubringen, um Strategien zur Lösung der Arzneimittelkrise zu erarbeiten.

Nun ist die Zukunft von Eflornithin gesichert. Im Jahre 2001 kam es unter Vermittlung von DND zu einer Vereinbarung mit Aventis. Diese stellt in Zusammenarbeit mit weiteren Pharmafirmen 60000 Dosen Eflornithin zur Verfügung. Das deckt den Bedarf für drei Jahre. Danach soll das Präparat zu akzeptablen Kosten zur Verfügung stehen. An einer kostengünstigeren Synthese und an einer oralen Applikationsform wird gearbeitet (11).

1.2.2 Südamerikanische Trypanosomiasis (Chagas-Krankheit, Trypanosoma cruzi): Die in Südamerika weit verbreitete Chagas-Krankheit wird durch Wanzen (Triatoma) übertragen. Die Schaffung wanzenfreier Schlafräume in den betroffenen Gebieten müßte diese Krankheit zum Verschwinden bringen. Als Arzneimittel steht nur Lampit (Bayer 1969, INN Nifurtimox) zur Verfügung. Die Behandlung ist langwierig und reich an unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW).

1.2.3 Leishmaniasen: In Südamerika sind Haut- und Schleimhaut-Leishmaniasen weit verbreitet; sie führen zu schlecht heilenden, oft entstellenden Geschwüren. Die viszerale Leishmaniase (Kala-Azar) ist eine schwere Allgemeinerkrankung, die unbehandelt zum Tod führt. Sie ist weit verbreitet in den Tropen, Subtropen und auch im Mittelmeerraum.

Tab. 4 gibt eine Liste der zur Verfügung stehenden Arzneimittel. Die ersten drei Wirkstoffe müssen parenteral über längere Zeit appliziert werden; sie haben schwere UAW. 2002 erfolgte in Indien die Zulassung für das erste oral applizierbare Mittel Miltefosin.

PPP = Public Private Partnerships (7) versucht Partner aus dem öffentlichen Bereich (Internationale Organisationen, Regierungen, akademische Forschung) und dem Privatbereich (Pharmaindustrie, Stiftungen, philanthropische Institutionen) zusammenzubringen.

Miltefosin ist das Ergebnis einer solchen Zusammenarbeit (8). Der Wirkstoff wurde in Göttingen von den Professoren Eibl, Nagel und Unger (Göttingen, Max-Planck-Institut/Universitätsklinik) in Zusammenarbeit mit Asta Medica/Zentaris als Zytostatikum (Miltex) zur topischen Behandlung einiger Formen von Hautkrebs entwickelt. Die Entwicklung einer oralen Darreichungsform wurde abgebrochen, da es bei den zur Wirkung erforderlichen hohen Dosen zu schweren gastrointestinalen UAW kam. 1992 konnte gezeigt werden, daß Miltefosin nach oraler Applikation in Leishmaniase-Modellen (Maus) hochwirksam ist und zwar bei Dosen, die wesentlich niedriger sind als die für eine zytostatische Wirkung erforderlichen. In Zusammenarbeit mit WHO/TDR und einer indischen Arbeitsgruppe erfolgte die klinische Entwicklung. Im Juni 2002 erhielt Miltefosin (Impavido) in Indien die Zulassung zur oralen Behandlung der viszeralen Leishmaniase (Kala-Azar). In Indien hofft man mit Miltefosin ein Mittel zu haben, mit dem diese Krankheit in absehbarer Zeit ausgerottet werden kann.

2. Helminthiasen

2.1 Schistosomiasis (Bilharziose): Schistosomen (Pärchenegel), die Erreger dieser Krankheit, leben in den großen Venen, v.a. im Pfortadergebiet. Die Eier werden über Harn und Stuhl ausgeschieden. Im Wasser entwickeln sich aus den Eiern Larven, sog. Mirazidien. Diese befallen Wasserschnecken. Die Schnecken setzen Zerkarien frei, die Menschen bei Kontakt mit verseuchtem Wasser infizieren, indem sie sich durch die Haut bohren. Chronische Infektionen führen zu schweren Allgemeinerkrankungen, z.B. auch Nieren- und Blasenschäden mit Makrohämaturie. Die Krankheit war/ist in Ägypten so verbreitet, daß das Auftreten dieses Symptoms bei Jungen als Beginn der Pubertät gedeutet wurde. Eine Spätfolge ist die Entwicklung von Blasenkrebs, eine der häufigsten Krebsarten in Ägypten.

Die Infektion ist an die als Zwischenwirte erforderlichen Wasserschnecken gebunden. Die Anlage von Stauseen und Bewässerungssystemen in der Landwirtschaft hat zu einer starken Zunahme der Infektionen in vielen tropischen und subtropischen Ländern geführt. Die Zahl der Infizierten wird auf 200 Millionen geschätzt. Etwa 600 Millionen Menschen sind infektionsgefährdet.

Mit einer einmaligen oralen Gabe von Praziquantel (40 mg/kg KG) kann ein Patient von den Parasiten befreit werden (s. Tab. 5). Die Verträglichkeit von Praziquantel ist sehr gut. Dieser Wirkstoff ist daher für Massenbehandlungen gut geeignet. Zur Bekämpfung der Wasserschnecken ist Niclosamid wirksam. Es wurde im Rahmen von Schistosomiasis-Control-Programmen im großen Umfang zur Behandlung von verseuchten Gewässern eingesetzt. Beide Stoffe sind in Deutschland als Bandwurmmittel auf dem Markt.

Eines der am stärksten betroffenen Länder ist Ägypten. Dort ist bereits eine Reihe von großen Schistosomiasis-Control-Programmen durchgeführt worden. Kurzfristig waren die Programme zwar sehr erfolgreich, jedoch kam es bei den behandelten, geheilten Personen sehr bald zu Neuinfektionen. Das letzte große Zehn-Jahres-Schistosomiasis-Control-Programm in Ägypten lief von 1988-1998. Im Rahmen dieses Programms wurden 30 Millionen therapeutische Dosen von Praziquantel verabreicht, d.h. über 50% der Bevölkerung wurden behandelt. Gleichzeitig wurde Niclosamid in großem Umfang zur Schneckenbekämpfung eingesetzt. Trotz dieses immensen Aufwands wird die Zahl der Infizierten in Ägypten noch immer auf > 5 Millionen geschätzt. Der Erfolg dieses Programms hängt ausschließlich von zwei Wirkstoffen ab: Praziquantel und Niclosamid. Je häufiger diese zwei Stoffe eingesetzt werden, umso schneller ist mit dem Auftreten von Resistenzen bei den Parasiten bzw. bei den Schnecken zu rechnen.

2.2 Filariosen: Dies sind durch blutsaugende Insekten übertragene Wurminfektionen, die in tropischen Ländern weit verbreitet sind. Hier wird nur auf die Onchozerkose (River blindness) eingegangen, die vor 30 Jahren die Hauptursache für Blindheit in Westafrika war. Durch infizierte Simulien (Kriebelmücken, Sandfly) werden beim Stich Larven auf den Menschen übertragen, aus denen sich im Verlauf von mehreren Monaten die adulten Würmer (Makrofilarien) entwickeln. Die weiblichen Makrofilarien produzieren eine große Zahl von Mikrofilarien, die in die Haut wandern und dort wieder von Simulien beim Blutsaugen aufgenommen werden. Beim Eindringen der Mikrofilarien in die Kornea kommt es zu Trübungen und Erblindung. Die Bekämpfung der Onchozerkose war ein Schwerpunkt der WHO/TDR-Aktivitäten seit 1975 (OCP: Onchocerciasis Control Programme). Dabei spielte die systematische Bekämpfung der Überträger-Insekten mit Insektiziden eine bedeutende Rolle.

Suramin ist bis heute der einzige Wirkstoff, mit dem die Makrofilarien abgetötet werden können, die Krankheit also geheilt werden kann. Seine Wirksamkeit wurde 1947 durch Zufall entdeckt (1). Die Behandlung ist risikoreich; Todesfälle während der Behandlung sind dokumentiert. Zu Beginn des OCP-Programms war die Entwicklung eines makrofilariziden Wirkstoffs ein Ziel. Das änderte sich, als Ivermectin zur Anwendung gelangte (s. Tab. 6). Mit sehr geringen Dosen (0,05-0,2 mg/kg bzw. 3,5-14 mg/Patient alle 6 Monate) gelingt eine temporäre Sterilisation der weiblichen Makrofilarien. Sie produzieren dann keine Mikrofilarien mehr, und die Infektion kann von befallenen Personen nicht mehr auf andere übertragen werden. Die Lebensdauer der Makrofilarien beträgt allerdings bis zu 14 Jahren; deshalb muß die Prophylaxe entsprechend lang durchgeführt werden. Das OCP-Programm wurde in elf Ländern West-Afrikas durchgeführt. 1996 lebten in dem früher von der Onchozerkose am stärksten betroffenen Gebiet 30 Millionen Menschen ohne Infektionsgefahr. 200000 Erblindungen wurden verhindert. Es ist der bisher größte Erfolg des WHO/TDR-Programms. Ein brauchbares Arzneimittel, mit dem man Patienten von den Makrofilarien befreien kann, gibt es aber bis heute noch nicht.

Literatur

1. Hawking, F.: Adv. Pharmacol. Chemother. 1978, 15, 289.
2. Hans Grimm: Volk ohne Raum. Roman. A. Langen Verlag München, 1926.
3. Pécoul, B., et al.: JAMA 1999, 281, 361.
4. www.who.int/tdr. Informationen zu allen Themen dieser Arbeit können dort gefunden werden.
5. Findlay, G.M.: Recent advances in chemotherapy II,1. London 1951.
6. Sleeping sickness on the boil: TDR News 1994, 46, 6.
7. Buse, K., und Walt, G.: Bull. World Health Organ. 2000, 78, 549 und 2000, 78, 699.
8. Engel, J.: Miltefosine, the story of a successful partnership. TDR News 2002, 68.
9. Trouiller, P., et al.: Lancet 2002, 359, 2188.
10. www.accessmed-msf.org/dnd/
11. New lease of life for resurrection drug: TDR News 2001, 64, 18.
12. www.mmv.org
13. AMB 1996, 30, 65.
14. B. Natriumstiboglukonat, Pentostam; Megluminantimonat, Glucantime)
15. · Pentamidin (Pentacarinat, 1942)
16. · Amphotericin B (Ambisome, 1956)
17. · Miltefosin (Miltex, Impavido, 2002)
18. Tabelle 5
19. Bekämpfungsmaßnahmen und Wirkstoffe gegen Schistosomiasis (Bilharziose)
20. Bekämpfungsmaßnahmen:
22. · Versorgung der Bevölkerung mit einwandfreiem Trink- und Brauchwasser
23. · Geordnete Beseitigung menschlicher Fäkalien, um zu verhindern, daß Wurmeier in offene Gewässer gelangen
24. · Bekämpfung der Wasserschnecken, die als Zwischenwirte der Parasiten dienen
25. · Chemotherapeutische Behandlung infizierter Personen
26. Wirkstoffe:
27. · Praziquantel (1980, Biltricide, Cesol, Cysticide)
28. · Oxamniquin (1981, Mansil; begrenztes Wirkungsspektrum)
29. · Niclosamid (Yomesan; zur Schneckenbekämpfung)
30. Tabelle 6
31. Arzneimittel gegen Filariosen
33. · Suramin (1920, makro- und mikrofilarizid)
34. · Diethylcarbamazin (1947, Banocide; nur mikrofilarizid)
35. · Ivermectin (1987, Mectizan; nur prophylaktisch wirksam)

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Einleitung: Die Inzidenz der akuten Pankreatitis scheint in den westlichen Ländern zuzunehmen (1). Ätiologisch ist eine Choledocholithiasis bei 40-50% der Patienten der häufigste Auslöser. Die durch Alkohol induzierte Pankreatitis wird mit einer Häufigkeit von 30-40% angegeben; ca. 25% der akuten Pankreatitiden werden als idiopathisch bezeichnet, weil anamnestische oder klinische Hinweise auf die Ätiologie fehlen. Auf Grund neuerer Untersuchungen muß davon ausgegangen werden, daß bei vielen Patienten mit idiopathischer akuter Pankreatitis eine genetische Prädisposition, d.h. eine sogenannte hereditäre Pankreatitis vorliegt. Durch Medikamente induzierte akute Pankreatitiden sind mit einer geschätzten Häufigkeit von 1-3% selten. Ihre Pathogenese ist weitgehend ungeklärt. Diskutiert wird u.a. eine Sensibilisierung des exokrinen Pankreas für exogene physiologische oder pathologische Stimuli mit vorzeitiger intrapankreatischer Aktivierung von Verdauungsproteasen. Dieser Mechanismus ist bei der durch Insektizide vom Typ der Cholinesterase-Inhibitoren induzierten Pankreatitis belegt und bei der durch Östrogene verursachten Pankreatitis wahrscheinlich. Ein zweiter Mechanismus ist die Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmungskette im exokrinen Pankreas. Dieser Mechanismus wird bei der Ciclosporin-assoziierten Pankreatitis vermutet. Bei den meisten Medikamenten, die mit einer Pankreatitis in Verbindung gebracht werden, ist jedoch der Schädigungsmechanismus noch nicht aufgeklärt. Dies gilt auch für die häufige und klinisch oft besonders schwer verlaufende Pankreatitis, die unter der modernen AIDS-Therapie (HAART = Highly Active Antiretroviral Therapies) beobachtet wird.

Klassifizierung der durch Medikamente induzierten Pankreatitis: Die vorliegende Arbeit basiert auf der Analyse von Übersichtsarbeiten und auf einer ausführlichen Recherche von ca. 200 Einzelfallberichten, die in Abhängigkeit von ihrer Plausibilität eingestuft wurden. Die Einteilung erfolgte in die Kategorien: weitgehend gesicherter Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Pankreatitis bzw. wahrscheinlicher und fraglicher Zusammenhang. Die Klassifikation erfolgte in Anlehnung an die Arbeit von Karch und Lasagna (2; Tab. 1). Acht Übersichtsarbeiten dienten als Grundlage der Bewertung (3-10). Neben den Bewertungskriterien einer ausreichenden Plausibilität für eine medikamentös induzierte Pankreatitis wurden grundsätzlich nur Berichte mit gut dokumentierten Angaben zur Diagnosesicherung der akuten Pankreatitis berücksichtigt. Hierzu zählten: definierte Erhöhung der Pankreasenzyme im Serum, Nachweis einer Pankreatitis durch bildgebende Verfahren und charakteristische klinische Symptome. Kalzifikationen im Pankreas oder ein irregulär geformter Pankreasgang in der ERP wurden als chronische Pankreatitis gewertet; diese Patienten wurden nicht in die Analyse eingeschlossen.

In einer von Eland et al. 1999 veröffentlichten Studie wurden insgesamt 55 Patienten berücksichtigt, die dem niederländischen Zentrum für Nebenwirkungsüberwachung (Center for Monitoring of Adverse Reactions; 45 Fälle) und dem Institut LAREB (Netherlands Pharmacovigilance Foundation; 13 Berichte) gemeldet wurden (4). Es lagen drei Doppelregistrierungen vor. 11 Patienten wurden ausgeschlossen, da sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis retrospektiv nicht verifizieren ließ; 5 Fälle wurden einer chronischen Pankreatitis zugeschrieben, und in 6 weiteren Fällen waren die Kriterien einer möglichen medikamentösen Ursache nicht erfüllt. Bei 10 Patienten war ein plausibler zeitlicher Zusammenhang zwischen der Medikamenteneinnahme und dem Auftreten einer akuten Pankreatitis nicht herzustellen. Die Analyse der verbleibenden 34 Fälle ergab folgende Resultate: es fand sich eine positive Reexposition bei Azathioprin, Cimetidin, Interferon alfa, Methyldopa, Olsalazin sowie Oxyphenbutazon. Des weiteren konnte eine definitive Assoziation mit Metronidazol auf Grund zweimaliger Schübe einer akuten Pankreatitis nach Metronidazol-Gabe hergestellt werden. Als wahrscheinlich wurde in dieser Analyse der Kausalzusammenhang mit folgenden Medikamenten eingestuft: Doxycyclin, Enalapril, Famotidin, Ibuprofen (jeweils ein Fall), Mesalazin (2 Fälle) sowie ein Fallbericht über Sulindac ohne weitere Begleitmedikation mit drei Pankreatitisschüben binnen 15 Monaten unter Therapie. Ein möglicher Kausalzusammenhang ergab sich bei folgenden Medikamenten: Alendronsäure (ein Fall einer 33jährigen Patientin, die an der Pankreatitis starb), Captopril (ein Fall; 2 Schübe einer akuten Pankreatitis im Abstand von 18 Monaten unter der bestehenden Medikation), Ciclosporin, Ciprofibrat, Didanosin, Ibuprofen, Lamivudin, Mesalazin, Tetracyclin (jeweils ein Fall). Darüber hinaus fanden sich Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Metronidazol/Wismut mit Tetracyclin (ein Fall), Nelfinavir/Nevirapin mit Azidothymidin (ein Fall), Sulindac mit Ergotamin (ein Fall) und Propyphenazon mit Paracetamol und Koffein.

In einer erst kürzlich erschienenen, sehr gut recherchierten Veröffentlichung von Andersen et al. (3), die auf 47 spontanen Berichten einer durch Medikamente induzierten Pankreatitis in Dänemark in den Jahren 1968-1999 beruht, wurden als gesicherte Ursache für eine akute Pankreatitis folgende Medikamente eingeordnet: Mesalazin (9 Fälle), Azathioprin (5 Fälle) und Simvastatin (ein Fall). Bei allen Fällen war zumindest ein Pankreatitisschub bei Reexposition dokumentiert (Mesalazin 3 Fälle, Azathioprin 2 Fälle, Simvastatin ein Fall). Bei dem Patienten mit Simvastatin bestand keine weitere Begleitmedikation. Als wahrscheinlich verursachend wurden folgende Medikamente eingestuft: 5-Aminosalizylsäure-Präparate (11 Fälle), ACE-Hemmer (2 Fälle), Östrogene (2 Fälle), nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID; ein Fall), Nitrofurantoin (ein Fall), Valproinsäure (4 Fälle), Codein (ein Fall), antivirale Substanzen in der AIDS-Therapie (5 Fälle, Stavudin mit 2 Fällen), Interferon alfa (2 Fälle), Paracetamol (ein Fall), Griseofulvin (ein Fall), Ticlopidin (ein Fall), Allopurinol (ein Fall), Antidepressiva (3 Fälle), Cholesterin senkende Medikamente (3 Fälle), Lithium/Clozapin (2 Fälle), Furosemid (ein Fall) sowie eine Kombinations-Impfung gegen Masern und Mumps (MMR, ein Fall).

In einer weiteren Arbeit von Werth et al. (5), die auf Erfahrungen der schweizerischen Arzneimittel-Nebenwirkungszentrale (SANZ) in den Jahren 1981-1993 beruht und 24 Fälle berücksichtigte, zeigte sich als häufigste Ursache der Pankreatitiden eine Medikation mit Sulfonamid-Derivaten (5 Fälle), Valproinsäure (3 Fälle) und NSAID (2 Fälle). Einzelfallberichte in der Schweiz liegen über Paracetamol, Asparaginase, Azathioprin, Ceftriaxon, Kortikosteroide, Ciclosporin, Cytarabin, Didanosin, Doxycyclin, Felodipin, Fluconazol, Germanium, Pentamidin sowie Phenprocoumon vor. Leider gibt es in dieser Arbeit keine weiteren Ausführungen zur Wertigkeit der einzelnen Substanzen hinsichtlich einer wiederholten Exposition oder der Begleitmedikation, so daß eine Einordnung nach den in Tab. 1 angegebenen Kriterien nicht möglich ist.

In einer Metaanalyse der englischsprachigen Literatur von Mallory et al. (9) wurde eine sichere Assoziation des Auftretens einer akuten Pankreatitis mit folgenden Medikamenten hergestellt: Azathioprin (Reexposition positiv), Hydrochlorothiazid (keine Reexpositionsdaten), Östrogene (Reexposition positiv), Furosemid, Sulfonamide und Tetracycline. Als wahrscheinlich waren folgende Medikamente kausal mit dem Auftreten einer akuten Pankreatitis verknüpft: Asparaginase, (Hyperkalziämie), Chlortalidon, Kortikosteroide, Etacrynsäure, Phenformin sowie Procainamid.

Die Auswertung der Daten ist in den Tab. 2 und 3 systematisch und alphabetisch wiedergegeben. Es muß als Versuch angesehen werden, das derzeitige Wissen über die medikamentös induzierte Pankreatitis in komprimierter und übersichtlicher Weise darzustellen. Experimentelle Daten stehen leider nur sehr begrenzt zur Verfügung, und eine Reexposition ist aus ethischen Gründen oft nicht vertretbar. Bei der Bewertung der Plausibilität des Kausalzusammenhangs muß auch berücksichtigt werden, daß die Grunderkrankung selbst mit einer Pankreatitis assoziiert sein kann. Dies gilt insbesondere für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, deren Therapie nicht selten das Immunsuppressivum Azathioprin und 5-Aminosalizylsäure-Präparate beinhaltet (11-16). Somit ist oft nicht zu klären, ob die Therapie des M. Crohn oder die häufigere Inzidenz von Pankreatitiden bei M. Crohn für die Assoziation verantwortlich ist. Eine neuere Studie konnte inzwischen einen erhöhtes relatives Risiko auch für Azathioprin allein belegen (9). Im gleichen Maße ist dies auch für HIV-Therapeutika (HAART) zu postulieren, da sowohl die Proteasen-Inhibitoren und die Nukeosid-Analoga als auch die HIV-Erkrankung selbst mit einer erhöhten Prävalenz akuter Pankreatitiden assoziiert sind (17-20). Neben der postulierten direkten Schädigung des Pankreas durch das Medikament im Sinne z.B. einer Idiosynkrasie könnten auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) Ursache der Pankreatitis sein. Dies wird zum Beispiel bei Patientinnen vermutet, die unter der Einnahme von weiblichen Geschlechtshormonen eine Hyperlipidämie oder Thrombosen entwickeln (21-23). Andererseits wurde gezeigt, daß Östrogene auch die Sensibilität des Pankreas für exogene Stimuli verändern (24) und bei bestehender genetischer Prädisposition eine Pankreatitis auslösen können (25). Leider gelingt es auch im Tierversuch nicht immer, die pathogenetische Ursache einer medikamentös induzierten Pankreatitis aufzuklären (26). Auf Grund neuerer Untersuchungen wird aber immer wahrscheinlicher, daß auch genetische Faktoren an der medikamentös induzierten Pankreatitis beteiligt sind (27), indem z.B. Patienten für die Entwicklung einer Pankreatitis prädisponiert werden oder die Metabolisierung bestimmter Medikamente so verändert ist, daß sie verstärkt UAW entfalten.

Literatur

1. Lankisch, P.G., et al.: Digestion 1989, 44, 20.
2. Karch, F.E., und Lasagna, L.: Clin. Pharmacol. Ther. 1977, 21, 247.
3. Andersen, V.J., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001, 57, 517.
4. Eland, I.A., et al.: Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 2417.
5. Werth, B., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1995, 125, 731.
6. Underwood, T.W., und Frye, C.B.: Clin. Pharm. 1993, 12, 440.
7. Frick, T.W., et al.: Dig. Dis. 1993, 11, 113.
8. Wilmink, T., und Frick, T.W.: Drug Saf. 1996, 14, 406.
9. Mallory, A., und Kern, F., Jr.: Gastroenterology 1980, 78, 813.
10. Dobrilla, G. et al.: Schweiz. Med. Wochenschr. 1985, 115, 850.
11. Abdullah, A.M., et al: J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1993, 17, 441.
12. Adachi, E., et al.: Int. J. Pancreatol. 1999, 25, 217.
13. Bank, L., und Wright, J.P.: Dig. Dis. Sci. 1984, 29, 357.
14. Castiella, A., et al.: J. Clin. Gastroenterol. 1996, 23, 77.
15. Frey, C.F.: Univ. Mich. Med. Cent. J. 1967,33, 18.
16. Rasmussen, H.H., et al.: Scand. J. Gastroenterol. 1999, 34, 199.
17. Longhurst, H.J., und Pinching, A.J.: Brit. Med. J. 2001, 322, 81.
18. Dassopoulos, T., und Ehrenpreis, E.D.: Am. J. Med. 1999, 107, 78.
19. Di Martino, V., et al.: Aids 1999, 13, 1421.
20. Allaouchiche, B., et al.: J. Antimicrob. Chemother. 1999, 44, 137.
21. Glueck, C.J., et al.: J. Lab. Clin. Med. 1994, 123, 59.
22. Parker, W.A.: Clin. Pharm. 1983, 2, 75.
23. Stone, N.J.: J. Lab. Clin. Med. 1994, 123, 18.
24. Blevins, G.T. Jr., et al.: Life Sci. 1991, 48, 1565.
25. Heinig, J., et al.: Am. J. Med. 2002 im Druck.
26. Grady, T., et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 262, 445.
27. Witt, H., et al.: Dtsch. Med. Wochenschr. 2001, 126, 988.

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