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Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) werden im großen Ausmaß zur Behandlung der arteriellen Hypertonie eingesetzt. In einer systematischen Literaturrecherche identifizierten kürzlich die Autoren einer Metaanalyse alle randomisierten kontrollierten Studien, in denen der Effekt von RAAS-Inhibitoren auf Morbidität und Letalität von Hypertonikern im Vergleich zu Plazebo, einer nicht RAAS-inhibierenden Kontrollmedikation oder „Usual Care” untersucht wurde (1). 20 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 158.998 Patienten wurden in die Metaanalyse eingeschlossen. 71.401 Patienten erhielten einen RAAS-Inhibitor und wurden über 299.982 Patientenjahre nachverfolgt. In sieben Studien wurden ACE-Hemmer (ACEH) und in 13 Studien Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) eingesetzt. 87.597 Patienten wurden in den Kontroll-Gruppen mit anderer antihypertensiver oder keiner Behandlung über 377.023 Patientenjahre lang beobachtet.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,3 Jahren fand sich eine signifikante Reduktion der Gesamtletalität unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren im Vergleich zu den Kontroll-Gruppen: 20,9 vs. 23,3 Todesfälle/1000 Patientenjahre (Hazard Ratio = HR: 0,95; 95%-Konfidentintervall = CI: 0,91-1,00; p = 0,032). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 0,24%/Jahr (Number needed to treat = NNT: 417/Jahr). Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Letalität ergab sich kein wesentlich anderes Bild: 8,7 vs. 10,1 Todesfälle/1000 Patientenjahre. Die absolute Risikoreduktion lag sogar nur bei 0,14%, und die NNT somit bei 714 für einen Behandlungszeitraum von einem Jahr.

Nach bisherigen Einschätzungen wirken diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr ernüchternd, liegt die relative Risikoreduktion doch deutlich unter 20-25%, mit denen üblicherweise gerechnet wird. Hochgerechnet auf zehn Jahre beträgt die NNT für die Verhinderung eines Todesfalls etwa 40, was zumindest in der Primärprävention einem üblichen Behandlungserfolg entspricht. Sieht man sich die Zahlen genauer an, überrascht folgendes Ergebnis: die gesamte Reduktion der Gesamtletalität geht in dieser Studie auf die Behandlungseffekte in den ACEH-Studien zurück. Die absolute Risikoreduktion lag in den ACEH-Studien bei 3,8 Todesfällen/1000 Patientenjahre, entsprechend einer NNT von 263/Jahr oder 26 in zehn Jahren. Das gleiche Ergebnis fand sich auch für die kardiovaskuläre Letalität: ACEH waren mit einer Reduktion der Letalität assoziiert; für die AT-II-RB ließ sich in dieser Metaanalyse kein Effekt nachweisen.

Bereits in einer vorangegangenen Metaanalyse (2) war der Verdacht aufgekommen, dass AT-II-RB Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität bei hypertensiven Patienten nicht senken. Leider wird in der aktuellen Arbeit nicht berichtet, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien gleich stark war wie in den AT-II-RB-Studien. Es wird lediglich in einer Regressionsanalyse gezeigt, dass Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität signifikant von der Höhe des systolischen Ausgangsblutdrucks und vom Ausmaß der Blutdrucksenkung abhängen. Wir wissen also nicht, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien möglicherweise stärker war und ob ACEH vergleichsweise höher dosiert wurden als AT-II-RB.

Das Ergebnis dieser Metaanalyse wird von den Autoren auch dahingehend kommentiert, dass die primäre Frage nicht der Vergleich zwischen ACEH und AT-II-RB war, sondern die Effektivität der RAAS-Inhibitoren insgesamt. Der Vergleich entspricht also einem post hoc definierten sekundären Endpunkt und ist streng genommen unzulässig. Es könnten auch systematische und zufällige Unterschiede in das Ergebnis eingegangen sein, die nichts mit der Antihypertensivaklasse zu tun haben. So fand sich auch in den einzigen beiden Head-to-head-Studien zwischen ACEH und AT-II-RB kein signifikanter Unterschied in Gesamtletalität, kardiovaskulärer Letalität und Ereignisrate (3, 4).

Dennoch gibt das Ergebnis zu denken. AT-II-RB sind in den letzten Jahren trotz anders lautender Leitlinien häufig als First-line-Therapie eingesetzt worden mit dem Argument, sie seien besser verträglich. Hinsichtlich der Senkung der Gesamtletalität und der kardiovaskulären Letalität wird diese Praktik durch die aktuelle Metaanalyse nicht gestützt. Die Aussagekraft reicht insgesamt jedoch nicht aus, die Leitlinien zu ändern. Hierzu wären Studien mit ausreichender statistischer „Power” erforderlich, die ACEH und AT-II-RB direkt vergleichen. In Anbetracht der geringen Unterschiede wird es diese Studien voraussichtlich nicht geben, da weit über 20.000 Patienten erforderlich wären.

Fazit: Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie sowohl Gesamtletalität als auch kardiovaskuläre Letalität senken. ACE-Hemmer sollten bevorzugt eingesetzt werden und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (Sartane) nur bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit. Entscheidend ist die Senkung des erhöhten Blutdrucks, nicht die Substanzklasse, mit der sie erreicht wird.

Literatur

1. van Vark, L.C., etal.: Eur.Heart J. 2012 doi:10.1093/eurheart/ehs075.
2. Bangalore, S., et al.: BMJ 2011, 342, d2234.
3. Yusuf, S., et al. (ONTARGET = ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1547. Vgl. AMB 2008, 42,62.
4. Barnett, A.H., et al. (DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL): N. Engl. J. Med. 2004, 351,1952. Erratum: N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1731. Vgl. AMB 2004, 38,91.

Schlagworte zum Artikel:

ACE-Hemmer, ACE-Hemmer, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-II-Blocker, Angiotensin-II-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Angiotensin-II-Rezeptor-Inhibitoren, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, AT-II-Antagonisten, AT-II-Blocker, AT-II-Inhibitoren, AT-II-Rezeptor-Antagonisten AT-II-Rezeptor-Blocker, AT-II-Rezeptor-Inhibitoren, Candesartan, Captopril, Enalapril Fosinopril, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Hypertonie, Irbesartan, Koronare Herzkrankheit, Lisinopril, Losartan, Myokardinfarkt, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Sartane, Schlaganfall, Telmisartan, Trandolapril, Valsartan,

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Wann und wie sollte ein hoch betagter Patient antihypertensiv behandelt werden?

Die von der British Heart Foundation und der Firma Servier finanzierte multizentrische HYVET-Studie aus dem Jahre 2008 hatte ergeben, dass eine antihypertensive Therapie bei betagten Hypertonikern die kardiovaskuläre Morbidität, insbesondere Schlaganfälle, und die Letalität signifikant reduziert (1). Zur Erinnerung: in HYVET wurden 3.845 Hypertoniker > 80 Jahre (im Mittel 83,6 Jahre) mit systolischen Blutdruckwerten über 160 mm Hg und sehr wenigen Komorbiditäten doppeltblind für eine Behandlung mit 1,5 mg/d retardiertem Indapamid (Natrilix^®, Generika) oder Plazebo randomisiert (Step 1). War bei den Folgevisiten der Blutdruck noch über dem systolischen Zielwert von 150 mm Hg, konnte der ACE-Hemmer Perindopril (Coversum^®, Generika) 2 mg/d (Step 2) oder 4 mg/d (Step 3) bzw. Plazebo hinzugefügt werden.

Nach zwei Jahren wurde der RR-Zielwert von 48% in der Verum- und von 19,9% in der Plazebo-Gruppe erreicht. Der Blutdruck lag mit Verum durchschnittlich um 15/6 mm Hg niedriger als mit Plazebo. HYVET wurde vorzeitig nach einer medianen Behandlungsdauer von 1,8 Jahren beendet, da in der Plazebo-Gruppe signifikant mehr Patienten gestorben waren (196 vs. 235). Insgesamt war die Letalität in dieser Studie mit ca. 5%/Jahr für diese Altersgruppe sehr gering, was in der geringen Zahl der Komorbiditäten begründet sein dürfte (3% Herzinsuffizienz, 7% Diabetes).

Nach der Intention-to-treat-Analyse kam es bis zum Studienabbruch unter Verum zu 30% weniger nicht-tödlichen Schlaganfällen und zu 39% weniger Schlaganfall-bedingten Todesfällen als unter Plazebo. Die Gesamtletalität wurde durch die antihypertensive Therapie um 21% und die Inzidenz von Herzinsuffizienz um 64% reduziert.

Die „Number Needed to Treat” (NNT) zur Verhinderung eines Schlaganfalls innerhalb von zwei Jahren wurde von den Autoren mit 94 und für einen Todesfall mit 40 berechnet. Es gab keine Hinweise darauf, dass die antihypertensive Therapie von den alten Hypertonikern schlechter vertragen wurde als das Plazebo. Daraus wurde seinerzeit abgeleitet, dass eine antihypertensive Therapie mit Indapamid und ggf. ACE-Hemmer für Hypertoniker > 80 Jahre sinnvoll ist (1). Einschränkend muss nochmals darauf hingewiesen werden, dass die Patienten ansonsten recht gesund waren. Ob also die Ergebnisse auf polymorbide ältere Patienten übertragbar sind, ist nicht klar. Generell dürfte man auch hier annehmen: je größer das Grundrisiko, desto größer auch der mögliche Nutzen einer Therapie.

Jetzt wurde von den HYVET-Autoren eine „Extension Study” publiziert, in der ein Teil der Patienten, die zum Zeitpunkt des Studienabbruchs noch doppeltblind behandelt wurden (n = 1.882), ein weiteres Jahr lang – nun offen und auch alle mit der Studienmedikation – weiterbehandelt wurden (2). Es sollte durch diese verlängerte Nachbeobachtung geklärt werden, ob der frühzeitige Einsatz einer antihypertensiven Therapie für Patienten anhaltend vorteilhaft ist. Für eine längere Nachbeobachtungsphase reichten die finanziellen Mittel (öffentliche Gelder) leider nicht mehr.

Insgesamt erklärten sich 1.712 Patienten für die Verlängerung der Studie bereit und zwar 924 der ursprünglich mit Verum und 788 der mit Plazebo behandelten. Die Therapie wurde bei allen Patienten von Neuem begonnen (open label) erst mit Indapamid allein. Danach, falls das Therapieziel (systolischer RR < 150 mm Hg) nicht erreicht wurde, wurde Perindopril (erst 2 mg/d dann 4 mg/d) hinzugefügt und, wenn notwendig, auch noch weitere Antihypertensiva.

1.559 Patienten beendeten diese einjährige Verlängerungsphase, 822 vormals mit Verum und 737 mit Plazebo behandelte. Am Ende des Verlängerungsjahres waren beide Kohorten ähnlich antihypertensiv behandelt: 24% nur mit Indapamid, 21% zusätzlich mit 2 mg/d und 54% mit 4 mg/d Perindopril. Weniger als 2% der Patienten benötigten neben der Studienmedikation zusätzlich andere Antihypertensiva. Nach diesem Jahr offener antihypertensiver Behandlung fand sich kein signifikanter Unterschied mehr zwischen den Blutdruckwerten in der ehemaligen Verum- und der Plazebo-Gruppe (143/76 vs. 144/76 mm Hg).

Die klinischen Ereignisse sind in Tab. 1 dargestellt. Es zeigte sich trotz nun gleicher antihypertensiver Behandlung auch im Folgejahr eine signifikante Reduktion der Letalität in der Verum-Kohorte. Es scheint also, dass der möglichst frühe Beginn einer antihypertensiven Therapie einen nachhaltigen Effekt hat. Bei der Häufigkeit von Schlaganfällen und der Entwicklung einer Herzinsuffizienz fanden sich dagegen keine signifikanten Unterschiede mehr zwischen den beiden Kohorten. Diese Ereignisse scheinen eher von der Blutdruckeinstellung per se abzuhängen, also ein unmittelbarer Arzneimitteleffekt zu sein.

Fazit: Die HYVET-Studie hat plazebokontrolliert randomisiert doppeltblind nachgewiesen, dass eine antihypertensive Therapie bei betagten Hypertonikern (systolische Zielwerte < 150 mm Hg) die Inzidenz von Schlaganfällen und Herzinsuffizienz signifikant senkt und die Letalität um 20% reduziert. Die HYVET-Extension-Studie zeigt nun, dass man diese Patienten möglichst frühzeitig antihypertensiv behandeln sollte, weil der Überlebensvorteil in der Verum-Gruppe über mindestens ein Jahr weiter zunimmt, auch wenn die Patienten aus der Plazebo-Gruppe nun gleich effektiv therapiert werden.

Literatur

1. Beckett, N.S., et al. (HYVET = HYpertension in the VeryElderly Trial): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1887.   AMB 2008, 42, 52.
2. Beckett, N., et al.(HYVET = HYpertension in the Very Elderly Trial):BMJ 2011, 344, d7541.

Schlagworte zum Artikel:

ACE-Hemmer, Alter, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Hypertonie, HYVET-Extension-Studie, HYVET-Studie, Indapamid, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Perindopril, Schlaganfall,

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Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) werden im großen Ausmaß zur Behandlung der arteriellen Hypertonie eingesetzt. In einer systematischen Literaturrecherche identifizierten kürzlich die Autoren einer Metaanalyse alle randomisierten kontrollierten Studien, in denen der Effekt von RAAS-Inhibitoren auf Morbidität und Letalität von Hypertonikern im Vergleich zu Plazebo, einer nicht RAAS-inhibierenden Kontrollmedikation oder „Usual Care” untersucht wurde (1). 20 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 158.998 Patienten wurden in die Metaanalyse eingeschlossen. 71.401 Patienten erhielten einen RAAS-Inhibitor und wurden über 299.982 Patientenjahre nachverfolgt. In sieben Studien wurden ACE-Hemmer (ACEH) und in 13 Studien Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) eingesetzt. 87.597 Patienten wurden in den Kontroll-Gruppen mit anderer antihypertensiver oder keiner Behandlung über 377.023 Patientenjahre lang beobachtet.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,3 Jahren fand sich eine signifikante Reduktion der Gesamtletalität unter Behandlung mit RAAS-Inhibitoren im Vergleich zu den Kontroll-Gruppen: 20,9 vs. 23,3 Todesfälle/1000 Patientenjahre (Hazard Ratio = HR: 0,95; 95%-Konfidentintervall = CI: 0,91-1,00; p = 0,032). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 0,24%/Jahr (Number needed to treat = NNT: 417/Jahr). Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Letalität ergab sich kein wesentlich anderes Bild: 8,7 vs. 10,1 Todesfälle/1000 Patientenjahre. Die absolute Risikoreduktion lag sogar nur bei 0,14%, und die NNT somit bei 714 für einen Behandlungszeitraum von einem Jahr.

Nach bisherigen Einschätzungen wirken diese Ergebnisse auf den ersten Blick sehr ernüchternd, liegt die relative Risikoreduktion doch deutlich unter 20-25%, mit denen üblicherweise gerechnet wird. Hochgerechnet auf zehn Jahre beträgt die NNT für die Verhinderung eines Todesfalls etwa 40, was zumindest in der Primärprävention einem üblichen Behandlungserfolg entspricht. Sieht man sich die Zahlen genauer an, überrascht folgendes Ergebnis: die gesamte Reduktion der Gesamtletalität geht in dieser Studie auf die Behandlungseffekte in den ACEH-Studien zurück. Die absolute Risikoreduktion lag in den ACEH-Studien bei 3,8 Todesfällen/1000 Patientenjahre, entsprechend einer NNT von 263/Jahr oder 26 in zehn Jahren. Das gleiche Ergebnis fand sich auch für die kardiovaskuläre Letalität: ACEH waren mit einer Reduktion der Letalität assoziiert; für die AT-II-RB ließ sich in dieser Metaanalyse kein Effekt nachweisen.

Bereits in einer vorangegangenen Metaanalyse (2) war der Verdacht aufgekommen, dass AT-II-RB Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität bei hypertensiven Patienten nicht senken. Leider wird in der aktuellen Arbeit nicht berichtet, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien gleich stark war wie in den AT-II-RB-Studien. Es wird lediglich in einer Regressionsanalyse gezeigt, dass Gesamtletalität und kardiovaskuläre Letalität signifikant von der Höhe des systolischen Ausgangsblutdrucks und vom Ausmaß der Blutdrucksenkung abhängen. Wir wissen also nicht, ob die Blutdrucksenkung in den ACEH-Studien möglicherweise stärker war und ob ACEH vergleichsweise höher dosiert wurden als AT-II-RB.

Das Ergebnis dieser Metaanalyse wird von den Autoren auch dahingehend kommentiert, dass die primäre Frage nicht der Vergleich zwischen ACEH und AT-II-RB war, sondern die Effektivität der RAAS-Inhibitoren insgesamt. Der Vergleich entspricht also einem post hoc definierten sekundären Endpunkt und ist streng genommen unzulässig. Es könnten auch systematische und zufällige Unterschiede in das Ergebnis eingegangen sein, die nichts mit der Antihypertensivaklasse zu tun haben. So fand sich auch in den einzigen beiden Head-to-head-Studien zwischen ACEH und AT-II-RB kein signifikanter Unterschied in Gesamtletalität, kardiovaskulärer Letalität und Ereignisrate (3, 4).

Dennoch gibt das Ergebnis zu denken. AT-II-RB sind in den letzten Jahren trotz anders lautender Leitlinien häufig als First-line-Therapie eingesetzt worden mit dem Argument, sie seien besser verträglich. Hinsichtlich der Senkung der Gesamtletalität und der kardiovaskulären Letalität wird diese Praktik durch die aktuelle Metaanalyse nicht gestützt. Die Aussagekraft reicht insgesamt jedoch nicht aus, die Leitlinien zu ändern. Hierzu wären Studien mit ausreichender statistischer „Power” erforderlich, die ACEH und AT-II-RB direkt vergleichen. In Anbetracht der geringen Unterschiede wird es diese Studien voraussichtlich nicht geben, da weit über 20.000 Patienten erforderlich wären.

Fazit: Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Hypertonie sowohl Gesamtletalität als auch kardiovaskuläre Letalität senken. ACE-Hemmer sollten bevorzugt eingesetzt werden und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (Sartane) nur bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit. Entscheidend ist die Senkung des erhöhten Blutdrucks, nicht die Substanzklasse, mit der sie erreicht wird.

Literatur

1. van Vark, L.C., etal.: Eur.Heart J. 2012 doi:10.1093/eurheart/ehs075.
2. Bangalore, S., et al.: BMJ 2011, 342, d2234.
3. Yusuf, S., et al. (ONTARGET = ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial): N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1547. Vgl. AMB 2008, 42,62.
4. Barnett, A.H., et al. (DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL): N. Engl. J. Med. 2004, 351,1952. Erratum: N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1731. Vgl. AMB 2004, 38,91.

Schlagworte zum Artikel:

ACE-Hemmer, ACE-Hemmer, Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Apoplektischer Insult, Arteriosklerose, AT-II-Blocker, Candesartan, Captopril, Enalapril Fosinopril, Herzinfarkt, Hirninfarkt, Hypertonie, Irbesartan, Koronare Herzkrankheit, Lisinopril, Losartan, Myokardinfarkt, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Sartane, Schlaganfall, Telmisartan, Trandolapril, Valsartan,

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The post Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Hochdrucktherapie appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Die „ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group“ hat sich kürzlich in einer sehr sorgfältigen Metaanalyse mit der praktisch wichtigen Frage befaßt, ob es bei der Wirkung der ACE-Hemmer auf die Albuminurie einen Schwellenwert gibt und ob andere Faktoren diese Wirkung beeinflussen (4). Es wurden bei der Suche in MEDLINE und in anderen Bibliographien 12 Studien (5-16) zu diesem Problem gefunden und Daten von insgesamt 698 Patienten ausgewertet. Die zur Auswahl stehenden Studien mußten folgende Kriterien erfüllen: mindestens 10 normotensive Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Mikroalbuminurie, Einschluß einer Plazebo- bzw. einer nicht-interventionellen Gruppe sowie eine Nachbeobachtungszeit von mindestens einem Jahr. Zur Bewertung des Behandlungseffekts nach zwei Jahren fanden sich insgesamt 10 Studien mit zusammen 646 Patienten. Die Besonderheit dieser Metaanalyse besteht darin, daß die Originalunterlagen aller Patienten über die jeweiligen Leiter der Einzelstudien angefordert wurden, damit die Einschlußkriterien jedes einzelnen Patienten überprüft und die Daten auf ein vergleichbares Format gebracht werden konnten. Dies geschah wohl in der Absicht, der gelegentlich boshaft geäußerten Meinung zu entgehen, die Analyse verhalte sich zur Metaanalyse wie die Physik zur Metaphysik. Folgende ACE-Hemmer wurden eingesetzt: Captopril (269 Patienten; 5, 6, 10), Enalapril (41 Patienten; 11, 14), Lisinopril (168 Patienten; 7-9, 13), Perindopril 34 Patienten; 12), Ramipril (186 Patienten; 15, 16).

Ergebnisse: ACE-Hemmer verlangsamen die Progression von Mikroalbuminurie zur Makroalbuminurie bei Typ-1-Diabetikern (Odds Ratio = OR = 0,38; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,25-0,57; p < 0,001). Bis auf die PRIMA-Studie (15) fand sich diese Tendenz in allen Studien. Unter ACE-Hemmer-Therapie war auch ein Rückgang von der Mikroalbuminurie zur Normoalbuminurie häufiger als unter Plazebo (OR = 3,07; CI = 2,15-4,44; p < 0,001). In den 10 Studien mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 2 Jahren war die Albumin-Ausscheidungs-Rate in den Verum-Gruppen zu diesem Zeitpunkt 50,5% geringer als in den Plazebo-Gruppen (CI = 29,2%-65,5%). Dieser errechnete antialbuminurische Effekt der ACE-Hemmer war abhängig vom Ausmaß der Mikroalbuminurie zu Beginn der Behandlung: die Albumin-Ausscheidungs-Rate war 74,1% geringer bei Patienten mit 200 µg/min. (oberer Grenzbereich der Mikroalbuminurie) bzw. 17,8% geringer bei 20 µg/min. (unterer Grenzbereich der Mikroalbuminurie; p = 0,04) im Vergleich mit Plazebo. Diese Abhängigkeit wurde in allen Patienten-Untergruppen gefunden. Da es möglich schien, daß auch Veränderungen des systemischen Blutdrucks unter den ACE-Hemmern Einfluß auf die Albumin-Ausscheidung nehmen, wurde auch diese Variable in einem speziellen Analyse-Modell separat untersucht: der antialbuminurische Effekt war auch unter Berücksichtigung der Blutdruckunterschiede deutlich, wenn auch etwas geringer ausgeprägt (45,1% geringere Albumin-Ausscheidungs-Rate im Vergleich zu Plazebo; CI = 18,6%-63,1%; p < 0,001). Lebensalter, Dauer des Diabetes, Güte der Diabeteseinstellung und Geschlecht hatten keinen Einfluß auf diese ACE-Hemmer-Wirkung. Fazit: Diese sorgfältige Metaanalyse zeigt, daß verschiedene ACE-Hemmer die Mikroalbuminurie bei normotensiven Typ-1-Diabetikern verringern und die Progression zur Makroalbuminurie verlangsamen. Dieser als günstig einzuschätzende Effekt ist um so größer je stärker die Mikroalbuminurie ist. Veränderungen im systemischen Blutdruck allein können diese Wirkung der ACE-Hemmer nicht erklären. ACE-Hemmer können beim Typ-1-Diabetes unter dem Gesichtspunkt der Nephroprotektion empfohlen werden.

Literatur

1. Coper, M.E.: Lancet 1998, 352, 213.
2. Kasiske, B.L., et al.: Ann. Intern. Med. 1993, 118, 129.
3. Stephenson, J.M., und Fuller, J.H.: J. Diabetes Complications 1994, 8, 166.
4. The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group: Ann. Intern. Med. 2001, 134, 370.
5. Viberti, G., et al.: JAMA 1994, 271, 275.
6. Laffel, L.M., et al.: Am. J. Med. 1995, 99, 497.
7. O Donnell, M.J., et al.: J. Hum. Hypertens. 1993, 7, 327.
8. Crepaldi, G., et al. (IMSG = Italian Microalbuminuria Study Group): Diabetes Care 1998, 21, 104.
9. EUCLID (EURODIAB Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes): Lancet 1997, 349, 1787.
10. Mathiesen, E.R., et al.: Brit. Med. J. 1991, 303, 81.
11. Marre, M., et al.: Brit. Med. J. 1988, 297, 1092.
12. MDNSG (Melbourne Diabetic Nephropathy Study Group): Brit. Med. J. 1991, 302, 210.
13. Ebbehoj, E., et al.: Diabetologia 1998, 41 Suppl. 1, A5.
14. Barnes, L.A., et al. (ESPRIT = European Study for the Prevention of Renal disease In Type 1 diabetes): Nephrol. Dial. Transplant. 2000, 15, 239.
15. Bojestig, M., und Karlberg, B.E. (PRIMA = Project with Ramipril on Insulin dependent patients with MicroalbuminuriA): Diabetologia 1997, 40 Suppl. 1, A544.
16. ATLANTIS = ACE-inhibitor Trial to Lower Albuminuria in NormoTensive Insulin-dependent Subjects: Diabetes Care 2000, 23, 1823.

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