Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl

Fazit: Unter analgetischer Therapie mit Fentanyl, Tramadol, Methadon oder Pethidin ist an die Möglichkeit eines Serotonin-Syndroms zu denken, speziell bei hoher Dosierung oder Kombination mit anderen … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel:

5-Hydroxytryptamin-Rezeptor-Agonisten, Antidepressiva, Citalopram,Clomipramin, Escitalopram, Fentanyl,
Fluoxetin, Fluvoxamin, Imipramin, Linezolid, Methadon, Milnacipran, Moclobemid, Ondansetron, Paroxetin,
Pethidin, Rotigotin, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer,
Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer,
Serotoninsyndrom, Serotonin-Syndrom, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer,
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Sertralin, SSRI, SSRI, Tramadol,
Triptane, Valproinsäure, Venlafaxin, Wechselwirkungen,

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert.  Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

*5-Hydroxytryptamin-Rezeptor-Agonisten, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, Serotonin-Syndrom *Antidepressiva, Paroxetin, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, Serotonin-Syndrom *Citalopram, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, Serotonin-Syndrom *Clomipramin, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, Serotonin-Syndrom *Escitalopram, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, *Fentanyl, Nebenwirkung Serotonin-Syndrom *Fluoxetin, additive Wechselwirkung mit Fentanyl,  *Fluvoxamin, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, *Imipramin, additive Wechselwirkung mit Fentanyl,  *Linezolid, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, Serotonin-Syndrom *Methadon, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, *Milnacipran, additive Wechselwirkung mit Fentanyl,  *Moclobemid, additive Wechselwirkung mit Fentanyl,  *Ondansetron, additive Wechselwirkung mit Fentanyl,  *Paroxetin, additive Wechselwirkung mit Fentanyl,  *Pethidin, additive Wechselwirkung mit Fentanyl,  *Rotigotin, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, *Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Citalopram, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, Serotonin-Syndrom *Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Escitalopram, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, Serotonin-Syndrom *Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer, additive Wechselwirkung mit Fentanyl,   * , Nebenwirkung von Fentanyl * , Nebenwirkung von Fentanyl *Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Citalopram, additive Wechselwirkung mit Fentanyl,   *Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Escitalopram, additive Wechselwirkung mit Fentanyl,  *Sertralin, additive Wechselwirkung mit Fentanyl,   *SSRI, Citalopram, additive Wechselwirkung mit Fentanyl,  *SSRI, Escitalopram, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, Serotonin-Syndrom *Tramadol, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, *Triptane, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, Serotonin-Syndrom *Valproinsäure, additive Wechselwirkung mit Fentanyl, Serotonin-Syndrom *Venlafaxin, additive Wechselwirkung mit Fentanyl,  *Wechselwirkungen, additive, Fentanyl, Serotonin-Syndrom

The post Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Paracetamol: Die ursprünglich in Fallberichten diskutierten Assoziationen von Paracetamol (> 60 Präparate auf dem deutschen Markt) mit Fehlbildungen ließen sich in mehreren epidemiologischen Untersuchungen nicht bestätigen. Ein teratogenes Risiko ist offenbar nicht gegeben (34). Das gilt auch für Suizidversuche mit einer Paracetamol-Überdosis, wie eine Untersuchung an 300 Schwangeren ergab (19). Nur wenn die auch bei Schwangeren indizierte Antidotbehandlung mit Acetylcystein (> 30 Präparate auf dem deutschen Markt) unterbleibt oder wirkungslos ist, so daß es zur Leberschädigung bei der Mutter kommt, ist auch beim Feten mit einer Leberschädigung zu rechnen (36). Experimentelle Untersuchungen – auch an peripheren Lymphozyten des Menschen – erbrachten Hinweise auf Genotoxizität von Paracetamol (9). Eine klinische Relevanz ist jedoch nicht erkennbar.

Azetylsalizylsäure (ASS): Salizylate können bei einigen Tierspezies in hoher Dosis Fehlbildungen erzeugen. Einige Untersucher meinen, anhand der Ergebnisse z.T. sehr kleiner Fall-Kontroll-Studien auch beim Menschen teratogene Effekte zu entdecken, beispielsweise ein erhöhtes Gastroschisis-Risiko als Disruptionsfolge im Bereich der embryonalen Arteria omphalomesenterica (z.B. 18, 35). In anderen epidemiologischen Studien wurden entwicklungstoxische Effekte nicht beschrieben. Wenn überhaupt vorhanden, ist ein teratogenes Risiko dieses weit verbreiteten und alten Mittels minimal. Auch die frühkindliche Intelligenzentwicklung bis zum Alter von 4 Jahren war in einer Untersuchung an über 19000 Schwangeren, die im ersten oder zweiten Trimenon ASS erhalten hatten, nicht beeinträchtigt (13).

Suizidversuche mit einer Überdosis und toxischen Serumwerten bei der Mutter sind jedoch ein Risiko für den Feten, weil bei höheren Konzentrationen im fetalen Kreislauf bei ohnehin niedrigerem arteriellem pH-Wert die durch Salizylsäure verursachte metabolische Azidose schwerer verläuft als bei der Mutter. Dies kann zum Fruchttod führen, wenn die Mutter nicht rasch behandelt bzw. wenn das Kind bei fortgeschrittener Schwangerschaft nicht vorzeitig geboren wird (z.B. 26).

Die ”Low-dose”-Behandlung zur Prävention des Schwangerschaftshochdrucks und seiner Folgen, wie z.B. der intrauterinen Wachstumsverzögerung ist u.a. von der Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy (5) an insgesamt 9000 Frauen untersucht worden. Im Gegensatz zu früheren Ansichten sind eindeutige Vorteile nur bei Schwangeren mit vor der 20. SSW beginnender Präeklampsie und mit pathologischer Vorgeschichte zu erwarten. In dieser Gruppe entwickelten sich sowohl der mütterliche Blutdruck als auch das kindliche Wachstum günstiger, und zwar ab einer täglichen Dosis von 80 mg und bei einem frühzeitigen Therapiebeginn vor der 16. SSW (z.B. 8).

Da Prostaglandinsynthese-Hemmstoffe die Kontraktilität des Uterus vermindern, können Salizylate die Dauer der Schwangerschaft und den Geburtsvorgang durch Herabsetzen der Wehentätigkeit verlängern. Früher hat man deshalb Salizylate zur Tokolyse benutzt. Unter der Geburt wurde außerdem ein stärkerer mütterlicher Blutverlust nach Salizylateinnahme beobachtet.

Durch Hemmung der Prostaglandinsynthese kann ab der 30. SSW auch ASS dosisabhängig (nicht bei ”Low-dose”-Therapie!) zu einem verfrühten Schluß des fetalen Ductus arteriosus Botalli führen.

Bei Frühgeborenen wurden vermehrt intrakranielle Blutungen beschrieben, wenn die Mutter innerhalb der letzten Schwangerschaftswoche ASS in analgetischer oder antiphlogistischer Dosis eingenommen hatte. Bei gesunden, reifen Neugeborenen wurden dagegen Hirnblutungen nicht häufiger beobachtet.

Eine neuere Untersuchung mit einigen wenigen exponierten Schwangeren fand eine leicht erhöhte Abortrate, wenn ASS um die Konzeption herum genommen wurde (16). Auch wenn die Rolle der Prostaglandine bei der Implantation und bei der Plazentaperfusion diesen Effekt erklären könnte, wurde die klinische Relevanz durch andere aussagefähige Studien bisher noch nicht belegt.

Prostaglandinantagonisten, wie auch ASS, können offenbar die Fertilität bei der Frau herabsetzen, indem nach normaler Follikelreifung kein Eisprung zustande kommt. Dieser nach längerer antiinflammatorischer Therapie verschiedener COX-1- und COX-2-Hemmer (27) beobachtete Effekt ist nicht nach Low-dose-ASS zu erwarten; eine solche Medikation scheint im Gegenteil die Implantations- bzw. Schwangerschaftsrate nach In-vito-Fertilisation zu verbessern (10).

Klassische nichtsteroidale Säureantiphlogistika/Antirheumatika (NSAID): Substantielle Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen durch NSAID wie Ibuprofen, Diclofenac etc. liegen nicht vor, obwohl in einzelnen Publikationen u.a. Gastoschisis und Herzfehlbildungen, z.B. in Assoziation mit Ibuprofen, erörtert wurden (35).

Ibuprofen und Indometacin sind die am besten untersuchten NSAID. Indometacin wurde auch zur Behandlung des Polyhydramnion und bei vorzeitigen Wehen angewendet. Je reifer der Fetus, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, daß sich sein Ductus arteriosus unter der antiphlogistischen Therapie schließt. Zwischen 30. und 32. Woche soll der fetale Kreislauf nur in 5-10% der Fälle ansprechen, mit 32 Wochen in 50% und ab der 34. Woche in 100%. Aus dem vorzeitigen Ductusverschluß kann sich ein pulmonaler Hypertonus beim Neugeborenen entwickeln (z.B. 24). Eine Kasuistik beschreibt ein reifes Kind, dessen Mutter 2 Wochen vor Entbindung wegen einer Thrombophlebitis außer Heparin 5 Tage lang täglich 75 mg Diclofenac erhalten hatte. Der pulmonale Hypertonus persistierte und mußte 22 Tage lang mit hohen Dosen NO per Inhalation behandelt werden. Ein offenbar ischämisch verursachter Trikuspidalklappenreflux blieb auch danach bestehen (37).

Eine Sulindac zunächst zugeschriebene bessere Verträglichkeit für den Feten aufgrund geringerer Plazentagängigkeit ließ sich in einer neueren Publikation nicht bestätigen (15).

Nach vorgeburtlicher Exposition mit NSAID wurden bei Neugeborenen gehäuft nekrotisierende Enterokolitiden beobachtet (z.B. 25). Auch die fetale und neonatale Nierenfunktion kann bis hin zur Anurie gehemmt werden, wenn im letzten Drittel der Schwangerschaft behandelt wurde. Diese bei Indometacin beobachteten Effekte werden auf Minderperfusion der Niere und anderer Organe und Anstieg des zirkulierenden Vasopressins zurückgeführt.

Schließlich wurden auch intrakranielle Blutungen besonders bei Frühgeborenen beschrieben, möglicherweise als Folge einer Hemmung der Thrombozytenaggregation. Indometacin wurde auch eine blutdrucksteigernde Wirkung bei Schwangeren mit Hypertonus und Betablocker-Therapie unterstellt (z.B. 32). Eine Antagonisierung der Prostaglandin vermittelten Vasodilatation bei Schwangeren wird als Ursache erörtert.

Es ist anzunehmen, daß die unter Indometacin beobachteten toxischen Wirkungen auch nach Gabe anderer NSAID auftreten können. Beim vorwiegend als COX-2-Hemmstoff wirkenden Nimesulid wurde in zwei Kasuistiken über (dialysepflichtiges) Nierenversagen beim Kind nach Behandlung der Mutter in der Spätschwangerschaft berichtet (2, 28). Zu den potentiellen Auswirkungen von NSAID auf Abortrate und Fertilität siehe unter ASS.

Selektive Zyklooxygenase-2(COX-2)-Inhibitoren: Zu den COX-2-Inhibitoren Celecoxib (Celebrex^®), Parecoxib (Dynastat^®) und Rofecoxib (Vioxx^®) liegen nur wenige Dutzend Schwangerschaftsverläufe vor, die bislang nicht auf spezifisch teratogene Effekte hindeuten. Allerdings reichen diese Zahlen nicht für eine Beurteilung des Risikos aus. Auch Tierversuche erbrachten bisher keine spezifischen teratogenen Wirkungen. Allerdings beobachtete man unter Celecoxib Zwerchfellhernien und Skelettanomalien bei Ratten, die als prostaglandinantagonistische Effekte interpretiert wurden. Die bei den klassischen NSAID und bei ASS beschriebenen fetotoxischen Wirkungen in der Spätschwangerschaft und Auswirkungen auf die Fertilität sowie die Abortrate sind auch bei den COX-2-Inhibitoren zu erwarten. Für Vorteile dieser Mittel bei Schwangeren gegenüber den klassischen NSAID gibt es keine Hinweise.

Pyrazolonverbindungen: Auch Metamizol und Propyphenazon (Demex^® u.a.) besitzen eine prostaglandinantagonistische Wirkung, die zu den unter ASS und anderen NSAID beschriebenen Effekten führen kann. Eine brasilianische Studie berichtet über eine von anderen Autoren bisher nicht bestätigte Assoziation zwischen Metamizoleinnahme durch die Mutter und vermehrtem Auftreten von Wilms-Tumoren bei den Kindern (33); eine andere Untersuchung diskutiert einen Zusammenhang mit Leukämie im Kindesalter (1). Teratogene Effekte wurden beim Menschen bisher nicht beobachtet. Die Datenlage bei diesen schon vor Jahrzehnten eingeführten Substanzen ist formal jedoch unzureichend.

Weitere Antiphlogistika/Antirheumatika: Zu Sulfasalazin (Azulfidine^® u.a.) gibt es trotz der jahrzehntelangen Verwendung und des breiten Indikationsspektrums keine Hinweise auf teratogene Effekte. Daher ist dieses Mittel in der gesamten Schwangerschaft Antiphlogistikum der Wahl bei Langzeittherapie.

Im Zusammenhang mit einer pränatalen Penicillamin-Exposition bei chronischer Polyarthritis, M. Wilson oder Zystinurie wurden fünf Fälle mit angeborener Cutis laxa, zum Teil mit Inguinalhernien und mit weiteren sehr unterschiedlichen und schweren Fehlbildungen wie Lippen-Gaumenspalte (Übersicht bei 4, 17) publiziert; diesen stehen rund 100 unauffällige Verläufe gegenüber (z.B. 20). Ob die in einigen Fällen reversiblen Störungen der Bindegewebsentwicklung durch Penicillamin bedingt sind, kann nicht eindeutig beantwortet werden. Bisherige Erfahrungen zusammenfassend besteht beim Menschen, wenn überhaupt, nur ein geringes teratogenes Risiko.

Hydroxychloroquin kann ebenso wie Chloroquin in Dosen, wie sie zur Therapie chronisch-entzündlicher Prozesse erforderlich sind, abortiv wirken. Im Tierversuch konnte in der fetalen Retina und im ZNS eine Anreicherung von Chloroquin nachgewiesen werden. Immer wieder wird der Fall einer Mutter mit Lupus erythematodes zitiert, die unter Dauertherapie mit Chloroquin drei geschädigte und ein gesundes Kind zur Welt brachte. Zwei dieser Kinder hatten eine Cochleovestibularisparese, und bei einem Kind wurde im Alter von 5 Jahren ein Wilms-Tumor festgestellt (7). Andere Fallserien zur Hydroxychloroquin- bzw. Chloroquinbehandlung mit Dutzenden von Schwangeren mit rheumatischer Erkrankung oder systemischem Lupus erythematodes (SLE) geben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial (z.B. 14).

Beim Menschen konnte, im Gegensatz zum Tierexperiment, kein nennenswertes teratogenes Potenzial von Goldverbindungen wie Auranofin (Ridaura^®) oder Natriumaurothiomalat (Tauredon^®) entdeckt werden. Kasuistiken und Fallsammlungen, u.a. von 119 im 1. Trimenon wegen Asthma bronchiale mit Gold behandelten japanischen Schwangeren, zeigten keine Häufung spezieller Störungen der Organentwicklung (Übersicht bei 4).

Phenylbutazon (Ambene^®, Exrheudon^®) wirkt im Tierversuch teratogen. Zur Beurteilung embryotoxischer Effekte beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor; ein erhebliches teratogenes Potenzial ist unwahrscheinlich. Durch den Prostaglandinantagonismus können Phenylbutazonverbindungen ebenso wie ASS und andere NSAID ab der 30. SSW einen vorzeitigen Verschluß des Ductus arteriosus verursachen (Überblick bei 4).

Leflunomid (Arava^®) hat tierexperimentell bei Ratten zu Anophthalmie bzw. Mikrophthalmie und Hydrozephalus bei Serumkonzentrationen geführt, die z.T. unter den therapeutischen Werten beim Menschen lagen. Allerdings zeigten sich gleichzeitig toxische Effekte bei den Muttertieren, so daß der teratogene Charakter der Schädigungen kontrovers diskutiert wird. Die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten von Leflunomid beträgt 2 Wochen und länger. Ausreichende Erfahrungen beim Menschen liegen nicht vor (3). Eine mehrtägige Behandlung mit 3 mal 8 g Colestyramin (Quantalan^® u.a.) zur Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit auf etwa einen Tag wird vorgeschlagen, wenn der empfohlene zeitliche Abstand zu einer geplanten Schwangerschaft nicht eingehalten werden kann. Die dokumentierten Erfahrungen beim Menschen sind für eine differenzierte Risikobewertung unzureichend. Bisher gibt es keine Fallberichte, die einen teratogenen Effekt belegen.

Morphinabkömmlinge bzw. Opioide: In den 70er Jahren gab es einige Veröffentlichungen, die dem Codein Fehlbildungen der Atemwege, Veränderungen am Herz-Kreislauf-System sowie Lippen-Kiefer-Gaumenspalten anlasteten. Dieser Verdacht bestätigte sich nicht (Übersicht bei 4). Eine Therapie bis zum Geburtstermin kann, wie bei allen Morphinabkömmlingen bzw. Opioiden, beim Neugeborenen postpartal zu Atemdepression und nach fortgesetzter Exposition oder bei Abusus zum Entzug führen.

Pethidin (Dolantin^®) gehört zu den am besten untersuchten Spasmoanalgetika für die Geburtsphase. Die nach parenteraler Applikation beschriebene metabolische Azidose ist wahrscheinlich auf individuelle Überdosierung mit daraus resultierender hypotoner Kreislaufreaktion der Mutter zu erklären. Bei Neugeborenen können Atemdepression und Adaptationsstörungen mit neurophysiologischen Auffälligkeiten auftreten, die über die ersten Lebenstage hinausreichen. Der atemdepressive Effekt hängt vor allem vom Zeitintervall zwischen Injektion und Entbindung und von der Reife des Kindes ab. Frühgeborene sind gefährdeter. In einer Gruppe von 13 Erstgebärenden zeigte sich, daß Neugeborene in den ersten 45 Minuten schwächer saugten, wenn die Pethidin-Dosis innerhalb von 5 Stunden vor der Entbindung verabreicht wurde. Das Saugverhalten korrelierte mit der Konzentration von Pethidin im Serum der Neugeborenen (23).

Bei ausreichendem zeitlichem Abstand zur Entbindung scheint das Risiko einer neonatalen Atemdepression nach geburtshilflicher Anwendung von Fentanyl gering zu sein. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe fanden sich bei den Kindern von 137 behandelten Frauen keine Unterschiede bezüglich Atemdepression, Apgar-Score, Naloxon-Bedarf sowie verschiedener neurologischer Parameter bis 24 Stunden post partum (29). Die letzte Fentanyl-Dosis wurde in dieser Untersuchung im Mittel 112 Minuten vor der Entbindung gegeben. In einer anderen Publikation waren in einer Gruppe von 15 sub partu exponierten Neugeborenen ebenfalls weder Atemdepression noch neurologische Abweichungen in den ersten 24 Stunden nach der Geburt zu beobachten. Die Applikation erfolgte jeweils etwa 10 Minuten vor der Schnittentbindung (6). Patientenkontrollierte Analgesie mit Fentanyl i.v. unter der Geburt wird als gleich gut verträglich für das Neugeborene beschrieben wie eine Epiduralanästhesie (22).

Alfentanil (Rapifen^®) scheint ähnlich gut verträglich für das Neugeborene zu sein wie Fentanyl. Berichte über teratogene Effekte liegen weder für Fentanyl noch Alfentanil vor, allerdings ist der Umfang an dokumentierten Erfahrungen zur Anwendung im ersten Trimenon unzureichend. Gleiches gilt für Remifentanil (Ultiva^®) und Sufentanil (Sufenta^®).

Spezielle Migränemittel: Das gefäßtonisierende Dihydroergotamin (Dihydergot^® u.a.) ist bei Migräne in manchen Fällen hilfreich, darf aber in den letzten Wochen vor der Geburt nur oral und bei Wehenbereitschaft überhaupt nicht verabreicht werden. Parenterale Applikationen von Ergotamin-Abkömmlingen, insbesondere von nichthydrierten Ergotalkaloiden wie Ergotamintartrat, sind kontraindiziert, weil sie Uteruskontraktionen und eine Perfusionsstörung der Plazenta verursachen und letztlich zur Fruchtschädigung oder zum Fruchttod führen können (Übersicht bei 4). Es sind Einzelfälle von Fehlbildungen durch Perfusionsstörungen (Disruptionsanomalien) und Totgeburten beobachtet worden (z.B. 11). Epidemiologische Studien zeigen bisher jedoch keinen eindeutigen Anstieg der Fehlbildungsrate (30). Andere Ergotamin-Abkömmlinge wie Lisurid (Cuvalit^®, Dopergin^®) und Methysergid (Deseril^®) sind hinsichtlich ihrer Verträglichkeit in der Schwangerschaft unzureichend dokumentiert.

Über 1000 vom Hersteller und im Rahmen mehrerer Studien (z.B. 12) prospektiv erfaßter Schwangerschaften mit Sumatriptan-Exposition (Imigran^®) vorwiegend im 1. Trimenon ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial beim Menschen.

Zu Naratriptan (Naramig^®) und Rizatriptan (Maxalt^®) wurden bisher nur wenige Dutzend im 1. Trimenon exponierte Schwangerschaften dokumentiert; auch hier ergaben sich bislang keine Auffälligkeiten bei den Kindern. Tierexperimentell wurden bei Naratriptan Skelett- und Gefäßanomalien bei Serumkonzentrationen beobachtet, die nur um das 2,5fache über den therapeutisch empfohlenen lagen. Die zu Almotriptan (Almogran^®), Eletriptan (Relpax^®), Frovatriptan (Allegro^®), Naratriptan (Naramig^®) und Zolmitriptan (Asco Top^®) vorliegenden Daten sind für eine Risikobeurteilung unzureichend. Beim Versagen der besser erprobten Schmerzmittel darf Sumatriptan als am besten dokumentierter Vertreter dieser Arzneigruppe auch in der Schwangerschaft verordnet werden.

Literatur

1. Alexander, F.E., et al: Cancer Res. 2001, 61, 2542.
2. Balasubramaniam, J.: Lancet 2000, 355, 575.
3. Brent, R.L.: Teratology 2001, 63, 106.
4. Briggs, G.G., et al: Drugs in Pregnancy and Lactation. Williams and Wilkins, Baltimore, 6. Aufl., 2002.
5. CLASP = Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy: Lancet 1994, 343, 619.
6. Eisele, J.H., et al.: Anesth. Anal. 1982, 61, 179.
7. Hart, C.W., und Naunton, R.F.: Arch. Otolaryngol. 1964, 80, 407.
8. Heyborne, K.D.: Am. J. Obstet. Gynecol. 2000, 183, 523.
9. Hongslo, J.K., et al.: Mut. Res. 1991, 261, 1.
10. Hsieh, Y.Y., et al.: J. Assist. Reprod. Genet. 2000, 17, 174.
11. Hughes, H., und Goldstein, D.A.: J. Med. Genetics 1988, 25, 396.
12. Källén, B., und Lygner, P.E.: Headache 2001, 41, 351.
13. Klebanoff, M., und Berendes, H.W.: Teratology 1988, 37, 249.
14. Klinger, G., et al.: Lancet 2001, 358, 813.
15. Kramer, W.B., et al.: Am. J. Obstet. Gynecol. 1999, 180, 396.
16. Li, D.K., et al.: Brit. Med. J. 2003, 327, 368; s.a. AMB 2003, 37, 87.
17. Martinez-Frias, M.L., et al.: Am. J. Med. Genetics 1998, 76, 274.
18. Martinez-Frias, M.L., et al.: Teratology 1997, 56, 241.
19. McElhatton, P.R., et al.: Reprod. Toxicology 1997, 11, 85.
20. Messner, U., et al: Z. Geburtsh. Neonatol. 1998, 202, 77.
21. Nielsen, G.L., et al.: Brit. Med. J. 2001, 322, 266; s.a. AMB 2001, 35, 30a und 2003, 3 , 87.
22. Nikkola, E.M., et al.: Can. J. Anaesth. 1997, 44, 1248.
23. Nissen, E., et al.: Acta Paediatr. 1997, 86, 201.
24. Norton, M.E.: Teratology 1997, 56, 282.
25. Ojala, R., et al.: Eur. J. Pediatr. 2000, 159, 153.
26. Palatnick, W., und Tenenbein, M.: Am. J. Perinatol. 1998, 15, 39.
27. Pall, M., et al.: Human Reprod. 2001, 16, 1323.
28. Peruzzi, L., et al.: Lancet 1999, 354, 1615.
29. Rayburn, W., et al.: Am. J. Obstet. Gynecol. 1989, 161, 202.
30. Raymond, G.V.: Teratology 1995, 51, 344.
31. Schaefer, C., Spielmann, H.: Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit. Urban & Fischer, München, 6. Aufl., 2001.
32. Schoenfeld, A., et al.: Am. J. Obstet. Gynecol. 1989, 161, 1204.
33. Sharpe, C., und Franco, E.L.: Epidemiology 1996, 7, 533.
34. Thulstrup, A.M., et al. (EuroMap Study Group): Am. J. Perinatol. 1999, 16, 321.
35. Torfs, C.P., et al.: Teratology 1996, 54, 84.
36. Wang, P.H., et al.: J. Reprod. Med. 1997, 42, 367.
37. Zenker, M., et al.: J. Perinat. Med. 1998, 26, 231.

The post Analgetika und Antiphlogistika in der Schwangerschaft appeared first on Der Arzneimittelbrief.

Schon immer spielte in der Medizin die Symptomenkonstellation „Stuhlunregelmäßigkeiten mit abdominalen Schmerzen“ eine große Rolle. Vor 110 Jahren publizierte Osler darüber und beschrieb die Absonderung von Darmschleim, der mikroskopisch Zellreste und ”Darmsand” enthielt. Er stellte bei den betroffenen „hysterischen“ oder depressiven Patienten ein intaktes Darmepithel fest und nannte dieses Syndrom „Mucöse Colitis“. Der Terminus „Irritables Kolon“ (Irritable bowel syndrome) fand 1929 Eingang in die Literatur bei der Beschreibung von ambulanten Patienten, die unter den oben genannten Beschwerden litten. Da aber auch Motilitätsstörungen des Dünndarms zu den Beschwerden führen können, wird heute der Begriff Reizdarm-Syndrom vorgezogen.

Pathogenese: Nach heutigem Erkenntnisstand spielen psychosoziale Faktoren, Darminfektionen, eine veränderte Motilität und eine Hypersensitivität von Dünn- und Dickdarm eine Rolle bei der Entstehung des Reizdarm-Syndroms (1, 2). Strukturelle Veränderungen des Darmes fehlen typischerweise. Psychologische Untersuchungen weisen eine erhöhte Prävalenz von Depressionen und Angsterkrankungen bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom nach. In Studien konnte gezeigt werden, daß die Nahrungsaufnahme, psychischer und physischer Stress und andere Faktoren zu einer pathologisch veränderten Kontraktilität von Dünn- und Dickdarm bei Reizdarm-Patienten führen. Depressive haben im Gegensatz zu ängstlichen oder gestressten Patienten eine längere Darm-Transitzeit. Ballon-Distensions-Untersuchungen im Rektum, Sigma und Ileum zeigen bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom eine höhere Schmerzempfindlichkeit bei geringeren Volumina im Vergleich zur Kontroll-Gruppe. Als Ursache für diese Effekte kommen Rezeptorendefekte in der Darmwand und eine alterierte Schmerzverarbeitung in Frage. Bis zu einem Viertel der Patienten mit bakteriellen Gastroenteritiden leiden später an einem Reizdarm-Syndrom. Der Grund dafür könnte in einer Aktivierung der Darmmotilität und -empfindlichkeit liegen, die entzündungsbedingt zu einer vermehrten Ausschüttung von Zytokinen der Darmzellen führt. Neurotransmitter werden bei der Erforschung der Pathogenese zunehmend interessant (3). Beispielsweise sind 95% des Serotonins im Gastrointestinaltrakt lokalisiert und nur 5% im ZNS. Die Ausschüttung von Serotonin stimuliert die vagalen afferenten Nerven und induziert Darmperistaltik, -sekretion, Schmerzen und Übelkeit. Bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom konnten erhöhte Serotoninspiegel im Plasma und im Rektum nachgewiesen werden.

Diagnostik: Ein großer Teil der Bevölkerung leidet an Störungen des Gastrointestinaltrakts, und es ist daher auch eine Frage der Definition, ab welchem Schweregrad man diesen Beschwerden Krankheitswert beimißt und sie nicht mehr als Normvarianz betrachtet. Manning et al. stellten 1978 erstmals Diagnosekriterien für das Reizdarm-Syndrom vor (4). Die diagnostische Aussagekraft dieser Kriterien wurde in verschiedenen Studien überprüft. Die Untersuchungen zeigten eine hohe Sensitivität, jedoch eine niedrige Spezifität der Manning-Kriterien. Epidemiologische Studien, die Patienten nach den Manning-Kriterien einschlossen, waren zu ungenau, da die Anzahl der Patienten mit Reizdarm-Syndrom in diesen Studien überschätzt wurde. Und so schwankt die Prävalenz des Reizdarm-Syndroms in der Normalbevölkerung in Abhängigkeit von den angewendeten Diagnosekriterien zwischen 4 und 22% (5, 6). In der Praxis waren die Diagnosekriterien wegen der geringen positiven Prädiktion wenig hilfreich, und das Reizdarm-Syndrom war eine Ausschlußdiagnose. Um valide Diagnosekriterien für funktionelle gastrointestinale Erkrankungen zu erarbeiten, tagten Ende der 80er Jahre internationale Gremien. 1990 erschien das Resultat der Konsensuskonferenz in Form der strengen Rome-I-Kriterien (7), und 1999 wurden die überarbeiteten Rome-II-Kriterien vorgestellt (8).

Mit Hilfe der anamnestisch zu erhebenden Rome-II-Kriterien (s. Tab. 1) und simpler Untersuchungen ist das Reizdarm-Syndrom im klinischen Alltag einfach zu diagnostizieren (1). Sind körperliche Untersuchung, Laborbefunde (s. Tab. 2) sowie ein Laktose-Toleranztest unauffällig und fehlen Alarmsymptome (s. Tab. 3), so genügt bis zum 50. Lebensjahr eine Sigmoidoskopie als einzige invasive Untersuchung, um eine organische Ursache mit hinreichender Sicherheit auszuschließen. In Anbetracht der viszeralen Hyperalgesie bedeutet der Verzicht auf eine komplette Koloskopie bei jüngeren Patienten eine deutliche Erleichterung. Nach dem 50. Lebensjahr ist die Durchführung einer Koloskopie oder alternativ einer Sigmoidoskopie in Kombination mit einem Doppelkontrast-Einlauf des Kolon obligat. Werden pathologische Befunde bei diesen Untersuchungen erhoben, dann ist eine erweiterte Diagnostik ratsam (s. Tab. 4). Das diagnostische Procedere ist zusammenfassend in Abb. 1 dargestellt.

Therapie: Wichtig in der Behandlung des Reizdarm-Syndroms sind eine gute Arzt-Patienten-Beziehung mit Aufklärung über die Gutartigkeit der Erkrankung und Modifikationen des Lebensstils. Dazu gehören ausreichende Bewegung und genügend Zeit für den Stuhlgang, z.B. durch rechtzeitiges morgendliches Aufstehen. Ein vom Patienten geführtes Ernährungsprotokoll kann hilfreich sein bei der Identifizierung von unverträglichen Nahrungsmitteln und Ballaststoff-Mangel. Einige Patienten profitieren von Reduktion oder Vermeiden von Kaffee, fetten Speisen, blähendem Gemüse oder Zucker-Ersatzstoffen in Kaugummis oder Getränken. Patienten mit geringen Beschwerden benötigen im allgemeinen keine weiteren Maßnahmen.

Psychotherapeutische Verfahren sind integraler Bestandteil der Therapie bei allen Patienten mit schweren, beeinträchtigenden Symptomen und begleitenden Erkrankungen (Depression, Angsterkrankungen). Neben Entspannungsverfahren (z.B. Autogenes Training, progressive Muskelrelaxation nach Jakobson) spielen auch Verhaltens- und tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapien eine wichtige Rolle. Zur richtigen Indikationsstellung sollte gegebenenfalls ein Facharzt für Psychiatrie oder psychotherapeutische Medizin hinzugezogen werden.

Die symptomorientierte Pharmakotherapie des Reizdarm-Syndroms (s. Tab. 5) ist Patienten mit schweren Symptomen vorbehalten. Sie gewinnt in den letzten Jahren, wohl auch durch die Entwicklung neuer Medikamente und die damit verbundene Werbeaktivität der Hersteller, zunehmend an Bedeutung. Es muß jedoch darauf hingewiesen werden, daß beim Reizdarm-Syndrom durch Plazebo-Gabe ungewöhnlich oft ein positiver Effekt erzielt werden kann. In einer großen Metaanalyse von 25 randomisierten, kontrollierten Studien wurde im Mittel bei 47% der Patienten mit Plazebo ein positiver Effekt erzielt (9). Unter diesem Aspekt ist bei der Entscheidung zu einer Pharmakotherapie besonders auf die möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zu achten.

Bei der Auswahl eines Pharmakons ist eine Zuordnung des Reizdarm-Syndroms in Subtypen-Gruppen sinnvoll (s. Tab. 6).

Bei Bauchschmerzen haben sich orale Spasmolytika/Anticholinergika (z.B. Mebeverin = Duspatal, Mebemerck; Butylscopolaminiumbromid = Buscopan u.a.) als wirksam erwiesen; aber auch Pfefferminzöl hilft. Bei einigen Patienten zeigen trizyklische Antidepressiva eine gute Wirkung, vor allem, wenn begleitend Diarrhöen auftreten, da hier möglicherweise der anticholinergische Effekt der Antidepressiva zum Tragen kommt. Weil diese Substanzgruppe jedoch vergleichsweise ungünstige UAW hat, sollte ihre Anwendung eine Ausnahme bleiben. Auch mit Nitraten können durch die zügige Relaxierung der glatten Muskulatur kurzfristig Erfolge erzielt werden. Opioide sind wegen ihres Abhängigkeitspotentials die Ultima ratio. Der k-Opioid-Rezeptor-Agonist Fedotozin ist in der Erprobung. Verläßliche Daten liegen zur Zeit noch nicht vor.

Diarrhö läßt sich durch eine zeitlich begrenzte Gabe von Loperamid (Imodium u.v.a.) auch in Kombination mit Quellstoffen (Leinsamen, Weizenkleie) gut behandeln.

Bei Obstipation können vermehrte Bewegung und ballaststoffoptimierte Kost sowie osmotische Laxantien, wie Lactulose (Bifiteral u.a.) und Macrogol (Forlax, Laxofalk), zur einer Linderung der Beschwerden führen. Aktuell sehr beworben, nun auch für das Reizdarm-Syndrom, wird das Probiotikum E. coli Stamm Nissle 1917 (Mutaflor), das vom Hersteller offenbar als Allzweck-Medikament bei funktionellen und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen propagiert wird (s.a. AMB 2000, 34, 6a). Neben pathophysiologischen Überlegungen fehlt jedoch im wissenschaftlichen Schrifttum ein akzeptabler Wirksamkeitsnachweis für die Indikation Reizdarm-Syndrom.

Die Gabe des partiellen Serotoninrezeptor-Agonisten Tegaserod führt zu einer Verkürzung der Darm-Transitzeit und erhöht die Stuhlfrequenz. Dies soll zu einer deutlichen Linderung der Symptome führen. Die Effekte sind jedoch auf Frauen beschränkt , und die Ergebnisse größerer plazebokontrollierter Studien stehen noch aus. Nach den negativen Erfahrungen, die die Herstellerfirma Novartis mit dem Serotoninrezeptor-Antagonisten Alosetron gemacht hat, bestehen große Schwierigkeiten, das Produkt in Europa (Ausnahme Schweiz) und in den USA zugelassen zu bekommen. Daher wird die kürzliche Zulassung in Brasilien schon als großer Erfolg gefeiert (www.at.novartis.com.news): ”In Brasilien leiden schätzungsweise 8,7-17% der Bevölkerung an IBS (Reizdarm-Syndrom), wobei 58,6% Frauen sind”. Weiterhin wird ein Experte zitiert: ”Ich bin zuversichtlich, daß diese Medikamnet die Lebensqualität von Tausenden brasilianischer Frauen deutlich erhöhen wird.”

Ergebnisse der Zytokinforschung haben noch keinen Einzug in den klinischen Alltag gehalten. Erfolgversprechend sind Cholezystokinin-Antagonisten wie Dexloxiglumid, Tachykininrezeptor-Antagonisten und Neurokinin-1-Antagonisten.

Abschließend noch eine Anmerkung zum Serotoninrezeptor-Antagonisten Alosetron (Lotronex), der von der amerikanischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel (FDA) im Februar 2000 grünes Licht für die Markteinführung bekommen hatte. Sein positiver Effekt war nur bei Frauen, die unter Diarrhö im Rahmen eines Reizdarm-Syndroms litten, in Studien belegt (10). Auffällig war die hohe Nebenwirkungsrate. Bereits im November des gleichen Jahres wurde das Medikament von der Herstellerfirma vom Markt genommen, da sich fünf Todesfälle ereignet hatten, die im Zusammenhang mit der Medikamentengabe zu sehen sind. Der Weg bis zur „freiwilligen“ Entfernung aus den Apothekenregalen ist in einem spannenden und bissigen Artikel im Lancet beschrieben („Lotronex and FDA: a fatal erosion of integrity“; 11). Die Rolle der FDA wird darin heftig kritisiert. Die günstige Wirkung auf die Diarrhö wurde mit einer hohen Nebenwirkungsrate, vor allem Obstipation, in Kauf genommen. So kam es durch das Medikament neben den fünf Todesfällen zu 49 Fällen mit ischämischer Kolitis und 21 Fällen schwerer Obstipation, die teilweise zu Darmverschlüssen und -perforationen führten. Zehn Patienten mußten operiert werden. Dennoch hat die FDA im Juni 2002 Lotronex für Pateinten mit Reizdarm-Syndrom und Diarrhö erneut zugelassen, wenn auch mit einigen schriftlichen Auflagen für Patienten und Ärzte (Patient-physician agreement). In einem Leitartikel (12) wird, ebenso wie in einem warnenden Artikel im Brit. Med. J. (13) zu diesem unverständlichen Vorgang, ein Lobbyismus der FDA mit einer industriebeeinflußten Lotronex-Aktionsgruppe, eine finanzielle Abhängigkeit der FDA von der Pharmaindustrie bzw. ein neues Image der FDA mit weniger amtlichen Restriktionen und mehr „Selbstverantwortung“ auf Seiten der Ärzte und Patienten vermutet.

Das Reizdarm-Syndrom ist eine zum Teil heftig belästigende, aber benigne Erkrankung, die gute Marktchancen für Hersteller wirksamer Medikamente bietet. Die Geschichte vom Alosetron zeigt aber einmal mehr, daß der Markteinführung einer neuen Substanz eine sorgfältige und kritische Prüfung des Sicherheitsprofils bei sehr vielen Patienten vorausgehen muß. Jeder Arzt sollte seine Patienten auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen hinweisen bzw. speziell darauf achten lassen und z.B. ein geeignetes Informationsblatt verwenden, wenn er neue Medikamente verordnet (vgl. AMB 2002, 36, 31).

Literatur

1. Horwitz, B.J., und Fisher, R.S.: N. Engl. J. Med. 2001, 344,1846.
2. Jones, J., et al.: Gut 2000, 47 Suppl. 2,II 1.
3. Talley, N.J.: Lancet 2001, 358, 2061.
4. Manning, A.P., et al.: Brit. Med. J. 1978, 2, 653.
5. Saito, Y.A., et al.: Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 2816.
6. Boyce, P.M., et al.: Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 3176.
7. Drossman, D.A., et al.: Gastroenterol. Int. 1990, 3, 159.
8. Thompson, W.G., et al.: Gut 1999, 45 Suppl. 2, II 43.
9. Spiller, R.C.: Am. J. Med. 1999, 107, 91S.
10. Camilleri, M., et al.: Lancet 2000, 355, 1035.
11. Horton, R.: Lancet 2001, 357,1544.
12. Lièvre, M.: Brit. Med. J. 2002, 325, 555.
13. Moynihan, R.: Brit. Med. J. 2002, 325, 592.

The post Das Reizdarm-Syndrom. Rationale Diagnostik und Differentialtherapie appeared first on Der Arzneimittelbrief.