Fazit: Eine Kohortenstudie, basierend auf staatlichen schwedischen Gesundheitsregistern mit Erhebungen zwischen 1998 und 2012, ergab, dass die Letalität und die Zahl kardiovaskulärer Ereignisse (KVE) bei Typ-2-Diabetikern (DM2) innerhalb von 5,7 Jahren annähernd kontinuierlich mit der Zahl der Risikofaktoren (HbA1c, LDL-C, Hypertonie, Proteinurie, Rauchen) zur Zeit des Einschlusses in die Studie zunahm. Je jünger die Patienten bei Einschluss (< 55 Jahre bis 65 Jahre) waren, umso stärker war die Assoziation zwischen negativen Effekten der Risikofaktoren und Ereignisrate. Patienten mit DM2 und ohne Risikofaktoren (ob primär oder als Ergebnis von Therapiemaßnahmen) hatten eine nicht oder nur gering erhöhte KVE und Letalität im Vergleich mit epidemiologisch vergleichbaren Nicht-Diabetikern. Bitte Artikel abonnieren==>

Alle Artikel zum Schlagwort: Diabetes mellitus Typ 2,

Kardiovaskuläre Ereignisse und Tod als Funktion von fünf Risikofaktoren bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus 2018, 52, 68
Kardiovaskuläre Risiken und Hypoglykämien nach Umsetzen von Metformin auf Sulfonylharnstoffe 2018, 52, 62
Sind ACE-Hemmer bei Hypertonie inzwischen obsolet? 2018, 52, 51
DER ARZNEIMITTELBRIEF Jahrgang 2017 2018, 52, 08DB01
Diabetes mellitus Typ 2: Gewichtsabnahme, von Hausarztpraxen begleitet, kann zur Remission führen 2018, 52, 06
Leserbrief: SGLT2-Hemmer: Amputationen bei Behandlung mit Canagliflozin bzw. Empagliflozin 2017, 51, 96
Ist bei Typ-2-Diabetikern ohne Insulintherapie die regelmäßige Selbstmessung des Blutzuckers hilfreich? 2017, 51, 84
Effekte von Liraglutid und SGLT2-Inhibitoren auf kardiovaskuläre und renale Folgeerkrankungen bei Typ-2-Diabetikern 2017, 51, 75
Änderungen der Letalität und der kardiovaskulären Ereignisse bei Diabetikern von 1998 bis 2014 in Schweden 2017, 51, 35
Liraglutid: ein weiteres Antidiabetikum, das die kardiovaskuläre Prognose bei Typ-2-Diabetikern verbessert? 2016, 50, 66
Plazeboeffekte in der Therapie des Typ-2-Diabetes 2016, 50, 65
Neues zu Nebenwirkungen von SGLT-2-Hemmern bei Diabetes mellitus Typ 2 2016, 50, 52
Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2016, 50, 31b
Eine weitere Metaanalyse zum optimalen Ausmaß der Blutdrucksenkung bei Hypertonikern (mit Diabetes mellitus) 2016, 50, 27
Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 96
Empagliflozin: Erstes neues orales Antidiabetikum mit Verbesserung der kardiovaskulären Prognose bei Typ-2-Diabetikern? 2015, 49, 82
Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 79b
Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 79b
Metformin für Diabetiker mit Niereninsuffizienz? 2015, 49, 70
Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 47
Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 47
Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2015, 49, 15b
Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2014, 48, 96
Beschlüsse des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2014, 48, 96
Diabetiker mit Koronarer Herzkrankheit: aortokoronare Bypass-Operation, perkutane Koronarintervention oder „nur“ Arzneimittel? 2014, 48, 04
Nochmals: Gliptine und Verminderung kardiovaskulärer Risiken bei Typ-2-Diabetikern 2013, 47, 93a
Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 85
Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Kein erhöhtes Risiko für Pankreas-Neoplasien durch Inkretinmimetika 2013, 47, 72
Saxagliptin ohne Nutzen hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte 2013, 47, 62b

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Olmesartan zur Primärprophylaxe der diabetischen Nephropathie?

Die günstige Beeinflussung der diabetischen Nephropathie durch ACE-Hemmer (ACEH) oder AT-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB) gilt als etabliert. Eine Metaanalyse zeigte eine Reduktion relevanter Endpunkte wie chronisches Nierenversagen unter entsprechender Medikation, allerdings keine Senkung der Letalität aller Ursachen (1). Ob der günstige Einfluss von ACEH oder AT-II-RB auf die Nierenfunktion auch für späte Stadien der Niereninsuffizienz gilt, muss nach neueren Beobachtungen in Frage gestellt und eingehender untersucht werden (2). Im N. Engl. J. Med. erschien nun eine große, vom Hersteller Daiichi Sankyo unterstützte Studie, in der die primärprophylaktische Wirksamkeit der Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Olmesartan (Olmetec^®, Votum^®) auf die Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus Typ 2 untersucht wurde (2).

Eingeschlossen wurden Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne Albuminurie. Weiterhin musste mindestens ein kardiovaskulärer Risikofaktor vorliegen, allerdings nicht notwendigerweise eine arterielle Hypertonie. Das mittlere Alter lag bei 58 Jahren (47% Männer), die Erkrankungsdauer bei etwa sechs Jahren. Weitere Charakteristika waren: BMI 31 kg/m², HbA1c 7,7%, arterieller Blutdruck 136/81 mm Hg, Serum-Kreatinin 77,5 µmol/l (0,88 mg/dl) und errechnete glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 84,9 ml/min/1,73 m².

Mittels randomisierter Zuteilung erhielten die Patienten entweder täglich 40 mg Olmesartan (n = 2232) oder Plazebo (n = 2215). Eine zusätzliche antihypertensive Therapie (außer ACEH oder AT-II-RB) war in beiden Gruppen erlaubt. Der Zielblutdruck wurde mit < 130/80 mm Hg festgelegt.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 3,2 Jahren fanden sich folgende Resultate (s.a. Tab. 1): Eine Mikroalbuminurie trat bei den mit Olmesartan behandelten Patienten seltener und später auf. Das mediane Zeitintervall bis zum Auftreten einer Mikroalbuminurie – dies war die primäre Zielgröße – lag in der Olmesartan-Gruppe bei 722 Tagen und war damit statistisch signifikant länger als in der Plazebo-Gruppe (576 Tage, Hazard ratio 0,77; 95%-Konfidenzintervall 0,63-0,94). Kardiovaskuläre Endpunkte (eine sekundäre Zielgröße) waren in beiden Gruppen gleich häufig, jedoch starben unter Olmesartan 15 Patienten an kardiovaskulären Ursachen, in der Plazebo-Gruppe jedoch nur drei (p = 0,01). Das heißt, die Sterblichkeit unter Olmesartan war fünffach höher als unter Plazebo. Spezielle statistische Analysen identifizierten Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit und relativ niedrigem systolischen Blutdruck bzw. mit stärkerer Blutdrucksenkung im Studienverlauf als besonders gefährdet. In diesem Zusammenhang und angesichts der Tatsache, dass bei Studienbeginn nicht alle Patienten hyperton waren, erscheint die Startdosis von 40 mg/d Olmesartan (es ist die zugelassene Maximaldosis/d) als sehr hoch. Hier war ein hohes Restrisiko einkalkuliert.

Die Studienautoren und auch die Autorin des Editorials (3) argumentieren, dass die alarmierende, statistisch signifikante Erhöhung der kardiovaskulären Letalität unter Olmesartan am ehesten zufällig und wohl durch die niedrige Ereignisrate bedingt sei. Bei anderen Sartanen sei dies nie beobachtet worden. Die Interpretation ist formal eindeutig: p = 0,01 bedeutet, nur in einer von 100 Studien mit identischen Patientencharakteristika ist ein Studienergebnis mit unterschiedlicher Letalität zu erwarten, wenn in Wirklichkeit die Letalität in beiden Gruppen gleich ist. Das ist unwahrscheinlich. Wahrscheinlicher ist, dass hier die Letalität wegen der hohen Dosis so hoch ist, nicht als Substanzeigenschaft. Eine Diskussion darüber, ob Mikroalbuminurie ein valider Surrogatparameter für eine weitergehende Nierenschädigung ist, wird nur am Rande geführt.

Fazit: Wenn der Nutzen von Olmesartan nur mit einem Surrogatparameter unklarer Validität (Auftreten einer Mikroalbuminurie) beschrieben werden kann und andererseits kardiovaskuläre Todesfälle häufiger sind, ist die Nutzen-Schaden-Abwägung scheinbar klar negativ. Aber die Tagesdosis von 40 mg ist bei einem normotonen Diabetiker zu hoch. Von Herstellern finanziell unterstützte Studien mit so bedenklichen Ergebnissen werden nicht oft veröffentlicht.

Literatur

1. Sarafidis, P.A., et al.: Am. J.Hypertens. 2008, 21, 922. 
2. Ahmed,A.K., et al.: Nephrol. Dial. Transplant. 2010, 25, 3977  .S.a. AMB 2011, 45, 31. 
3. Haller, H., et al.(ROADMAP = Randomized Olmesartan and DiabetesMicroAlbuminuriaPrevention): N. Engl. J. Med. 2011, 364, 907. 
4. Ingelfinger, J.R., et al.: N. Engl.J. Med. 2011, 364, 970. 

Schlagworte zum Artikel:

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, AT-II-Blocker,
Diabetes mellitus Typ 2, Diabetische Nephropathie, Olmesartan, Olmesartan, Proteinurie,
ROADMAP-Studie, Sartane,

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