Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

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Die Ausgangsdaten beider Gruppen waren gleich. Es fand sich bei etwa 30% der Patienten ein echokardiographisch vergrößerter linker Vorhof (> 45 mm). 12% bzw. 18% der Patienten hatten eine Ejektionsfraktion < 45%. In beiden Gruppen kam es zu keinen ernsten unerwünschten Wirkungen. Nach 24 Stunden waren von den jeweils 50 Patienten pro Gruppe 32 (64%) unter Plazebo und 46 (92%) unter Amiodaron in einen Sinusrhythmus konvertiert (p = 0,002). In der Plazebo-Gruppe kam es bei 29 der 32 Patienten (91%) innerhalb von 8 Stunden zur spontanen Konversion. Ähnlich fanden sich 31 Konversionen unter Amiodaron in den ersten 8 Stunden und weitere 15 Konversionen zwischen der 8. und 24. Stunde. Von den 18 Patienten der Plazebo-Gruppe mit nach 24 Stunden noch persistierendem Vorhofflimmern konvertierten 15 (83%) nach Beginn der Amiodaron-Therapie. Insgesamt 7 Patienten konvertierten nicht spontan oder unter Medikation und hatten chronisches Vorhofflimmern nach 4 Wochen. Davon gelang bei 3 Patienten auch nicht der Versuch einer elektrischen Kardioversion; 4 Patienten wurden initial erfolgreich elektrisch kardiovertiert, erlitten aber ein Rezidiv. Diese Studie belegt die häufige Spontankonversion bei paroxysmalem Vorhofflimmern und die additive Wirksamkeit und gute akute Verträglichkeit von hochdosiertem Amiodaron. Basierend auf ihren Ergebnissen empfehlen die Autoren ein zweistufiges Vorgehen bei paroxysmalem Vorhofflimmern: Frequenzkontrolle und Abwarten einer Spontankonversion innerhalb der ersten 8 Stunden. Medikamentöse Kardioversion mit hochdosiertem Amiodaron nach 8 Stunden, insbesondere bei älteren Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion und dilatiertem linken Vorhof. Vor der Gabe von Amiodaron muß aber – nicht nur bei dieser Indikation – die Funktion der Schilddrüse bekannt sein. Daher wird bei Vorhofflimmern, das nicht länger als 48 Stunden besteht, in unserer Übersicht (s.AMB 2000, 34, 89) die elektrische Kardioversion vorgeschlagen.

Zur Frage der optimalen Rezidivprophylaxe bei rekurrierendem paroxysmalem Vorhofflimmern wurden kürzlich die Ergebnisse des Canadian Trial of Atrial Fibrillation publiziert (2). Multizentrisch wurden 403 Patienten eingeschlossen, bei denen in den letzten 6 Monaten mindestens eine Episode von Vorhofflimmern aufgetreten war oder aktuell bestand. Bei Studienbeginn befanden sich 63% der Patienten im Sinusrhythmus, 37% hatten Vorhofflimmern. Die mittlere linke Vorhofgröße betrug 41 mm; nur 12% der Patienten hatten eine Ejektionsfraktion < 50%. In einem offenen Design wurden randomisiert 201 Patienten in Gruppe 1 mit Amiodaron (Cordarex u.a.) behandelt; 202 Patienten in Gruppe 2 wurden ein zweites Mal randomisiert, um festzulegen, ob sie initial Sotalol (Sotalex u.a.) oder Propafenon (Rytmonorm u.a.) erhalten sollten. Hatte das erste Medikament keinen Erfolg, wurde das zweite verordnet. Amiodaron wurde in den ersten 14 Tagen mit täglich 10 mg/kg dosiert, danach 4 Wochen lang mit 300 mg/d und schließlich mit einer Erhaltungsdosis von 200 mg/d. Die Dosierungen von Sotalol waren in Abhängigkeit von Alter und Nierenfunktion 3 mal 80 mg bis 2 mal 160 mg/d, die von Propafenon 3 mal 150 mg bis 2 mal 300mg/d.

Patienten, die bei Einschluß in die Studie Vorhofflimmern hatten, wurden initial antikoaguliert und, wenn nach medikamentöser Aufsättigung das Vorhofflimmern noch persistierte, innerhalb von 21 Tagen elektrisch kardiovertiert. Eine elektrische Kardioversion nach Aufsättigung mußte bei 44 Patienten unter Amiodaron und bei 63 Patienten unter Sotalol/Propafenon vorgenommen werden.

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 16 Monaten trat bei 71 der mit Amiodaron behandelten Patienten (35%) das Vorhofflimmern wieder auf; unter Sotalol oder Propafenon waren es 127 (63%). Die Wahrscheinlichkeit, während eines Jahres ohne Rezidiv im Sinusrhythmus zu bleiben, betrug 69% in der Amiodaron-Gruppe und 39% in der Sotalol/Propafenon-Gruppe (p = 0,001). In Gruppe 2 fand sich kein Unterschied zwischen Sotalol und Propafenon. Wegen unerwünschter Wirkungen wurde bei 18% der Patienten unter Amiodaron und bei 11% der Patienten unter Sotalol oder Propafenon die Behandlung abgebrochen (p = 0,06). Ein Patient unter Propafenon mußte wegen einer Torsade de Pointes reanimiert werden. Bei 2 Patienten mußte Amiodaron wegen beginnender Lungentoxizität abgesetzt werden. Die Autoren unterstreichen in der Diskussion die Überlegenheit von Amiodaron gegenüber Sotalol/Propafenon und weisen auf die bessere Verträglichkeit von Amiodaron im Vergleich zu früheren Studien hin, bei denen Tagesdosen von 300-400 mg gegeben worden waren. Besonders bei Patienten mit frühen Rezidiven und struktureller Herzkrankheit erscheint ein früher Einsatz von Amiodaron sinnvoll, wenn man überhaupt rhythmisierend behandeln will (s.a. AMB 2000, 34, 89).

In einer weiteren Studie gingen A. Capucci et al. der Frage nach, ob Amiodaron bzw. eine Kalium-Glukose-Infusion die Wirksamkeit der elektrischen Kardioversion bei chronischem Vorhofflimmern erhöhen (3). Als eine Ursache der bei bereits länger bestehendem Vorhofflimmern seltenen Konversion gilt das sogenannte elektrische Remodeling mit einer Senkung der atrialen Refraktärzeit und einer konsekutiven Depletion von energiereichen Phosphaten und von Kalium. Amiodaron verlängert als Klasse-III-Antiarrhythmikum die atriale Refraktärzeit, die Infusion von Kalium-Glukose-Insulin modifiziert die diastolische Depolarisation. Für die Untersuchung wurden 92 Patienten (mittleres Alter 59 Jahre) mit seit mehr als 2 Wochen (im Mittel 17 Wochen) bestehendem Vorhofflimmern vor geplanter elektrischer Kardioversion in 3 Gruppen randomisiert. In Gruppe 1 (31 Patienten) wurde vor der elektrischen Kardioversion ein Monat lang mit 400 mg Amiodaron/d vorbehandelt und in Gruppe 3 mit Diltiazem (= 180 mg/d). Gruppe 2 erhielt einen Monat lang Diltiazem und eine Glukose-Kalium-Insulin-Infusion 24 Stunden vor der Kardioversion. Nach erfolgreicher Kardioversion erhielt Gruppe 1 Amiodaron (200 mg/d), die Gruppen 2 und 3 wurden mit Diltiazem weiterbehandelt. Die elektrische Kardioversion wurde mit vergleichsweise niedriger Energie versucht (beginnend mit 50 Joule, dann in 50-Joule-Stufen ansteigend bis maximal 360 Joule).

Zum Zeitpunkt der geplanten elektrischen Kardioversion waren bereits 8 Patienten in Gruppe 1 (25%) konvertiert, hingegen nur zwei Patienten (6%) bzw. ein Patient (3%) in Gruppe 2 bzw. 3 (p = 0,005). Die elektrische Kardioversion war dann bei 20 von 23 verbliebenen Patienten in Gruppe 1 (87%), 17 Patienten in Gruppe 2 (58%) und 19 Patienten in Gruppe 3 (65%) erfolgreich (p = 0,05). Die verabreichte Energie zur Kardioversion war in Gruppe 2 am geringsten. Zwei Monate später befanden sich 69% der Patienten in Gruppe 1 noch im Sinusrhythmus, hingegen nur 44% bzw. 48% in Gruppe 2 bzw. 3. Die Autoren ziehen den Schluß, daß Amiodaron die Effektivität der elektrischen Kardioversion bei chronischem Vorhofflimmern deutlich steigert ohne daß eine höhere Energie zur Kardioversion benötigt wird.

Diese kleine Untersuchung zeigt, daß Amiodaron die Wirksamkeit einer elektrischen Kardioversion bei bereits mehrere Monate lang bestehendem Vorhofflimmern signifikant verbessert. In einem begleitenden Editorial wird auf die kleine Patientenzahl der Studie hingewiesen und nochmals die Frage nach der Dauer der nachfolgenden Rezidivprophylaxe aufgeworfen (4). Da die meisten Rezidive nach erfolgreicher Kardioversion innerhalb von zwei Monaten auftreten, ist eine frühe Rezidivprophylaxe unumstritten. Danach findet sich jedoch – meist unabhängig von der Art der medikamentösen Behandlung – eine Rezidivrate von 7%/Jahr, so daß auch bei den hier vorliegenden Ergebnissen unklar bleibt, wie lange eine medikamentöse Rezidivprophylaxe fortgeführt werden soll.

Fazit: Bei Patienten ohne Herzinsuffizienz und ohne wesentlich vergrößerten linken Vorhof geht paroxysmales Vorhofflimmern bei etwa zwei Dritteln innerhalb von 24 Stunden spontan wieder in Sinusrhythmus über. Länger anhaltendes Vorhofflimmern kann wirksam und sicher mit höheren Dosen Amiodaron behandelt werden. Zur Rezidivprophylaxe von rekurrierendem Vorhofflimmern ist niedrig dosiertes Amiodaron oral gegeben deutlich wirksamer als Sotalol oder Propafenon. Bei über mehrere Monate persistierendem Vorhofflimmern kann der Erfolg elektrischer Kardioversionsversuche durch eine einmonatige Vorbehandlung mit Amiodaron signifikant verbessert werden. Aber die Toxozität von Amiodaron muß gegen die klinischen Auswirkungen des Vorhofflimmerns abgewogen werden. Der Übersichtsartikel auf S. 89 zeigt, wie sich diese Studien in das Gesamtkonzept der Therapie des Vorhofflimmerns einordnen.

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Die Therapie mit antiarrhythmisch wirksamen Medikamenten ist problematisch. Bei Patienten mit Koronarer Herzkrankheit ist nach Gabe von Gruppe-I-Antiarrhythmika der Plötzliche Herztod häufiger, auch wenn die Extrasystolen im Langzeit-EKG abnehmen (6). In einer Metaanalyse zeigte sich, daß durch die Gabe von Chinidin bei Patienten mit Vorhofflimmern zwar häufiger ein Sinusrhythmus erhalten werden kann, die Sterblichkeit aber ansteigt (7). Daten der SPAF-Studie deuten auf eine erhöhte Sterblichkeit unter Gruppe-I-Antiarrhythmika bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern hin (9). Das Risiko proarrhythmischer Effekte ist allerdings bei Patienten ohne Herzinsuffizienz (d.h. mit guter linksventrikulärer Funktion) und ohne Koronare Herzkrankheit gering (9). Trotzdem finden sich in den meisten, oft kleinen Kardioversions-Studien auch bei Patienten ohne diese Risikofaktoren in 0,5-5% maligne proarrhythmische Effekte unter Antiarrhythmika (19, 20, 22). Wenn die Patienten nicht so gut wie in den meisten Studien überwacht sind, können darüber hinaus Elektrolytstörungen, Kumulation der Antiarrhythmika bei Niereninsuffizienz (z.B. Sotalol) oder zusätzlich verabreichte, QT-Zeit-verlängernde Medikamente (Antidepressiva, Antihistaminika, Prokinetika, Makrolid-Antibiotika u.a.) maligne Rhythmusstörungen induzieren.

Aufgrund der vorliegenden Daten sollten Antiarrhythmika bei Vorhofflimmern zurückhaltend und differenziert gegeben werden. Eine Indikation zur Kardioversions-Behandlung ergibt sich in erster Linie aus den Symptomen des Patienten, wenn sie trotz adäquater Senkung der Herzfrequenz weiterbestehen (s. Abb. 1). Ein Vorschlag zum Vorgehen bei Patienten mit anhaltendem Vorhofflimmern ist in Abb. 2 dargestellt. Die elektrische Kardioversion sollte bevorzugt werden, weil hierbei der Herzrhythmus mit Monitor kontrolliert wird und hohe Dosen von Antiarrhythmika, wie sie zur medikamentösen Kardioversion oft erforderlich sind, vermieden werden. Nach neueren Daten kann sowohl durch eine Vorbehandlung mit den Gruppe-III-Antiarrhythmika Ibutilid (17) oder Sotalol (Sotalex u.v.a.; 16) i.v. als auch durch orale Aufsättigung mit Amiodaron (Cordarex u.a.; 3) die Chance erhöht werden, durch elektrische Kardioversionsbehandlung einen Sinusrhythmus zu erreichen. Nach erfolgreicher Kardioversion muß über die Notwendigkeit einer antiarrhythmischen Rezidivprophylaxe individuell endschieden werden (s.a. Tab. 1). Bei reversiblen Ursachen (Hyperthyreose, postoperativ, Alkoholentzug oder akute Alkoholintoxikation, Elektrolytstörungen, Infekte u.a.) kann hierzu ein reiner Betarezeptoren-Blocker ausreichend sein. Die prophylaktische Wirkung der Beta-Blocker hinsichtlich des Auftretens von Vorhofflimmern ist jedoch bisher nur für die Situation nach Herzoperationen ausreichend belegt (2). Ohne eine antiarrhythmische Prophylaxe erleiden innerhalb des nächsten Jahres etwa 75% der Patienten ein Rezidiv (7). Ist also der Aufwand und der Versuch einer Kardioversion erfolgreich, muß in der Regel eine Rezidiv-Prophylaxe mit Antiarrhythmika zumindest über einen gewissen Zeitraum (bis zum Eintritt des Vorhof-Remodelings?) durchgeführt werden.

Patienten mit intermittierendem Vorhofflimmern sind gesondert zu betrachten, da meist nach einigen Stunden spontan wieder Sinusrhythmus auftritt. Viele dieser Patienten haben trotz frequenzsenkender Medikamente weiterhin Symptome, und mit Antiarrhythmika kann oft nur die Häufigkeit der Anfälle gesenkt werden (21). Bei einzelnen Patienten, bei denen die übliche Therapie versagt und die während der intermittierenden Anfälle schwer beeinträchtigt sind, können die Beschwerden durch Kombination von Schrittmacher-Implantation und AV-Knoten-Ablation erheblich gebessert werden (s. Abb. 3). Neuerdings gibt es auch Schrittmacher-Aggregate, die in besonders hartnäckigen Fällen zur Prophylaxe (und Therapie) des Vorhofflimmerns eingesetzt werden können. Sie stimulieren, z.B. nach einer supraventrikulären Extrasystole, die häufig dem Vorhofflimmern vorausgeht, mit übernormaler Frequenz den Vorhof und lassen so das Vorhofflimmern gar nicht erst entstehen. Sie können sogar durch komplexe Impulse trotzdem entstandenes Vorhofflimmern wieder unterbrechen. Leider gibt es aber noch keine größeren Erfahrungen mit dieser neuen Methode. Skepsis ist angezeigt.

Bei Herzgesunden (keine erkennbare Koronare Herzkrankheit, gute linksventrikuläre Funktion) kann man zur Rezidivprophylaxe von Vorhofflimmern zwischen verschiedenen Antiarrhythmika mit nahezu identischer Wirksamkeit (13, 19) auswählen. Gruppe-IA-Antiarrhythmika werden wegen extrakardialer Nebenwirkungen (Disopyramid = Rythmodul u.a., Chinidin = Chinidin-Duriles) und häufigerem Auftreten von Torsaden (Chinidin) nur noch selten verordnet. Je nach begleitenden Erkrankungen (z.B. Hypertonie, obstruktive Lungenerkrankung) werden heute in erster Linie Sotalol, Flecainid (Tambocor) oder Propafenon (Rytmonorm u.v.a.) zur Rezidivprophylaxe eingesetzt. Nach klinischen Kriterien und an Hand von Ruhe-EKG-Kontrollen kann bei etwa 50% der Patienten ein beständiger Sinusrhythmus über 6-12 Monate erreicht werden (7, 22). Wenn auch bei Patienten, die keine erkennbaren zusätzlichen Herzerkrankungen haben, proarrhythmische Effekte selten sind, so muß doch auf begleitende Elektrolytstörungen, auf QT-Zeit-Verlängerung im EKG und auf die Begleitmedikation (eventuell Einfluß auf die QT-Zeit) geachtet werden. Nach Beginn der antiarrhythmischen Therapie sollten in den ersten drei Tagen 12-Kanal-EKG-Registrierungen (Messen der QT-Zeit) sowie frühzeitig eine Langzeit-EKG-Kontrolle zum Ausschluß bzw. Nachweis proarrhythmischer Effekte durchgeführt werden.

Bei Patienten mit kardialer Grundkrankheit ist die Wahl des Antiarrhythmikums schwierig. Gruppe-IC-Antiarrhythmika (Flecainid und auch Propafenon) erhalten zwar häufiger den Sinusrhythmus (1, 19, 22), sollten aber wegen des statistisch häufigeren Plötzlichen Herztodes nicht mehr gegeben werden (6, 15). Auch unter D-Sotalol waren bei Patienten nach Myokardinfarkt die Todesfälle durch Herzrhythmusstörungen häufiger (23). Mit zusätzlicher Betablocker-Wirkung (Gabe von DL-Sotalol) wurden in einer alten Studie die proarrhythmischen Effekte von D-Sotalol zwar neutralisiert (11); allerdings waren auch die sonst üblichen positiven Effekte der Betablocker-Therapie nach Myokardinfarkt nicht mehr nachweisbar. Entschließt man sich bei dieser Patientengruppe zur Kardioversion mit anschließender Gabe von Antiarrhythmika, sollte die Initialphase mittels Monitor (Telemetrie) überwacht werden. Bei den meisten Patienten mit organischer Herzerkrankung oder bei Herzgesunden mit Rezidiv, bei denen ein erneuter Kardioversionsversuch unumgänglich erscheint, sollte Amiodaron als Antiarrhythmikum der ersten Wahl gelten. So konnte in der CTAF-Studie (20) unter Amiodaron bei 67% der Patienten über 1,5 Jahre ein Sinusrhythmus erhalten werden, während dies nur bei 27% unter Sotalol/Propafenon gelang. Bei langsamer oraler Aufsättigung ist die Therapie mit Amiodaron selbst unter ambulanten Bedingungen sicher (4, 12, 20). Jedoch wurden in alle Studien nur stabile Patienten eingeschlossen. Die Sicherheit dieser Therapie ist aber nicht bei allen Patientengruppen gegeben. So wurden im Verlauf der letzten beiden Jahre zwei Patienten mit Tachyarrhythmie-induzierter Kardiomyopathie gesehen, die unter oraler Aufsättigung mit Amiodaron wegen Kammerflimmerns reanimiert werden mußten (8). Bei beiden Patienten waren auch nach dem Absetzen des Medikaments noch tagelang ventrikuläre Torsaden zu beobachten. In den mehrere Jahre dauernden Studien wurde Amiodaron (Dosis = 200 mg/d) trotz häufiger, aber eher geringfügiger Nebenwirkungen (Photosensitivität, Sehstörungen und zentralnervöse Auffälligkeiten) meist recht gut toleriert. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, wie Störungen der Schilddrüsenfunktion, Lungenfibrose und Polyneuropathie treten aber in einer Größenordnung von 2-3% pro Jahr auf (4, 5, 12, 18, 20). Insbesondere die durch Amiodaron induzierte Hyperthyreose und Lungenfibrose mit wahrscheinlich immunologischer Genese sind wegen der langen Halbwertszeit des Medikaments schwer zu therapieren.

Ob neuere Gruppe-III-Antiarrhythmika mit geringeren extrakardialen Nebenwirkungen insgesamt Vorteile haben, ist zur Zeit nicht klar. Erste Daten zu Dofetilid zeigen hohe Raten ventrikulärer Torsaden (21). Zusätzlich bestehen erhebliche Interaktionen mit anderen Medikamenten sowie eine Kumulation bei Niereninsuffizienz.

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