Fazit: Hydrochlorothiazid (HCT; meist in antihypertensiven Kombinationspräparaten enthalten) scheint bei Langzeitanwendung das Risiko für nicht melanozytären Hautkrebs (Plattenepithelkarzinom der Lippen, Spinaliome, Basaliome) signifikant zu erhöhen. Da es sicherere Alternativen gibt, sollte HCT bei Risikopatienten für Hautkrebs und bei jüngeren Patienten mit absehbar langer Therapiedauer nicht mehr in erster Linie angewendet werden. Hinweise für eine Assoziation von Lungenkrebs und der Langzeitanwendung von ACE-Hemmern bedürfen dagegen erst einer Bestätigung durch weitere Studien. bitte Artikel Abonnieren==>>

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Neues onkologisches Arzneimittel: Vemurafenib (Zelboraf®)

Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom haben eine schlechte Prognose. Nur ungefähr ein Viertel der Patienten überlebt das erste Jahr nach der Diagnose. Zur Behandlung war bislang Dacarbazin Mittel der Wahl. Allerdings ließen sich in klinischen Studien nur niedrige Ansprechraten (11%-25%) erreichen. Das Ansprechen war außerdem nur von kurzer Dauer (3-6 Monate; 1). Im Juli 2011 wurde für vorbehandelte Patienten mit Ipilimumab (Yervoy^®) ein humaner, rekombinanter Antikörper zugelassen, der an ein Antigen von aktivierten zytotoxischen T-Lymphozyten bindet und dadurch die T-Zell-vermittelte Immunantwort verstärkt (2). Im Februar 2012 folgte dann die Zulassung von Vemurafenib (Zelboraf^®) als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom (1, 3).

Vemurafenib ist ein oral zu verabreichender Hemmer der BRAF-Serin-Threonin-Kinase, die als wichtiger Bestandteil des RAS-RAF-Signalwegs die normale Zellteilung stimuliert. V600-Mutationen im Gen, das die BRAF-Serin-Threonin-Kinase kodiert, führen zu verstärkter Zellproliferation und verhindern den programmierten Zelltod (Apoptose). V600 bezeichnet dabei den Ersatz von Valin an der Aminosäureposition 600 (1, 3). BRAF-Mutationen finden sich bei ca. 40-60% der Melanome, aber auch bei anderen soliden Tumoren (3, 4).

Vor der Anwendung von Vemurafenib muss bei den Patienten ein BRAF-V600-Mutation-positiver Tumorstatus durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein. Dafür wurde in den klinischen Phase-II- und -III-Studien ein Polymerase-Kettenreaktions-Test verwendet, der ebenfalls von Roche hergestellt wird (1, 3, 4).

Für die Zulassung von Vemurafenib wurde vom pharmazeutischen Hersteller eine offen durchgeführte, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie vorgelegt (4). Insgesamt wurden 675 nicht vorbehandelte Patienten mit BRAF-V600E-Mutation-positivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom entweder mit Vemurafenib (n = 337; 960 mg zweimal täglich) oder Dacarbazin (n = 338; 1000 mg/m² alle drei Wochen am Tag 1) behandelt.

Als primärer Endpunkt wurde zunächst ausschließlich das Gesamtüberleben (OS) festgelegt. Im Verlauf der Studie wurde im Oktober 2010 – basierend auf Ergebnissen aus Phase-I/II-Studien – das progressionsfreie Überleben (PFS) als weiterer primärer Endpunkt bestimmt. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Ansprechrate, die Dauer des Ansprechens und die Lebensqualität.

Bei einer geplanten Zwischenanalyse nach der Hälfte der erwarteten Todesfälle hatten die Patienten der Vemurafenib-Gruppe ein deutlich geringeres Sterblichkeitsrisiko als Patienten der Dacarbazin-Gruppe (Hazard Ratio = HR: 0,37, 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,26-0,55; p < 0,001). Die HR für das PFS betrug 0,26 (CI: 0,20-0,33; p < 0,001). Die Dauer des medianen Ansprechens betrug in der Vemurafenib-Gruppe 5,49 Monate (CI: 3,98-5,72) und war in der Dacarbazin-Gruppe noch nicht erreicht (CI: 4,6-nicht erreicht).

Nach Empfehlung eines Data Safety Monitoring Boards wurde daraufhin das Studienprotokoll so verändert, dass Dacarbazin-Patienten in den Vemurafenib-Arm wechseln konnten. Danach glichen sich die Ergebnisse der beiden Gruppen an. Ungefähr zehn Monate nach der Zwischenanalyse betrug die HR für das OS in der Vemurafenib-Gruppe noch 0,62 (CI: 0,49-0,77). Zu diesem Zeitpunkt war ungefähr ein Viertel der Patienten aus der Dacarbazin-Gruppe in die Vemurafenib-Gruppe gewechselt. Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens war mit 3,6 Monaten gering (9,9 vs. 13,2 Monate). Bei den Daten zur Lebensqualität bestanden zwischen beiden Studienarmen keine Unterschiede (1, 4).

In einer einarmigen Phase-II-Studie bei 132 vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom lag nach einer Nachbeobachtung von etwa 13 Monaten (Median) das mediane OS unter Vemurafenib bei 15,9 Monaten und das mediane PFS bei 6,8 Monaten (CI: 11,6-18,3; 5).

Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) traten unter Vemurafenib häufiger auf als unter Dacarbazin (50% vs. 30%). Bei ungefähr 20% der Patienten unter Vemurafenib wurden im Mittel 7-8 Wochen nach Beginn der Behandlung kutane Plattenepithelkarzinome und/oder Keratoakanthome diagnostiziert. Diese malignen epithelialen Tumoren wurden meist durch Exzision behandelt, und die Patienten führten ihre Behandlung in der Regel ohne Dosisanpassung fort (1, 4). Für die Entstehung dieser Tumoren unter Therapie mit BRAF-Hemmern werden Mutationen im HRAS-Onkogen und eine verstärkte Signaltransduktion über eine andere Proteinkinase (MAPK, Mitogen-Activated Protein Kinase) verantwortlich gemacht (6, 7). Weitere, bei mehr als 30% der Patienten beobachtete UAW von Vemurafenib sind: Arthralgie, Abgeschlagenheit, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Übelkeit, Alopezie und Pruritus.

Die Arzneimittelkosten von Vemurafenib (Zelboraf^®) sind hoch: 56 Filmtabletten à 240 mg kosten 2.888,20 € (8). Eine Therapie nach dem empfohlenen Behandlungsschema, d.h. zweimal 960 mg/d bis zur Krankheitsprogression (3) kostet während sechs Monaten ca. 70.000 €. Dazu kommen die Kosten für den Screening-Test auf die BRAF-Mutation, der für alle Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom anfällt.

Fazit: In der geplanten Zwischenanalyse einer Phase-III-Studie zeigte sich, dass eine Behandlung mit Vemurafenib im Vergleich zu Dacarbazin bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom das Sterblichkeitsrisiko deutlich vermindert. Daraufhin konnten Patienten aus dem Dacarbazin- in den Vemurafenib-Arm wechseln. Bei Studien, die aufgrund eines angenommenen Nutzens des Arzneimittels vorzeitig abgebrochen werden, besteht die Gefahr, dass die Wirksamkeit des Arzneimittels über- und die Risiken unterschätzt werden (9). Die begrenzte Dauer des Ansprechens auf Vemurafenib weist daraufhin, dass die Tumoren gegenüber Vemurafenib resistent und weitere Behandlungen notwendig werden (10). Schwere UAW, darunter Plattenepithelkarzinome der Haut, treten unter Vemurafenib häufig auf. Vemurafenib erweitert zwar die therapeutischen Möglichkeiten bei Patienten mit metastasiertem malignem Melanom, ist aber sicher nicht der therapeutische Durchbruch, als der dieser neuartige Proteinkinase-Hemmer in der Laienpresse häufig gefeiert wird (11, 12).

Literatur

1. EuropeanMedicines Agency, 2011:  
2. EuropeanMedicines Agency, 2011:  
3. Roche Pharma AG: FachinformationZelboraf^® 240 mg Filmtabletten. Stand Februar 2012.
4. Chapman,P., et al. (BRIM-3 = BRAF Inhibitor in Melanoma-3):N. Engl. J. Med. 2011, 364, 2507.
5. Sosman,J.A., et al.: N. Engl. J. Med. 2012, 366, 707.
6. Robert,C., et al.: Curr. Opin. Oncol. 2011, 23, 177.
7. Weeraratna,A.T.: N. Engl. J. Med. 2012, 366, 271.
8. Lauer-Taxeonline.Stand 15.3.2012.
9. Trotta,F., et al.: Ann. Oncol. 2008, 19, 1347.
10. Joppi, R., et al.: HorizonScanning inOncology 2012,  
11. Ernstoff, M.S.: N. Engl. J. Med. 2011, 364,2547.
12. http://www.focus.de/gesundheit/ratgeber/krebs/therapie/… 

Schlagworte zum Artikel:

Karzinome, Malignes Melanom, Melanom, Plattenepithelkarzinom, Vemurafenib,

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Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2014, 48, 70

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 79a

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 72a

Neues onkologisches Arzneimittel: Ipilimumab (Yervoy®) 2012, 46, 43a

Neues onkologisches Arzneimittel: Vemurafenib (Zelboraf®) 2012, 46, 34

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Vor diesem Hintergrund sind die überraschenden Ergebnisse einer kürzlich publizierten Studie zum Stellenwert von Epoetin beta für die lokale Tumorkontrolle und das Überleben von Patienten mit Kopf- und Halstumoren auf großes Interesse gestoßen (10). Insgesamt wurden in diese multizentrische, doppeltblinde, randomisierte und plazebokontrollierte Studie 351 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, des Oro- und Hypopharynx oder des Larynx eingeschlossen. Die Einschlußkriterien umfaßten einen Hb-Wert < 12,0 g/dl (Frauen) bzw. < 13,0 g/dl (Männer) und einen Karnofsky-Index ≥ 60. Nach Randomisierung erhielten die Patienten Plazebo oder Epoetin beta (300 IU/kg), verteilt als dreimal wöchentliche Gabe s.c. 10-14 Tage vor und während der gesamten Strahlentherapie. Bei einem Hb-Anstieg auf Werte ≥ 14,0 g/dl (Frauen) bzw. ≥ 15,0 g/dl (Männer) wurde die Epoetin-Gabe unterbrochen. Für die Randomisierung und Auswertung der Ergebnisse wurden die Patienten in 3 Gruppen stratifiziert: 1. postoperative Bestrahlung nach vollständiger (R0) Resektion des Tumors; 2. postoperative Bestrahlung des unvollständig resezierten Tumors (R1 oder R2); 3. primäre Bestrahlung. Primärer Endpunkt der Studie war das lokoregionäre Progreß-freie Überleben, das als Zeit bis zum lokoregionären Tumorprogreß oder Tod definiert wurde. Weiterhin ausgewertet wurden der lokoregionäre Tumorprogreß, das Gesamtüberleben, Veränderungen der hämatologischen Parameter und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW). Die Analysen wurden nach dem ”Intention-to-treat”-Prinzip durchgeführt. Der Sponsor der Studie (Hoffmann La Roche) war bei Studiendesign, Datenerfassung, Durchführung der Studie, statistischen Analysen und Interpretation sowie Publikation der Ergebnisse beteiligt.

Ergebnisse: Erwartungsgemäß kam es unter Epoetin beta zu einem deutlichen Anstieg der mittleren Hb-Werte, die nach 4 Wochen Behandlung bei 14,8 g/dl (Plazebo: 12,4 g/dl) und nach 9 Wochen bei 15,4 g/dl (Plazebo: 12,9 g/dl) lagen. Das lokoregionäre Progreß-freie Überleben war jedoch für die mit Epoetin beta behandelten Patienten signifikant schlechter als für die Patienten in der Plazebo-Gruppe (Relatives Risiko: 1,62; 95%-Konfidenzintervall: 1,22-2,14; p = 0,0008). Das mediane lokoregionäre Progreß-freie Überleben betrug für die Plazebo-Gruppe 745 Tage und die Epoetin-beta-Gruppe 406 Tage (p = 0,04). Insbesondere Patienten mit postoperativer Bestrahlung eines unvollständig resezierten Tumors oder primärer Strahlenbehandlung zeigten unter Epoetin beta signifikant häufiger einen lokoregionären Progreß oder Verkürzung des Überlebens. Patienten mit Tumoren des Hypopharynx hatten unter Epoetin beta einen besonders ungünstigen Krankheitsverlauf. Vaskuläre Erkrankungen (z.B. arterieller Hochdruck, Hämorrhagien, venöse Thrombosen, Lungenembolien, zerebrovaskuläre Erkrankungen) traten unter Epoetin beta häufiger auf als unter Plazebo (11% vs. 5%). Ansonsten wurden keine signifikanten Unterschiede in den UAW beobachtet.

Die Ergebnisse dieser Studie verdeutlichen, daß sich Hypothesen auf Grund tierexperimenteller Untersuchungen (Hypoxie im Tumor ist ein negativer prognostischer Faktor, Anhebung des Hb-Werts führt zu einer verbesserten Strahlenempfindlichkeit des Tumors und verbessert die Prognose) in klinischen Studien häufig nicht bestätigen lassen.

In diesem Zusammenhang sind auch die bisher nicht vollständig publizierten Ergebnisse einer Studie mit Epoetin alfa bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom erwähnenswert. In dieser von Johnson & Johnson geplanten und finanziell unterstützten, randomisierten, multizentrischen, doppeltblinden und plazebokontrollierten Studie wurden 939 Patientinnen eingeschlossen und die prophylaktische Wirksamkeit von Epoetin alfa zusätzlich zur primären Chemotherapie untersucht (11). Nachdem Analysen einen signifikanten Unterschied im Überleben nach 12 Monaten zeigten (Plazebo: 76% vs. Epoetin alfa: 70%; p = 0,0117), wurde die Studie auf Empfehlung des unabhängigen ”Data Monitoring Committee” abgebrochen. Besorgniserregend ist insbesondere der Anstieg der Letalität in den ersten 4 Monaten (41 Tote in der Epoetin-alfa- vs. 16 Tote in der Plazebo-Gruppe), der im Wesentlichen auf einen Krankheitsprogreß, aber auch auf eine Zunahme an thrombotischen und vaskulären Ereignissen unter Epoetin alfa zurückzuführen ist. Als mögliche Gründe für diese ungünstigen Ergebnisse unter rhEPO werden von den Autoren spezifische Wirkungen von rhEPO (z.B. antiapoptotische Mechanismen, Einfluß von rhEPO auf Wachstum und Angiogenese von Tumoren; 10) sowie Fehler im Design und in der Durchführung der Studie diskutiert (11). Deutliche Hinweise für ein signifikant häufigeres Auftreten von symptomatischen venösen Thrombosen fanden sich auch in einer kürzlich publizierten retrospektiven Fall-Kontroll-Studie bei Patientinnen mit Zervix- oder Vulvakarzinom, die parallel zur Bestrahlung und Chemotherapie mit rhEPO behandelt wurden (12).

Fazit: Randomisierte klinische Studien zum Einsatz von rhEPO parallel zur Bestrahlung bei Patienten mit Kopf- und Halstumoren (Therapieziel: Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle und des Überlebens) bzw. parallel zur Chemotherapie bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom (Therapieziel: Verbesserung des Überlebens durch Vermeiden einer Anämie) ergaben eine Verkürzung des Progreß-freien bzw. Gesamtüberlebens unter rhEPO gegenüber Plazebo. Der von der pharmazeutischen Industrie als Vermarktungsstrategie für rhEPO häufig eingesetzte Slogan: ”Gewinn von Lebenszeit und Lebensqualität” ist somit vermutlich falsch. Ein unkritischer Einsatz von rhEPO gefährdet Tumorpatienten. Außerhalb kontrollierter klinischer Studien sollte deshalb nach unserer Einschätzung rhEPO bei den genannten Tumorentitäten nicht mehr eingesetzt werden. Für die Gabe von rhEPO bei hämatologischen Neoplasien unter Chemotherapie gelten weiterhin die eher restriktiven Empfehlungen der American Society of Hematology bzw. der American Society of Clinical Oncology (13). Grundsätzlich muß bei Tumorpatienten, die mit rhEPO behandelt werden, auf eine erhöhte Inzidenz vaskulärer Komplikationen, insbesondere venöser Thrombosen, geachtet werden.

Literatur

1. AMB 2000, 34, 77.
2. AMB 2001, 35, 55.
3. AMB 2002, 36, 25.
4. AMB 2001, 35, 95.
5. Rizzo, J.D., et al.: Hematology 2001. American Society of Hematology Education Program Book. S. 10-14.
6. AMB 2002, 36, 12.
7. Bottomley, A., et al.: Lancet Oncol. 2002, 3, 145.
8. Littlewood, T.J., et al.: J. Clin. Oncol. 2001, 19, 2865.
9. Neymark, N: ESO Scientific Updates. Hrsg.: Bokemeyer, C. und Ludwig, H. 2001, S. 189.
10. Henke, M., et al.: Lancet 2003, 362, 1255.
11. Leyland-Jones, B., et al.: Lancet Oncol. 2003, 4, 459.
12. Wun, T., et al.: Cancer 2003, 98, 1514.
13. Rizzo, J.D., et al.: Blood 2002, 100, 2303.

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