EHEC – Therapieversuche beim Toxin-assoziierten hämolytisch-urämischen Syndrom

Wir erleben gerade die größte Epidemie mit enterohämorrhagischen E. coli (EHEC), die jemals in Deutschland aufgetreten ist. Es handelt sich um einen Keim mit dem ungewöhnlichen Serotyp O104:H4, einen Extended-spectrum-beta-lactamase (ESBL)-Bildner, der möglicherweise aus einem unkontrollierten Antibiotikaeinsatz, z.B. in der Nutztierhaltung, resultiert. Er bildet das Shiga-like Toxin 2, das für die hämorrhagische Kolitis und die thrombotische Mikroangiopathie mit hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS) und neurologischen Krankheitszeichen verantwortlich ist. Schon lange war diese katastrophale Epidemie befürchtet, ja sogar erwartet worden. Jetzt wurden allein in der Medizinischen Hochschule Hannover bis Ende Mai 2011 über 40 Erwachsene und zusätzlich neun Kinder wegen eines HUS mit Plasmapheresen behandelt (1). Derzeit ist von dieser Epidemie vor allem Norddeutschland betroffen. Erkrankungen sind aber in fast allen Bundesländern und auch in Nachbarländern (z.B. Dänemark, Schweden und England) aufgetreten. Die meisten dieser Patienten hatten sich vor Erkrankungsbeginn in Norddeutschland aufgehalten. Seit Anfang Mai sind dem Robert Koch-Institut 2447 Patienten mit EHEC-Infektion gemeldet worden (87% ≥ 20 Jahre alt; 59% weiblich); 13 sind daran gestorben. Außerdem wurden insgesamt 781 Patienten mit HUS übermittelt, darunter 22 Todesfälle (2).

In einer Studie, die 1994 in England durchgeführt wurde, fanden sich EHEC bei 8% nicht krank wirkender Rinder. Die Übertragung auf den Menschen erfolgt unter anderem durch fäkal verunreinigtes Gemüse (Gülle als Dünger), Fleisch, Milchprodukte, Trink- oder Badewasser (3).

Das typische HUS wurde erstmals 1955 von Gasser bei fünf Kindern beschrieben (4), die alle an den Folgen des akuten Nierenversagens gestorben sind. Es tritt in der Regel 3-4 Tage nach dem Sistieren der (blutigen) Diarrhö auf. Neben Kindern sind vor allem Frauen betroffen (5). Klinisch manifestiert sich das HUS durch eine ausgeprägte Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, akutes Nierenversagen und zentral-neurologische Symptome, wobei Nierenversagen und ernste neurologische Symptome bei Erwachsenen häufiger auftreten (5). Eine ausgeprägte Verminderung (Aktivität < 10%) von ADAMTS 13 (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin-1-like domains 13) findet sich beim typischen HUS im Gegensatz zur thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura selten (6). Antibiotika werden nicht empfohlen, da sie die Elimination des Erregers nicht verkürzen. Durch Antibiotika kann die Ausschüttung des Shiga-like Toxins sogar vermehrt werden, was die Wahrscheinlichkeit eines HUS möglicherweise erhöht (7).

Anekdotische Fallberichte deuten auf eine zum Teil positive Wirkung der Plasmapherese beim HUS hin (6, 8). Randomisierte kontrollierte Studien mit gesicherten Daten gibt es aber nicht. Man orientiert sich an den zum Teil positiven Effekten der Plasmapherese bei Patienten mit atypischem HUS und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP; 5, 6). Es ist aber nicht klar, ob diese Ergebnisse auf das EHEC-induzierte HUS übertragbar sind.

Am 25.5.2011 wurde im N. Engl. J. Med. in der Rubrik „Correspondence”, über einen Therapieerfolg mit Eculizumab (Soliris^®) bei drei Kindern mit HUS berichtet, das von Shiga-like Toxin bildenden EHEC ausgelöst war (9). An dieser Mitteilung waren auch deutsche Wissenschaftler aus Heidelberg beteiligt. Eculizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Komplementprotein C5, der zur Behandlung der sehr seltenen paroxysmalen nächtlichen, komplement-abhängigen Hämoglobinurie (PNH) zugelassen ist (9, 10). Da auch das vom Shiga-like Toxin vermittelte HUS mit einer Komplementaktivierung verbunden ist, war bei diesen drei Kindern der Therapieversuch mit Eculizumab unternommen worden. Zuvor waren bei allen durch mehrtägige Plasmapherese weder die zentralnervösen Symptome, noch die Thrombozytopenie, die Hämolyse oder die Niereninsuffizienz gebessert worden. Zwei bzw. vier Antikörper-Infusionen normalisierten rasch diese Krankheitssymptome. Es bleibt jedoch unklar, ob die Besserung der Symptome den Spontanverlauf widerspiegelt oder auf die Wirksamkeit von Eculizumab bzw. anderer Therapiemaßnahmen (z.B. immunsuppressive Therapie mit Glukokortikoiden, Infusion großer Mengen Albumin bei der Plasmapherese) zurückzuführen ist.

Eculizumab ist ein Antikörper, der gegen den Komplementfaktor C5 gerichtet ist und die Bildung der aktiven Komponenten C5a und C5b vermindert. Da hierdurch die Bildung des „Membran Attack Komplexes” verhindert wird, ist als unerwünschte Wirkung unter der Therapie auch die Abwehr gegen bekapselte Mikroorganismen eingeschränkt. Insbesondere besteht eine Gefährdung durch Neisseria meningitidis. Daher wird die Infusion von Eculizumab nur empfohlen, wenn die Patienten gegen Meningokokken geimpft sind. Insgesamt ist vermehrt mit oberen Atemwegs- und Harnwegsinfektionen zu rechnen. In der Akutsituation sollten die Patienten deshalb eine 14-tägige Prophylaxe mit Azithromycin erhalten, ein Antibiotikum, das gegen den aktuellen EHEC nicht wirksam ist.

In mehreren nephrologischen Zentren wurde nun Eculizumab bei Erwachsenen und Kindern mit schweren Verläufen eines HUS nach Infektion mit EHEC eingesetzt. Bei einigen Patienten wurde eine Besserung beobachtet. Definitive Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Eculizumab sowie Empfehlungen sind aber derzeit nicht möglich. Entscheidende Fragen zum Einsatz von Eculizumab beim HUS sind noch offen und können nur in einer randomisierten kontrollierten Studie beantwortet werden. Hierzu gehören: Wann soll die Behandlung begonnen werden, sofort oder erst nach erfolglosen Plasmapheresen? Mit welcher Dosis, wie lange oder wie oft soll behandelt werden? Der unkontrollierte Einsatz von Eculizumab außerhalb von Studien und Registern sollte nicht erfolgen. Die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie hat ein Register zur Erfassung EHEC-bedingter HUS-Patienten geschaffen (11). Die eingeschlossenen Patienten werden systematisch nach vorgegebenen Kriterien behandelt und die Ergebnisse multifaktoriell analysiert. Parallel hierzu werden vom Paul-Ehrlich-Institut alle nach Gabe von Eculizumab bei Patienten mit EHEC-assoziiertem HUS auftretenden unerwünschten Wirkungen in einem Register erfasst (12). Der Evidenzgrad der Ergebnisse dieses Therapieversuchs mit Eculizumab beim HUS ist natürlich niedrig. Die Firma Alexion stellt Soliris^® (Preis ca. 18.000 €) für das EHEC-induzierte HUS kostenfrei zur Verfügung, natürlich auch, um eventuell positive Ergebnisse mit dem Antikörper bei einer Ausweitung der Indikation zu verwenden.

Wir werden hoffentlich bald mehr über den therapeutischen Stellenwert von Eculizumab beim HUS wissen. Eine wichtige Erkenntnis ist aber jetzt schon gewonnen: Die Ursache der Epidemie ist die rasche Ausbreitung eines resistenten Stammes von E. coli. Möglicherweise hängt dies auch mit dem verantwortungslosen übermäßigen Gebrauch von Antibiotika in der Humanmedizin und in der Nutztierhaltung zusammen, dass dieser „GAU” in der Lebensmittelproduktion ausgelöst worden ist. Diese epidemische Katastrophe ist eine gute Gelegenheit, die großen Risiken des nicht evidenzbasierten Einsatzes von Antibiotika bei Menschen und Nutztieren ins Bewusstsein zu rufen und eine Wende herbeizuführen.

Literatur

1. Persönliche Mitteilung.
2. http://www.rki.de/cln_151/nn_205760/DE/Home/Info-HUS.html(Zugriff 14.6.2011). 
3. Chapman, P.A., et al.: Med. Microbiol. 1994, 40,424. 
4. Gasser, C., et al.: Schweiz. Med. Wochenschr.1955, 85, 905. 
5. George, J.N.: N. Engl. J. Med. 2006, 354, 1927. 
6. George, J.N.:Blood 2010, 116, 4060. 
7. Wong, C.S., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 342, 1930. 
8. Dundas, S., et al.: Lancet 1999, 354, 1327. 
9. Lapeyraque, A-L., et al.: 
10. AMB 2009, 43, 01. 
11. www.ehec-register.de 
12. Cichutek, K.,persönliche Mitteilung.

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Antwort: >> Die senile Maculadegeneration ist in den Industrieländern die häufigste Ursache von Sehstörungen im Alter. Charakteristisch sind Drusen, vom Pigmentepithel ausgehende Hyalingebilde, eventuell mit Kalkeinlagerungen, die beerenartig an der Sehnervenpapille wachsen. Bei ihrer Entstehung sollen große Eiweißmoleküle eine Rolle spielen, die mit zunehmendem Alter vermehrt vorkommen und in der Netzhaut abgelagert werden. Durch Plasmapherese sollen diese Moleküle entfernt werden.

Von den vielen Erkrankungen, bei denen die Plasmapherese unter- bzw. versucht worden ist, sind nur wenige Indikationen übriggeblieben. Zur Maculadegeneration gibt es bisher keine überzeugenden Berichte. Widder, R.A., et al. (1) berichteten 2002 über 20 Patienten, die sechsmal im Jahr drei Jahre lang behandelt wurden. Bei 15 der 20 Patienten besserte sich die Sehkraft; eine Vergleichsgruppe gab es allerdings nicht. Es gibt auch einen Zwischenbericht einer großen Studie, für die nach den Auflagen einer Zulassungsbehörde insgesamt 150 Patienten vorgesehen sind (2). Der Verlauf von 43 Patienten wurde ein Jahr lang beobachtet. Sie wurden achtmal in zehn Wochen mit Plasmapherese oder einer Scheinapherese (!) behandelt. Die Behandelten hatten einen signifikant günstigeren Verlauf der Maculadegeneration. Die Studie ist offenbar bis heute nicht abgeschlossen. Zwischenergebnisse einer aus gutem Grund mit viel höherer Patientenzahl geplanten Studie können noch keine Evidenz schaffen. Mittlerweile ist es still geworden um die Methode. Anläßlich der Jahrestagung 2003 der deutschen ophthalmologischen Gesellschaft wurde kein einziger Vortrag zu diesem Thema gehalten.

Es gibt mehrere multizentrische, randomisierte und verblindete Studien, die belegen, daß sich z.B. durch Laserkoagulation Drusen zurückbilden können. Leider zeigen diese Studien aber auch, daß dies keinen Einfluß auf den klinischen Verlauf der Maculadegeneration hat. Ein Visusverlust durch Atrophie oder Umwandlung in die feuchte, exsudative Form kann trotzdem auftreten (3, 4).

Mehrere Untersuchungen haben sich auch mit der Wirksamkeit von antioxidativen Vitaminen und Zink beschäftigt. Dazu gibt es eine neuere Übersicht (5). Die größte der darin erwähnten Arbeiten (6) schloß zwischen 1992 und 1998 insgesamt 3640 Patienten ein. Die Patienten wurden gruppiert nach Schweregraden randomisiert und verblindet behandelt, entweder mit einer Kombination von Antioxidantien Vitamin C 113 mg/d plus Vitamin E 68 mg/d plus Vitamin A = Betacaroten 4,9 g oder Zinkoxid 18,4 mg oder einer Kombination von Zink und Antioxidantien oder mit Plazebo. Am Ende von fünf Jahren zeigte sich, daß im Plazebo-Arm eine Verschlechterung der Erkrankung bei 27,8% eingetreten war, bei den mit Antioxidantien Behandelten bei 22,6%, in der Zinkgruppe bei 21,6% und in der Kombinationsgruppe bei 20,2%. Der günstige Effekt war auf die Patienten beschränkt, bei denen die Erkrankung schon bei Einschluß am weitesten fortgeschritten war.

Der Aussagewert der Studie wird wesentlich dadurch eingeschränkt, daß der positive Effekt auf eine Untergruppe beschränkt war. Die Ergebnisse müssen in einer Studie bestätigt werden, in die nur Patienten mit fortgeschrittener Maculadegeneration eingeschlossen sind. In dieser Studie wird sicher Betacaroten als Kombinationspartner nicht eingesetzt werden, weil es nach anderen Untersuchungen in so hoher Dosierung karzinogen wirkt (6).

Von sechs weiteren Untersuchungen mit Antioxidantien und/oder Zink (zitiert nach 5) zeigen vier eine negative Wirkung, zwei eine positive. Die Ergebnisse sind z.T. schon deswegen nicht zu verwerten, weil die Patientenzahlen nicht ausreichend waren, um den geringen zu erwartenden Effekt nachzuweisen. Insgesamt also muß man gespannt auf eine Studie warten, die nur Patienten mit fortgeschrittener Maculadegeneration einbezieht. Allerdings gibt es bisher nicht einmal begründete Vermutungen, daß zur Prophylaxe oder bei beginnender Maculadegeneration eine spezielle Strategie wirksam sein könnte. <<

Literatur

1. Widder, R.A., et al.: Ophthalmologe 2002, Suppl. 1, 26 (Vortrag).
2. Klingel, R., et al.: Ophthalmologe 2002, Suppl. 1, 25 (Vortrag).
3. Chorioidal Neovascularization Prevention Trial: Ophthalmology 1998, 105, 11.
4. Folk, J., und Russell, S.R.: Ophthalmology 1999, 106, 1241.
5. Bartlett, H., und Eperjesi, F.: Ophthalmic Physiol. Opt. 2003, 23, 383.
6. AREDS 8 = Age Related Eye Disease Study 8: Arch. Ophthalmol. 2001, 119, 1417.

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Ergebnisse: In Gruppe A betrug die Besserung 0,9 ± 1,3 Punkte, in Gruppe B 0,8 ± 1,3 Punkte und in der Kombinationsgruppe C 1,1 ± 1,4 Punkte. Die geringen Unterschiede waren nicht signifikant. Hinsichtlich der Zeitdauer bis zur Wiedergewinnung der Gehfähigkeit oder der Möglichkeit bei beatmeten Patienten die künstliche Ventilation zu beenden, ergab sich ebenfalls zwischen den drei Gruppen kein Unterschied. Patienten der Gruppe A und C hatten infolge der länger liegenden intravenösen (z.T. zentralvenösen Katheter) etwas häufiger infektiöse Komplikationen. Die Kosten für das Behandlungsschema der Gruppe A und B sind annähernd gleich und selbstverständlich relativ hoch.

Fazit: Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß die für den Patienten wesentlich angenehmere hochdosierte intravenöse Immunglobulingabe ebenso wirksam ist wie die Plasmaaustauschbehandlung und deshalb grundsätzlich zu bevorzugen ist. Sie warnen jedoch davor, diese Behandlung in nichtspezialisierten Zentren anzuwenden, da auch bei hochdosierter Immunglobulinbehandlung bei Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom die Letalität nach 48 Wochen kumulativ immer noch etwa 5% beträgt und etwa 12% der Patienten noch nicht wieder in der Lage sind, ohne fremde Hilfe zu laufen.

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