Antwort: >> Die i.v. Gabe der Prostanoide Prostaglandin E1 (PGE1 = Alprostadil = Prostavasin u.a.) und Iloprost (PGI2 = Ilomedin) wurden in 10 randomisierten, teils offenen, teils verblindeten plazebokontrollierten Studien an Patienten mit PAVK Stadium III und IV untersucht. Eine lesenswerte Übersicht und Bewertung hat die TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC) Working Group veröffentlicht (1). Schmerzen, Analgetikaverbrauch und Größe ischämischer Ulzera wurden in der Mehrzahl der Studien positiv beeinflußt. Die Häufigkeit von Major-Amputationen wurde in vier Arbeiten untersucht (drei PGI2, eine PGE1): In den Behandlungsgruppen war die Amputationsrate signifikant niedriger gegenüber Plazebo (23% vs. 39%; p < 0,05). Der Effekt auf Tod und Major-Amputation war 6 Monate nach Prostanoidgabe jedoch nicht mehr signifikant unterschiedlich. Die Studien sind hinsichtlich Dosierung, Behandlungsdauer (2-4 Wochen), Nachbeobachtungszeit (2 Wochen bis 6 Monate) und Auswahl der Endpunkte heterogen. Die Sicherheit der Verblindung wurde kritisiert. Die Empfehlungen der TASC Working Group sind vorsichtig positiv: Prostanoide können im Stadium III und IV eingesetzt werden (”may be treated”), wenn Revaskularisationsmaßnahmen nicht möglich sind oder erfolglos waren und die Extremität vital bedroht ist, eine unmittelbare Amputationsindikation jedoch nicht besteht. Ähnlich lautende Empfehlungen wurden von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft sowie der Deutschen Gesellschaft für Angiologie formuliert (2, 3).

In Deutschland ist derzeit nur PGE1 für die Behandlung der PAVK III/IV zugelassen; Iloprost besitzt lediglich die Zulassung für die Thrombangitis obliterans. Für die adjuvante i.v. PGE1-Therapie nach rekonstruktiver Chirurgie (Desobliteration, Venen- oder PTFE-Bypass) ist die Datenlage sehr begrenzt. Intraartereriell nach Revaskularisation applizierte Prostanoide können den peripheren Widerstand senken und den Blutfuß steigern (4, 5). In einer japanischen Arbeit (6) wurden Patienten mit PAVK und Thrombangitis obliterans (n = 56) 4-10 Tage lang mit i.v. PGE1 nach arterieller Rekonstruktion (Bypass, TEA) behandelt. Als Kontroll-Gruppe diente ein historisches Kollektiv. Während sich bei den PAVK-Patienten einen Monat nach Operation kein signifikanter Unterschied in der Offenheitsrate ergab (95% vs. 82%), konnte 7 Monate nach Therapie ein signifikanter Unterschied zugunsten der PGE1-Gruppe festgestellt werden (85% vs. 65%; p < 0,05). Zweifel sind angebracht, da aus allen Studien an PAVK-III/IV-Patienten ohne Operation deutlich wird, daß die Unterschiede zugunsten der Behandlungsgruppe mit zeitlichem Abstand zur Therapie rasch abnehmen. In einer randomisierten, plazebokontrollierten Studie an 83 Patienten mit PAVK III/IV nach Profundaplastik erzielte eine dreiwöchige i.v. PGE1-Gabe eine signifikant häufigere Rückführung in ein Fontaine-Stadium IIb (62% vs. 37%, p = 0,05; 7). Im Langzeitverlauf nach 5 Jahren mußten in der Kontroll-Gruppe 16, in der PGE1-Gruppe lediglich 8 Major-Amputationen durchgeführt werden. Dieser deutliche Unterschied dürfte weniger auf die Studienmedikation als auf die in beiden Gruppen differente Ansprechrate auf ein anschließend durchgeführtes Gefäß- und Verhaltenstraining (Kontrollen: 15 Responder, Therapie: 26) zurückzuführen sein. Weitere randomisierte, plazebokontrollierte Arbeiten, insbesondere nach Venen- und PTFE-Bypässen, gibt es bisher nicht.

Die TASC Working Group spricht in ihrem Resümee explizit keine Behandlungsempfehlung aus und empfiehlt weitere Studien. Die Indikationsstellung bleibt derzeit eine Einzelfall-Entscheidung des behandelnden Arztes.

Die i.v. Applikation von PGE1 während der Dialyse führt zu vergleichbaren PGE1- und PGE0-Spiegeln wie bei gesunden Probanden. Es erfolgt keine relevante Elimination durch die Dialyse (8). Zur Frage, ob sich die Studienergebnisse an PAVK-Patienten auf die Hochrisiko-Gruppe der terminal niereninsuffizienten Patienten hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungsspektrum übertragen lassen, existieren keine kontrollierten Studien (9). Ob die Gabe von 60-80 µg PGE1 dreimal wöchentlich über 6-8 Wochen an der Dialyse appliziert (Vorteil: Kein zusätzlicher Gefäßzugang erforderlich) genauso wirksam ist wie die 3-4 wöchige tägliche Gabe, ist derzeit mangels Daten nicht zu beantworten. Da sich jedoch gezeigt hat, daß eine Verlängerung der Behandlungszeit von 2 auf 4 Wochen die Erfolgsrate steigern kann, erscheint es zumindest plausibel – wenn auch nicht evidenzbasiert – im Einzelfall so vorzugehen. <<

Literatur

1. Dormandy, J.A., und Rutherford, R.B. (TASC Working Group = TransAtlantic Inter-Society Consensus): J. Vasc. Surg. 2000, 31 Suppl. 1, S1.
2. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Hrsg.): Empfehlungen zur Therapie der chronischen PAVK. Deutscher Ärzte-Verlag 1997.
3. DGA-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der AVK. Vasa 2001, 30 Suppl. 57, 6.
4. Loosemore, T.M., et al.: Int. Angiol. 1994, 13, 133.
5. Heise, M., et al.: Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2001, 22, 219.
6. Tanabe, T., et al.: Int. Angiol. 1984, 3, 63.
7. Gruß, J.D.: Vasa 1997, 26, 117.
8. Cawello, W., et al.: Vasa 1999, 54 Suppl., 17.
9. Isshiki, K., et al.: Kidney Int. 1996, Suppl., 536.

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In diese Multicenterstudie wurden insgesamt 190 Patienten mit pAVK (im Mittel 67 Jahre, 75% Männer, 82% Raucher, 35% mit Diabetes) und einer mittleren bis schweren Claudicatio (mittlere Gehzeit 5,4 min auf dem Laufband) eingeschlossen und in 3 Gruppen doppeltblind behandelt: Plazebo, Einmal-Bolus Wachstumsfaktor oder Zweimal-Bolus Wachstumsfaktor. Bei dem verwendeten Wachstumsfaktor handelte es sich um rekombinanten ”Basic Fibroblast Growth Factor 2” (rFGF-2), welcher in vitro und in vivo eine Angiogenese einleitet. Alle Patienten wurden für die Studie angiographiert, und die Studienmedikation wurde intraarteriell (in beide Femoralarterien) appliziert.

Die Nachbeobachtungszeit betrug 180 Tage. Primärer Studienendpunkt war die Veränderung der Gehdauer zwischen Studienbeginn und nach 90 Tagen. Sekundäre Endpunkte waren die Gehdauer nach 180 Tagen, der Dopplerverschlußdruck-Quotient Knöchel/Brachialarterie und die ”Lebensqualität”. Weiterhin wurden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und die Laborveränderungen erfaßt. Die Begleitmedikation der Patienten war den behandelnden Ärzten freigestellt. So erhielten 73% ASS, 21% einen anderen Thrombozytenfunktionshemmer, 19% Antikoagulanzien, 64% einen Fettsenker, 41% Betablocker und 49% einen ACE-Hemmer.

Ergebnisse: Die klinischen Ergebnisse nach 90 Tagen (primärer Endpunkt) lagen von 174 Patienten (92%) vor. Die Patienten der Plazebo-Gruppe (n = 63) steigerten die Gehdauer auf dem Laufband um 0,6 Minuten (+14%), die Gruppe mit Verum-Einfachinfusion (n = 66) um 1,77 Minuten (+34%) und die Gruppe mit Verum-Doppelinfusion (n = 61) um 1,54 Minuten (+20%). Die Zunahme der Gehdauer war in beiden Verum-Gruppen signifikant größer als in der Plazebo-Gruppe. Der Knöchel-Brachial-Quotient nahm minimal (um 0,05, aber statistisch signifikant) in den Verum-Gruppen zu. Die Subgruppe der Raucher profitierte rechnerisch von der Gabe des Angiogenesefaktors am meisten.

Nach 180 Tagen betrug die Zunahme der Gehdauer in der Plazebo-Gruppe 1,44 Minuten, in der Verum-Einzelbolus-Gruppe 1,8 Minuten und in der Verum-Doppelbolus-Gruppe 1,5 Minuten. Die Unterschiede waren nicht mehr signifikant, und auch bei der ”Lebensqualität” gab es keine Unterschiede zwischen Verum und Plazebo.

UAW traten in beiden Gruppen etwa gleich häufig auf, wobei eine Proteinurie (10% vs. 3%) vermehrt in den Verum-Gruppen gemessen wurde. Der Pathomechanismus dieser Nierenschädigung ist nicht bekannt. Insgesamt ist die Dauer der Nachbeobachtungsphase und die Patientenzahl zu gering, um eine zuverlässige Aussage über die Sicherheit dieser Therapie machen zu können. Es gibt Befürchtungen, daß der Einsatz solcher Wachstumsfaktoren u.a. zu vermehrter Tumorentstehung und Atherosklerose führt.

Fazit: In der TRAFFIC-Studie wurden erstmals bei einer größeren Patientengruppe mit pAVK ein Gefäß-Wachstumsfaktor therapeutisch angewendet. Es kam für einen begrenzten Zeitraum, aber nicht anhaltend, zu einer Verbesserung der maximal tolerierten Gehdauer, nicht aber zu einer Zunahme der ”Lebensqualität”. Insgesamt sind diese Ergebnisse eher enttäuschend, vor allem, wenn man bedenkt, wie viele Hoffnungen in dieser Therapieform stecken. Nun müssen vorrangig die schwerwiegenden Sicherheitsbedenken mit Hilfe größerer Studien und längerfristigen Nachbeobachtungen geklärt werden.

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Eine klärende Multizenterstudie kam aus den Niederlanden (4). Insgesamt 2690 Patienten erhielten nach infrainguinalem Bypass jeweils zur Hälfte 80 mg ASS/d oder Phenprocoumon bzw. Acenocoumarol (INR 3-4,5). Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten zeigte sich insgesamt kein Vorteil für die eine oder andere Strategie (Okklusionsrate: 23% vs. 24%), auch unter Berücksichtigung der Bypass-Position (femoro-popliteal oder femoro-crural/pedal). Die einzige Gruppe, die einen Nutzen von einer Antikoagulanzien-Therapie zu haben scheint, sind Patienten mit venösen Grafts (Relatives Risiko für Bypass-Verschluß: 0,69). In dieser Studie war das Risiko für eine Blutungskomplikation unter Antikoagulanzien nahezu doppelt so hoch wie mit ASS (RR: 1,96).

Die Kombination einer oralen Antikoagulation mit Phenprocoumon oder Warfarin plus ASS ist, wie der geschilderte Fall zeigt, sehr problematisch. Es wird eine potentiell ulzerogene Substanz (ASS) in einer therapeutisch hämophilen Situation angewendet. Daher stellt sich die Frage, wie groß der mögliche Nutzen dieser Kombinationstherapie ist und um wieviel häufiger Blutungen gegenüber einer Monotherapie auftreten.

Im Bereich der Kardiologie finden sich mehrere Studien zu diesem Thema. So wurden im September auf der Jahrestagung der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft die Ergebnisse aus WARIS-II vorgestellt (5). In dieser Studie sind über 3500 Patienten nach Myokardinfarkt vier Jahre lang mit niedriger Dosis ASS (75 mg/d) plus niedrig dosiert Warfarin (Coumadin; INR 2-2,5) zur Sekundärprophylaxe behandelt worden. Als Kontrollen dienten ein Behandlungsarm mit 160 mg ASS/d und ein Arm mit höher dosiertem Warfarin (INR 2,8-4,2). In der Kombinationsgruppe traten auf 100 Patientenjahre 1,5 weniger Ereignisse (Reinfarkt oder Schlaganfall) auf als in der ASS-Gruppe und auch weniger Ereignisse als in der Warfarin-Gruppe. Es müßten demnach also etwa 66 Patienten mit der Kombination behandelt werden um jährlich ein (nicht tödliches) Ereignis zu verhindern (NNR: 66/Jahr). Diesem Nutzen stand ein vierfach erhöhtes Risiko für eine Blutungskomplikation gegenüber.

Im Thrombosis Prevention Trial (TPT; 6) wurden 5500 Männer mit hohem Risiko für eine Koronare Herzkrankheit (KHK) für eine Primärprophylaxe vorgesehen. Sie erhielten mehrere Jahre lang in vier Kohorten niedrig dosiert Warfarin (Ziel-INR: 1,5-1,8) plus 75 mg ASS/d oder nur Warfarin oder nur ASS oder nur Plazebo. Die Ergebnisse sind in Tab.1 wiedergegeben. Hier ist zu sehen, daß die Kombination Warfarin plus ASS bei der Primärprävention einer KHK gering wirksamer zu sein scheint als Warfarin oder ASS allein. Es müßten allerdings über 5000 Risikopatienten mit der Kombination behandelt werden um ein (nicht tödliches) KHK-Ereignis pro Jahr zu verhindern. Es resultiert kein Überlebensvorteil gegenüber ASS allein, aber 100 Blutungskomplikationen mehr pro Jahr.

Bei anderen Konstellationen wie z.B. Versagen einer antithrombotischen Monotherapie oder bei zwingend erforderlicher Antikoagulanzien-Therapie (Zustand nach Lungenarterienembolie, Mitralstenose mit Vorhofflimmern etc.) und neu aufgetretener instabiler Angina pectoris wäre eine Kombinationstherapie sinnvoll. Hier würde man heute aber eher auf nicht ulzerogene Thrombozytenaggregationshemmer zurückgreifen (z.B. Clopidogrel). Es fehlen jedoch Studien zu diesen speziellen Kombinationen.

Zusammenfassend kann man also sagen, daß die Kombinationstherapie einer oralen (niedrig dosierten) Antikoagulation plus Thrombozytenaggregationshemmer nur in Ausnahmefällen angewendet werden sollte. Der erzielbare Nutzen ist begrenzt und selbst unter Studienbedingungen mit gutem Monitoring ist die Wahrscheinlichkeit einer Blutungskomplikation unter der Kombinationstherapie mit ASS 2,5 bis 4fach höher im Vergleich zu ASS allein.

Wenn man sich trotzdem für eine kombinierte antithrombotische Therapie entscheidet, dann sollte dies nur unter engmaschiger klinischer und paraklinischer Kontrolle erfolgen, die bei Bedarf auch Gastroskopien einschließt. <<

Literatur

1. Tangelder, M.J., et al.: J. Vascul. Surg. 1999, 30, 701.
2. Kretschmer, G., et al.: J. Int. Med. 1999, 245, 389.
3. Lindblad, B., et al.: Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 1995, 9, 267.
4. BOA-Studie (Dutch Bypass Oral anticoagulants or Aspirin study): Lancet 2000, 355, 346.
5. WARIS II (WArfarin Re-Infarction Study II): Scand. Cardiovasc. J. 2000, 34, 168 und Reuters medical news vom 3.9.2001; www.reutershealth.com
6. TPT (Thrombosis Prevention Trial): Lancet 1998, 351, 233.

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In den achtziger Jahren konnten einige dieser Wachstumsfaktoren (Growth factors) entschlüsselt werden. Seit einigen Jahren ist ihre Synthese durch E.-coli-Stämme möglich. Beispiele sind der Fibroblast growth factor (FGF), der Vascular endothelial growth factor (VEGF) sowie Angiopoietin I und II. Diese Faktoren binden über Rezeptoren (z.B. Kdr-Rezeptor) an Endothelzellen und wirken dort mitogen auf Endothel- und/oder auf glatte Muskelzellen von Gefäßen. Zusätzlich hemmen sie den programmierten Zelltod (Apoptose). Sie werden in vivo von Myozyten oder Endothelzellen als Reaktion auf eine lschämie synthetisiert. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, daß nach intrakoronarer Applikation das Infarktareal kleiner und die Kollateralisierung der Gefäße stärker ausgeprägt sind. Angiographisch und histologisch wurde gesichert, daß neue Blutgefäße entstehen. Schumacher, B., et al. (Circulation 1998, 97, 645) vom Klinikum Fulda setzten humanen FGF-l in einer kontrollierten Studie bei 40 Patienten mit koronarer Mehrgefäßerkrankung vor einer elektiven aortokoronaren Bypass-Operation ein; alle hatten eine hochgradige proximale und zusätzlich noch periphere Stenosen im Bereich der linken Koronararterie. Nach Beendigung der Anastomosierung erhielten 20 Patienten eine intramyokardiale Injektion von FGF-l distal der Anastomose. 20 Patienten erhielten nach gleichem Protokoll hitzedenaturierten FGF-I (Kontrollen). Nach 12 Wochen erfolgte eine Kontroll-Angiographie. Es zeigte sich bei den 20 Verum-Patienten im Bereich der Injektion ein Kapillarnetz, das bei der Kontroll-Gruppe nicht nachzuweisen war. Nach FGF-I-Behandlung war eine deutliche Kollateralisierung im Bereich der lnjektionsstelle zu sehen. Die digitale Grauwert-Analyse zeigte einen zwei- bis dreifach gesteigerten Blutfluß. Dieses Therapieprinzip könnte vielleicht in Zukunft hilfreich sein, wenn zusätzliche periphere Koronarstenosen den Revaskulansationserfolg einer Bypass-Operation beeinträchtigen.

Eine andere Arbeitsgruppe von der Tufts University in Boston (Baumgartner, I., et al.: Circulation 1998, 97, 1114) versuchten bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlußkrankheit (PAVK) eine ähnliche Therapie. Hier wurde nicht direkt der Wachstumsfaktor eingesetzt, sondern die Synthese des VEGF in vivo induziert. Man applizierte von E.-coli-Stämmen gentechnisch synthetisierte Plasmid-DNA, die VEGF kodiert. Zuvor war an einem Patienten gezeigt worden, daß nach intraarterieller Gabe dieser Plasmid-DNA über die stimulierte Synthese von VEGF eine Neubildung von Gefäßen zu erzielen ist.

Eingeschlossen wurden 9 Patienten mit chronischer pAVK. Alle hatten Ruheschmerzen und/oder nicht heilende Ulzera trotz länger als 4 Wochen dauernder konservativer Therapie. Operative oder angioplastische Verfahren kamen aufgrund der anatomischen Lokalisation der Stenosen nicht in Betracht. Die Plasmid-DNA wurde mehrere Wochen lang in die betroffenen Extremitäten i.m. injiziert. Als Verlaufsparameter wurden die Plasmakonzentration von VEGF bestimmt, die Blutdruckquotienten Knöchel/Arm kontrolliert sowie Farbfotos der Extremitäten angefertigt. Eine digitale Subtraktionsangiographie erfolgte vor der Behandlung, 4 Wochen nach Beginn und 3 Monate nach der letzten Behandlung. Außerdem wurde eine Magnetresonanz-Angiographie durchgeführt. Die Nachbeobachtungszeit betrug 6 ± 3 Monate.

Die Plasmakonzentrationen von VEGF stiegen signifikant an. Das beweist, daß die Plasmid-DNA-lnjektionen tatsächlich die VEGF-Synthese fördert. Der Knöchel/Arm-Blutdruck-Index verbesserte sich nach 4 Wochen von 0,33 ± 0,05 auf 0,43 ± 0,04 (p = 0,028), nach 8 Wochen auf 0,45 ± 0,04 (p = 0,016) und nach 12 Wochen auf 0,48 ± 0,03 (p = 0,017).

Alle Patienten hatten eine signifikant längere schmerzfreie Gehstrecke. Angiographisch zeigten sich bei 7 von 10 behandelten Beinen neue Kollateralen. Bei zwei Patienten heilte die Gangrän völlig ab; bei weiteren zwei Patienten mußten Zehen amputiert werden, aber die Extremität konnte erhalten werden. Bei drei Patienten ließ sich die Unterschenkelamputation nicht vermeiden; drei Patienten hatten keine Ruheschmerzen mehr. Als Nebenwirkungen waren vereinzelt Ödeme zu beobachten, die aber reversibel waren. Ein mögliches Risiko könnte das Entstehen einer Retinopathie oder von Angiomen sein, was aber bei diesen Patienten nicht beobachtet wurde.

Fazit: Zwei Arbeiten zeigen erstmals an Menschen, daß die Gabe vaskulärer Wachstumsfaktoren bei koronarer Herzkrankheit und peripherer arterieller Verschlußkrankheit die Neubildung von Blutgefäßen anregt. Es sind jedoch noch viele Fragen zu Indikation, Wirksamkeit, Applikationsart und Nebenwirkungen offen, bevor diese Therapie beurteilt werden kann.

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Hierzu wurden 44 Patienten mit einer klinisch stabilen peripheren arteriellen Verschlußkrankheit (PAVK) und einer Gehstrecke unter 200 Meter randomisiert. Ausschlußkriterien waren unter anderem Angina pectoris, manifeste Herzinsuffizienz und Therapie mit Vasodilatatoren oder Betarezeptoren-Blockern. Die Patienten waren im Mittel 59 Jahre alt und litten durschnittlich schon 2 Jahre lang an einer Claudicatio. Bei 24 Patienten war ein Bein, bei 20 Patienten waren beide Beine betroffen. Der mittlere Blutdruckquotient von Knöchel-/Brachialarterie betrug 0,54.

In einer 4wöchigen Dosisfindungsphase wurde zunächst die höchste noch tolerierte Verapamil-Dosis ermittelt. Diese betrug bei je 8 Patienten 120 mg/d bzw. 240 mg/d und bei je 14 Patienten 360 mg/d bzw. 480 mg/d. Bereits in dieser Dosisfindungsphase stieg die Gehstrecke signifikant an. Danach erhielten die Patienten in einem Cross-over-Design doppeltblind 4 Wochen lang Verum oder Plazebo und dann für weitere 4 Wochen die jeweils andere Substanz in der zuvor ermittelten individuellen Dosierung.

Durch die individuell ermittelte höchste Verapamil-Dosis konnte die Claudicatio signifikant verbessert werden. Die schmerzfreie Gehstrecke nahm im Mittel von 39 auf 59 Meter zu und die maximal mögliche Gehstrecke von 100 auf 147 Meter. Der mittlere Blutdruckquotient blieb dabei unverändert. Gravierende Nebenwirkungen traten nicht auf; die leichteren unerwünschten Wirkungen (Schwindel, Obstipation, Palpitationen) verteilten sich gleich auf Verum und Plazebo. Die Autoren folgern, daß die individuell austitrierte Verapamil-Dosis sowohl den Schmerz als auch die maximale Gehstrecke um 50% verbessert. Dieser Effekt ist wahrscheinlich nicht in den vasodilatierenden Eigenschaften des Kalziumantagonisten begründet, sondern in einer Steigerung der muskulären Sauerstoffextraktion. Abschließend wird gewarnt, den systemischen Blutdruck bei normotensiven Patienten zu senken, da hierdurch die periphere Perfusion vermindert wird.

Fazit: Neben Azetylsalizylsäure und Gehtraining steht mit Kalziumantagonisten vom Verapamiltyp eine weitere nichtinvasive Therapieform bei PAVK zur Verfügung. Die klinischen Effekte sind jedoch nicht sehr ausgeprägt und die möglichen kardialen Nebenwirkungen von Verapamil müssen berücksichtigt werden. Bei einigen Patienten kann Verapamil in der maximal tolerierten Dosis jedoch eine Ergänzung der Standardtherapie sein.

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