Kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Komplikationen bei onkologischen Therapien

Zusammenfassung: Neben den bekannten toxischen Wirkungen von Anthrazyklinen und Trastuzumab auf die Funktion des linken Ventrikels werden in der Onkologie sowohl Medikamente als auch Radiotherapien angewendet, die Schäden an Herzklappen und Arterien (koronar, zerebral, peripher) und dem Myokard sowie thromboembolische Komplikationen verursachen können. Außer den heute nur teilweise bekannten Nebenwirkungen neuer onkologischer Wirkstoffe (z.B. „zielgerichtete“ Therapien, Immuntherapien) sind vor allem Spätfolgen traditioneller Zytostatika- und/oder der Radiotherapien von großer Bedeutung für Patienten. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen können – je nach Art, Dosis und Dauer einer onkologischen Therapie – akut, unmittelbar nach Beginn oder aber erst spät, mitunter sogar Jahrzehnte nach der Therapie auftreten. … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Gefitinib, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzklappenerkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Hirninfarkt, Angina pectoris, 5-Fluorouracil, Hypertonie, Ibrutinib, Idarubicin, Imatinib, Anthrazykline, Ipilimumab, Kardiotoxizität, Karzinome, Koronare Herzkrankheit, Krebs, Lapatinib, Lenvatinib, Long-QT-Syndrom, Lungenembolie, Lungenembolie, Malignome, Medikamente, Mitoxantron, Apoplektischer Insult, Myokardinfarkt, Nebenwirkungen, Nilotinib, Nivolumab, Onkologie, Arteriosklerose, Arzneimittel, Pazopanib, Pembrolizumab, Ponatinib, Proteasom-Hemmer, Proteasom-Inhibitoren, Pulmonale Hypertonie, QT-Zeit-Verlängerung, Radiotherapie, Axitinib, Regorafenib, Beinvenenthrombose, Rhythmusstörungen, Ruxolitinib, Schlaganfall, Afatinib, Blutdruck, Bosutinib, Cabozantinib, Capecitabin, Sorafenib, Carfilzomib, Strahlentherapie, Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapeutika, Chemotherapie, Sunitinib, Taxane, Thromboembolie, Thrombose, Trastuzumab, Tumore, Tyrosinkinase-Hemmer, Tyrosinkinase-Inhibitoren, UAW, Cisplatin, Akutes Koronarsyndrom, Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Vandetanib, Vascular endothelial growth factor-Inhibitoren, VEGF-Inhibitoren, Venenthrombose, Clofarabin, Crizotinib, Cyclophosphamid, Dasatinib, Daunorubicin, Dexrazoxan, Zytostatika, Zytostatische Therapie, Alkylanzien, Docetaxel, Doxorubicin, Epirubicin, Erlotinib,

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Häufigkeit finanzieller Interessenkonflikte bei Autoren U.S.-amerikanischer Leitlinien zu soliden Tumoren 2016, 50, 88DB01

Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

„Primum non nocere“ und Profitstreben der pharmazeutischen Industrie – ein unauflösbarer Widerspruch in der Onkologie? 2013, 47, 33

Klinische Krebsregister: wichtige Quelle zuverlässiger Informationen über die Qualität der onkologischen Versorgung 2013, 47, 01

Vorschläge zur Planung und Durchführung randomisierter kontrollierter Studien am Beispiel Onkologie 2009, 43, 47b

Off-Label-Use von Arzneimitteln: Hintergründe und Lösungsansätze eines vielschichtigen Problems 2008, 42, 81

Die Publikation randomisierter onkologischer Studien als Abstracts nach der Präsentation als Vorträge 2003, 37, 87a

Unerfreuliches vom Arzneimittelmarkt: Ethyol und Ethik in der Onkologie 1998, 32, 07b

Außenseitermethoden in der Onkologie: Eine permanente Herausforderung 1997, 31, 33

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Die Behandlung alter Menschen mit Antipsychotika und Antidepressiva ist mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert

Fazit: Die Einnahme von Psychopharmaka ist nach dieser Registerstudie bei alten Menschen mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert. Dabei erwiesen sich Antipsychotika als risikoreicher als Antidepressiva. Besonders Haloperidol war gefährlich, aber auch die neueren, atypischen Antipsychotika verdoppelten statistisch das Sterberisiko. Antidepressiva scheinen ebenfalls das Sterberisiko zu erhöhen, besonders Mirtazapin und Citalopram… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Torsade de pointes, Long-QT-Syndrom, Citalopram, Escitalopram, Haloperidol, Pimozid, Thioridazin, Chlorpromazin, Droperidol, Sulpirid, Venlafaxin, Mirtazapin, Promethazin, Aripiprazol, Clozapin, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon, Alter, Depression, QT-Zeit-Verlängerung,

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Entzugserscheinungen beim Absetzen von Antidepressiva Typ SSRI und SNRI 2015, 49, 65

“So long and thank you for all the serotonin” 2015, 49, 48DB01

Depression und Suizidalität als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2014, 48, 49

Pharmakotherapie der Angststörungen 2014, 48, 09

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Behandlung älterer Patienten mit Antidepressiva – eine kritischere Beurteilung ist notwendig 2011, 45, 89

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Arzneimittel und Fahrtüchtigkeit im Straßenverkehr 2009, 43, 89

Johanniskraut genauso gut wie Standard-Antidepressiva? 2008, 42, 86a

Leserbrief 2008, 42, 48b

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Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms

Schilddrüsenkarzinome sind die häufigsten bösartigen Erkrankungen des endokrinen Systems. Sie werden in verschiedene Typen eingeteilt. Am häufigsten sind mit 85%-95% gut differenzierte Tumoren (follikuläres oder papilläres Karzinom). Ungefähr 10-20% der Tumoren sind undifferenzierte (anaplastische) oder medulläre Karzinome, die mit einer schlechten Prognose für den Patienten verbunden sind. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom, auch C-Zell-Karzinom genannt, entsteht aus den parafollikulären Zellen (C-Zellen) der Schilddrüse, die Calcitonin produzieren. Es tritt familiär (ca. 25%) oder sporadisch (ca. 75%) auf. Das mediane Gesamtüberleben bei Patienten mit Fernmetastasen beträgt 2-3 Jahre (1).

Geheilt werden können Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom nur durch eine Thyreoidektomie, solange der Tumor auf die Schilddrüse begrenzt ist. Andere therapeutische Modalitäten, z.B. Strahlen- und/oder Chemotherapie, sind nur palliativ wirksam (1).

Im Februar 2012 wurde Vandetanib (Caprelsa^®) zur Behandlung des aggressiven und symptomatischen medullären Schilddrüsenkarzinoms (Medullary Thyroid Cancer = MTC) bei Patienten mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung zugelassen. Bei Patienten, deren Rearranged during Transfection (RET)-Mutationsstatus nicht bekannt oder negativ ist, sollte vor Therapiebeginn ein möglicherweise geringerer Nutzen berücksichtigt werden (1, 2).

Vandetanib ist ein Multi-Tyrosinkinase-Hemmer, der den vaskulären endothelialen (VEGFR-2) sowie den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und das RET-Protoonkogen mit Tyrosinkinaseaktivität hemmt. Dadurch reduziert der Wirkstoff die Blutversorgung der malignen Zellen und verzögert das Wachstum des Karzinoms (3).

Für die Zulassung legte der Hersteller eine plazebokontrollierte, doppeltblind durchgeführte Phase-III-Studie vor, in der 331 Patienten mit nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem MTC randomisiert (2:1) entweder mit Vandetanib (oral 300 mg/d; n = 231) oder Plazebo bis zur Krankheitsprogression behandelt wurden (1, 4). Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (Progression free survival = PFS). Zu den sekundären Endpunkten gehörte das Gesamtüberleben (Overall survival = OS) und die Zeit bis zur Schmerzverschlimmerung. Daten zur Lebensqualität wurden nicht erhoben (1, 4). Zum Zeitpunkt der Auswertung waren die Patienten im Median 24 Monate lang beobachtet worden. Unter Plazebo lebten die Patienten im Median 19,3 Monate ohne Progression der Erkrankung. Im Vandetanib-Arm waren noch nicht genug Ereignisse aufgetreten, so dass das PFS nicht berechnet werden konnte und auf 30,5 Monate geschätzt wurde (Hazard ratio = HR: 0,46; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,31-0,69; p ≤ 0,0001).

Ein statistisch signifikanter Vorteil wurde auch für den sekundären Endpunkt Zeit bis zur Schmerzverschlimmerung gesehen (8 vs. 3 Monate; HR: 0,61; CI: 0,43-0,87; p < 0,006; 2). Er wurde abgeleitet aus der Bewertung für den stärksten Schmerz nach einem Schmerz-Fragebogen (Brief pain inventory = BPI) und der Angabe des Patienten über die Anwendung von Opioiden.

Beim OS zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Allerdings hatten die Patienten nach Krankheitsprogression die Möglichkeit, nicht-verblindet Vandetanib zu erhalten. Von den 100 Patienten aus der Plazebo-Gruppe wechselten 58 zu Vandetanib (1).

Bei Patienten, bei denen keine RET-Mutation nachgewiesen wurde, war das PFS nur numerisch (statistisch nicht signifikant) verlängert, wie eine post hoc durchgeführte Subgruppen-Analyse zeigte (28 vs. 18 Monate; HR: 0,57; CI: 0,29-1,13). Vandetanib wurde deshalb unter der Auflage zugelassen, dass der Hersteller weitere Daten zur Wirksamkeit von Vandetanib bei Patienten ohne RET-Mutation vorlegt (1). Ein Test auf RET-Mutation wird bei Behandlungsbeginn empfohlen (2).

Vandetanib ist in der therapeutisch empfohlenen Dosierung von einmal täglich 300 mg mit einer erheblichen und konzentrationsabhängigen Verlängerung der QTc-Zeit assoziiert (2). Erstmalige QTc-Verlängerungen traten typischerweise in den ersten drei Monaten der Behandlung auf, aber auch danach. Torsade-de-pointes-Tachykardien und plötzliche Todesfälle unter Vandetanib sind beschrieben. Die lange Halbwertszeit von Vandetanib (19 Tage) macht die Verlängerung der QTc-Zeit besonders problematisch. Deswegen darf Vandetanib nicht bei Patienten mit Long-QT-Syndrom angewendet werden oder bei solchen, deren frequenzkorrigierte QT-Zeit länger als 480 Millisekunden ist. Störungen im Elektrolythaushalt sind zu vermeiden und mögliche Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu beachten. Ggf. kann die Dosis von Vandetanib reduziert werden (Einzelheiten s. Fachinformation; 2). Behandelnden Onkologen wird empfohlen, die Therapie mit Vandetanib in enger Zusammenarbeit mit einem Kardiologen durchzuführen (1).

Diarrhö kann als Symptom der Erkrankung sowie als unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) von Vandetanib auftreten. Wegen der Gefahr von Hypokaliämien sollte sie sofort behandelt werden. Häufig kommt es unter Vandetanib auch zur Verschlechterung der Nierenfunktion. Selten ist ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom aufgetreten, das bei Patienten zu Krampfanfällen, Kopfschmerzen und Verwirrtheit führen kann. Weitere häufige UAW sind Hautausschlag, Übelkeit und Bluthochdruck (2).

Wegen der häufigen und z.T. schwerwiegenden UAW wurde Vandetanib von der European Medicines Agency (EMA) nur für Patienten mit symptomatischem und gleichzeitig aggressivem Verlauf der Erkrankung zugelassen. In der Zulassungsstudie waren auch Patienten mit langsamem Verlauf der Krankheit eingeschlossen (insgesamt 44%, gekennzeichnet z.B. durch eine Verdoppelungszeit von Calcitonin von > 2 Jahren). Für diese Patienten kann „watchful waiting” eine angemessene Therapieoption sein (6, 7).

Zur Therapie mit Vandetanib sind noch viele Fragen offen. Dazu gehören die optimale Dosis und Dauer der Therapie sowie die Wirksamkeit bei Patienten mit RET-negativen Tumoren oder die Mechanismen, die zur Resistenzentwicklung gegenüber dem Wirkstoff führen (1).

Die Arzneimittelkosten für Vandetanib (Caprelsa^®) sind hoch. Bei einer Dosis von 300 mg/d betragen sie ca. 75.000 € pro Jahr (8).

Fazit: Bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom zeigte sich in einer Phase-III-Studie unter der Einnahme von Vandetanib im Vergleich mit Plazebo ein mit ca. 11 Monaten deutlich verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS). Es ist jedoch nicht klar, ob die Verlängerung des PFS mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) einhergehen wird. Weitere Studien sind notwendig, in denen unbedingt auch Daten zur Lebensqualität unter Vandetanib erhoben werden müssen (vgl. 5). Vandetanib ist eine Therapieoption für Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom, allerdings nur bei schneller Progression der Erkrankung.

Literatur

1. European MedicinesAgency, 2011:
2. Astra Zeneca GmbH:Fachinformation Caprelsa^®. Stand Februar 2012.
3. European MedicinesAgency, 2011:
4. Wells, S.A., et al.: J. Clin. Oncol. 2012, 30,134.
5. Institut für Qualität undWirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, 2012:
6. Kloos, R.T., et al.: Thyroid 2009, 19,565. Erratum: Thyroid 2009, 19, 1295.
7. Chatal, J.-F., et al.: J.Clin. Oncol. 2012, 30, 2165.
8. AkdÄ: Caprelsa^®.Stand 12.6.2012.

Schlagworte zum Artikel:

Calcitonin, C-Zell-Karzinom, Karzinome, QT-Zeit-Verlängerung, Rearranged during Transfection, RET, Schilddrüsenkarzinom, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Vandetanib,

Alle Artikel zum Schlagwort: Schilddrüsenkarzinom

Beschlüsse des Gmeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 85

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 79a

Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms 2012, 46, 50

Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom 2011, 45, 57

Gesicherte Indikationen für die Behandlung mit Levothyroxin 2001, 35, 65

Radiojod-Therapie und Karzinomletalität 1998, 32, 88a

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Verlängerung der QT-Zeit durch Hydroxyzin

Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin (z.B. Atarax^®; 1). Insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko (s. Tab. 1) und bei zusätzlicher Therapie mit QT-Zeit-verlängernden Arzneimitteln (Übersicht bei 2) ist die Wahrscheinlichkeit für ein Long-QT-Syndrom mit Torsade-de-pointes-Tachykardien erhöht. Das Long-QT-Syndrom manifestiert sich in Schwindelattacken, Synkopen sowie plötzlichem Herztod. Es ist durch ein EKG diagnostizierbar. Die frequenzkontrollierte QT-Dauer (QTc-Wert) wird bei Männern ab 460 msec und bei Frauen ab 470 msec als pathologisch gewertet (3)… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

Schlagworte zum Artikel:

Hydroxyzin, QT-Zeit-Verlängerung, EMA, Europäische Arzneimittel-Agentur, Long-QT-Syndrom, Torsade de pointes, Rhythmusstörungen, Herzrhythmusstörungen,

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Verlängerung der QT-Zeit durch Hydroxyzin 2015, 49, 31b

Wie warnt man Ärzte erfolgreich vor Arzneimittelrisiken? 2013, 47, 79

Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms 2012, 46, 50

Vorsicht mit Rote-Hand-Briefen – oder wie Lundbeck versucht, vor den eigenen Warnungen zu warnen 2012, 46, 24DB01

Unterschiede von Arzneimittelwirkungen und -therapie bei Frauen und Männern in der Kardiologie 2010, 44, 73

Erwünschte und unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind bei Frauen und Männern unterschiedlich 2009, 43, 41

Amiodaron: Unerwünschte Wirkungen und Wechselwirkungen 2007, 41, 45b

Leserbrief: Polamidon-induzierte QT-Zeit-Verlängerung mit Kammertachykardie 2005, 39, 08a

Leserbrief: Verlängerung der QT-Zeit als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2004, 38, 80

Leserbrief: Torsade de Pointes unter Methadon-Substitution 2004, 38, 56

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Das BfArM gibt bekannt: QT-Zeit-Verlängerungen nach Einnahme des Antihistaminikums Loratadin 2002, 36, 79c

Neuere Fluorchinolone 2000, 34, 49

Wichtige unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen in der Kardiologie 2000, 34, 17

Lebensbedrohliche Interaktion zwischen Clarithromycin und Disopyramid 1997, 31, 55b

Proarrhythmische Wirkungen der Antihistaminika Terfenadin und Astemizol 1997, 31, 32a

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*Hydroxyzin, Verlängerung der QT-Zeit, Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums *QT-Zeit-Verlängerung, Arzneimittel-Agentur (EMA) warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin *EMA, Europäische Arzneimittel-Agentur warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin wegen Verlängerung der QT-Zeit *Europäische Arzneimittel-Agentur, EMA warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin wegen Verlängerung der QT-Zeit *Long-QT-Syndrom, EMA warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin wegen Verlängerung der QT-Zeit *Torsade de pointes, EMA warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin wegen Verlängerung der QT-Zeit *Rhythmusstörungen, EMA warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin wegen Verlängerung der QT-Zeit *Herzrhythmusstörungen, EMA warnt vor der Anwendung des Antihistaminikums Hydroxyzin wegen Verlängerung der QT-Zeit

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Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms

Schilddrüsenkarzinome sind die häufigsten bösartigen Erkrankungen des endokrinen Systems. Sie werden in verschiedene Typen eingeteilt. Am häufigsten sind mit 85%-95% gut differenzierte Tumoren (follikuläres oder papilläres Karzinom). Ungefähr 10-20% der Tumoren sind undifferenzierte (anaplastische) oder medulläre Karzinome, die mit einer schlechten Prognose für den Patienten verbunden sind. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom, auch C-Zell-Karzinom genannt, entsteht aus den parafollikulären Zellen (C-Zellen) der Schilddrüse, die Calcitonin produzieren. Es tritt familiär (ca. 25%) oder sporadisch (ca. 75%) auf. Das mediane Gesamtüberleben bei Patienten mit Fernmetastasen beträgt 2-3 Jahre (1).

Geheilt werden können Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom nur durch eine Thyreoidektomie, solange der Tumor auf die Schilddrüse begrenzt ist. Andere therapeutische Modalitäten, z.B. Strahlen- und/oder Chemotherapie, sind nur palliativ wirksam (1).

Im Februar 2012 wurde Vandetanib (Caprelsa^®) zur Behandlung des aggressiven und symptomatischen medullären Schilddrüsenkarzinoms (Medullary Thyroid Cancer = MTC) bei Patienten mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung zugelassen. Bei Patienten, deren Rearranged during Transfection (RET)-Mutationsstatus nicht bekannt oder negativ ist, sollte vor Therapiebeginn ein möglicherweise geringerer Nutzen berücksichtigt werden (1, 2).

Vandetanib ist ein Multi-Tyrosinkinase-Hemmer, der den vaskulären endothelialen (VEGFR-2) sowie den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und das RET-Protoonkogen mit Tyrosinkinaseaktivität hemmt. Dadurch reduziert der Wirkstoff die Blutversorgung der malignen Zellen und verzögert das Wachstum des Karzinoms (3).

Für die Zulassung legte der Hersteller eine plazebokontrollierte, doppeltblind durchgeführte Phase-III-Studie vor, in der 331 Patienten mit nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem MTC randomisiert (2:1) entweder mit Vandetanib (oral 300 mg/d; n = 231) oder Plazebo bis zur Krankheitsprogression behandelt wurden (1, 4). Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (Progression free survival = PFS). Zu den sekundären Endpunkten gehörte das Gesamtüberleben (Overall survival = OS) und die Zeit bis zur Schmerzverschlimmerung. Daten zur Lebensqualität wurden nicht erhoben (1, 4). Zum Zeitpunkt der Auswertung waren die Patienten im Median 24 Monate lang beobachtet worden. Unter Plazebo lebten die Patienten im Median 19,3 Monate ohne Progression der Erkrankung. Im Vandetanib-Arm waren noch nicht genug Ereignisse aufgetreten, so dass das PFS nicht berechnet werden konnte und auf 30,5 Monate geschätzt wurde (Hazard ratio = HR: 0,46; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,31-0,69; p ≤ 0,0001).

Ein statistisch signifikanter Vorteil wurde auch für den sekundären Endpunkt Zeit bis zur Schmerzverschlimmerung gesehen (8 vs. 3 Monate; HR: 0,61; CI: 0,43-0,87; p < 0,006; 2). Er wurde abgeleitet aus der Bewertung für den stärksten Schmerz nach einem Schmerz-Fragebogen (Brief pain inventory = BPI) und der Angabe des Patienten über die Anwendung von Opioiden.

Beim OS zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Allerdings hatten die Patienten nach Krankheitsprogression die Möglichkeit, nicht-verblindet Vandetanib zu erhalten. Von den 100 Patienten aus der Plazebo-Gruppe wechselten 58 zu Vandetanib (1).

Bei Patienten, bei denen keine RET-Mutation nachgewiesen wurde, war das PFS nur numerisch (statistisch nicht signifikant) verlängert, wie eine post hoc durchgeführte Subgruppen-Analyse zeigte (28 vs. 18 Monate; HR: 0,57; CI: 0,29-1,13). Vandetanib wurde deshalb unter der Auflage zugelassen, dass der Hersteller weitere Daten zur Wirksamkeit von Vandetanib bei Patienten ohne RET-Mutation vorlegt (1). Ein Test auf RET-Mutation wird bei Behandlungsbeginn empfohlen (2).

Vandetanib ist in der therapeutisch empfohlenen Dosierung von einmal täglich 300 mg mit einer erheblichen und konzentrationsabhängigen Verlängerung der QTc-Zeit assoziiert (2). Erstmalige QTc-Verlängerungen traten typischerweise in den ersten drei Monaten der Behandlung auf, aber auch danach. Torsade-de-pointes-Tachykardien und plötzliche Todesfälle unter Vandetanib sind beschrieben. Die lange Halbwertszeit von Vandetanib (19 Tage) macht die Verlängerung der QTc-Zeit besonders problematisch. Deswegen darf Vandetanib nicht bei Patienten mit Long-QT-Syndrom angewendet werden oder bei solchen, deren frequenzkorrigierte QT-Zeit länger als 480 Millisekunden ist. Störungen im Elektrolythaushalt sind zu vermeiden und mögliche Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu beachten. Ggf. kann die Dosis von Vandetanib reduziert werden (Einzelheiten s. Fachinformation; 2). Behandelnden Onkologen wird empfohlen, die Therapie mit Vandetanib in enger Zusammenarbeit mit einem Kardiologen durchzuführen (1).

Diarrhö kann als Symptom der Erkrankung sowie als unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) von Vandetanib auftreten. Wegen der Gefahr von Hypokaliämien sollte sie sofort behandelt werden. Häufig kommt es unter Vandetanib auch zur Verschlechterung der Nierenfunktion. Selten ist ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom aufgetreten, das bei Patienten zu Krampfanfällen, Kopfschmerzen und Verwirrtheit führen kann. Weitere häufige UAW sind Hautausschlag, Übelkeit und Bluthochdruck (2).

Wegen der häufigen und z.T. schwerwiegenden UAW wurde Vandetanib von der European Medicines Agency (EMA) nur für Patienten mit symptomatischem und gleichzeitig aggressivem Verlauf der Erkrankung zugelassen. In der Zulassungsstudie waren auch Patienten mit langsamem Verlauf der Krankheit eingeschlossen (insgesamt 44%, gekennzeichnet z.B. durch eine Verdoppelungszeit von Calcitonin von > 2 Jahren). Für diese Patienten kann „watchful waiting” eine angemessene Therapieoption sein (6, 7).

Zur Therapie mit Vandetanib sind noch viele Fragen offen. Dazu gehören die optimale Dosis und Dauer der Therapie sowie die Wirksamkeit bei Patienten mit RET-negativen Tumoren oder die Mechanismen, die zur Resistenzentwicklung gegenüber dem Wirkstoff führen (1).

Die Arzneimittelkosten für Vandetanib (Caprelsa^®) sind hoch. Bei einer Dosis von 300 mg/d betragen sie ca. 75.000 € pro Jahr (8).

Fazit: Bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom zeigte sich in einer Phase-III-Studie unter der Einnahme von Vandetanib im Vergleich mit Plazebo ein mit ca. 11 Monaten deutlich verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS). Es ist jedoch nicht klar, ob die Verlängerung des PFS mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) einhergehen wird. Weitere Studien sind notwendig, in denen unbedingt auch Daten zur Lebensqualität unter Vandetanib erhoben werden müssen (vgl. 5). Vandetanib ist eine Therapieoption für Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom, allerdings nur bei schneller Progression der Erkrankung.

Literatur

1. European MedicinesAgency, 2011:
2. Astra Zeneca GmbH:Fachinformation Caprelsa^®. Stand Februar 2012.
3. European MedicinesAgency, 2011:
4. Wells, S.A., et al.: J. Clin. Oncol. 2012, 30,134.
5. Institut für Qualität undWirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, 2012:
6. Kloos, R.T., et al.: Thyroid 2009, 19,565. Erratum: Thyroid 2009, 19, 1295.
7. Chatal, J.-F., et al.: J.Clin. Oncol. 2012, 30, 2165.
8. AkdÄ: Caprelsa^®.Stand 12.6.2012.

Schlagworte zum Artikel:

Calcitonin, C-Zell-Karzinom, Karzinome, QT-Zeit-Verlängerung, Rearranged during Transfection, RET, Schilddrüsenkarzinom, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Vandetanib,

Alle Artikel zum Schlagwort: Schilddrüsenkarzinom

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln 2013, 47, 85

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2012, 46, 79a

Neues onkologisches Arzneimittel: Vandetanib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms 2012, 46, 50

Inkretinmimetika: Fragliche UAW Pankreatitis, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinom 2011, 45, 57

Gesicherte Indikationen für die Behandlung mit Levothyroxin 2001, 35, 65

Radiojod-Therapie und Karzinomletalität 1998, 32, 88a

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Unterschiede von Arzneimittelwirkungen und -therapie bei Frauen und Männern in der Kardiologie

Zusammenfassung: Frauen haben meist eine geringere Körpermasse als Männer, eine andere Körperzusammensetzung, eine geringere renale Clearance und teilweise eine andere Metabolisierung von Arzneimitteln durch P450-Zytochrome und andere Enzymsysteme. In der Kardiologie müssen daher bei Frauen oft niedrigere Arzneimitteldosierungen gewählt werden. Auch geringere Krankheitsrisiken (z.B. bei Hypercholesterinämie) oder erhöhte Krankheitsrisiken (z.B. bei Diabetes mellitus) als bei Männern machen eine unterschiedliche Beurteilung und Behandlung notwendig. Darüber hinaus gibt es medizinisch bisher nicht erklärbare Unterschiede in der praktizierten Behandlung zwischen Männern und Frauen, die weiter analysiert werden müssen.

Da das Thema wichtig und aktuell ist (1), nehmen wir es nach unserem Artikel im  Jahr 2009 (2) noch einmal auf.

Trotz gleicher Dosis sind die Wirkspiegel von Arzneimitteln bei Männern und Frauen nicht selten unterschiedlich: Frauen haben in der Regel ein niedrigeres Körpergewicht, eine etwas andere Körperzusammensetzung (relativ weniger Muskelmasse, mehr Fett und Wasser), eine niedrigere renale Clearance sowie einen unterschiedlichen Metabolismus in Aktivierung und Abbau, z.B. durch Zytochrome. Sehr oft werden Arzneimittel langsamer abgebaut und/oder ausgeschieden. Daher kommt es z.B. bei Frauen, die Digitalispräparate einnehmen, häufiger zu unerwünschten Wirkungen und Intoxikationen (2-4). Darauf ist möglicherweise – wie mehrfach berichtet – die höhere Letalität bei Frauen mit Herzinsuffizienz in der bekannten DIG-Studie zurückzuführen (5). Digitalispräparate sind, bei richtiger Anwendung und gegebenenfalls Kontrollen des Serumspiegels, aber bei Frauen nicht kontraindiziert.

Der Arzneimittelabbau durch P450-Zytochrome wird durch Sexualhormone beeinflusst (s. Tab. 1). Ein bei Frauen verzögerter Abbau kann dafür sorgen, dass trotz gleicher Dosis die Wirkspiegel spezieller Arzneimittel höher und damit ihre Wirkungs- und UAW-Profile verändert sind. Ein Beispiel dafür ist Metoprolol (und andere Betarezeptoren-Blocker), das über das P450-Isoenzym 2D6 abgebaut wird. Dieses Isoenzym ist bei Frauen weniger aktiv. Folglich sind die Wirkspiegel und die Zahl der UAW bei Frauen, die Metoprolol erhalten, deutlich höher (4). Dies muss bei der Dosierung berücksichtigt werden. Dass bei Frauen die Dosierungen oft niedriger angesetzt werden müssen als bei Männern, wird jedoch in Studien und in der Praxis häufig nicht beachtet und in den Fachinformationen nicht ausreichend betont. Der Wirkspiegel eines Arzneimittels ist entscheidend. Wahrscheinlich sind Überdosierungen ganz wesentlich dafür verantwortlich, wenn bei Frauen UAW insgesamt häufiger vorkommen als bei Männern.

Auf die besondere Empfindlichkeit von Frauen bei Therapie mit Arzneimitteln, die die Repolarisationsphase des Herzens verlängern (QT-Zeit im EKG), sind wir bereits früher ausführlich eingegangen (2).

Aber es gibt auch Unterschiede in der Wirksamkeit bei Arzneimitteln, die keine pharmakologische Ursache haben, sondern in geschlechtsspezifischen Unterschieden der Krankheitsrisiken begründet sind. Frauen haben z.B. bei gleichem Lebensalter, Blutdruck und Cholesterinwert ein niedrigeres Risiko, einen Herzinfarkt oder andere schwer wiegende Gefäßkomplikationen zu erleiden als Männer (s. Abb. 1). Bei niedrigem Gesamtrisiko können cholesterinsenkende Arzneimittel absolut nicht viel bewirken, jedenfalls nicht so viel wie bei Männern mit ihrem höheren Gesamtrisiko. Andererseits ist das kardiovaskuläre Risiko bei Männern mit Diabetes mellitus bereits verdoppelt und bei Frauen noch höher. Dadurch ist bei Frauen der absolut zu erzielende Nutzen einer Therapie größer als bei Männern. Dem sollte mit besonders sorgfältiger Therapie des Diabetes Rechnung getragen werden. Bei diabetischen Frauen mit akutem Myokardinfarkt ist auch die Letalität im Krankenhaus etwa dreimal so hoch wie bei Männern! Das belegen Daten, z.B. aus dem Berliner Herzinfarktregister (s. Tab. 2; 7). Diabetes ist also bei Frauen gefährlicher als bei Männern und müsste daher, ebenso wie die begleitenden Krankheiten (Hypertonie, Hypercholesterinämie) deutlich intensiver behandelt werden. Ist das so in der Praxis?

Es gibt Unsicherheiten darüber, ob ASS bei Frauen zur Myokardinfarkt-Prophylaxe überhaupt wirksam ist. In der Women’s Health Study war eine solche Wirksamkeit nicht nachweisbar (8). Bei 39876 gesunden Frauen > 45 Jahre wurde zur primären Prävention entweder jeden zweiten Tag 100 mg ASS oder Plazebo für im Mittel zehn Jahre gegeben. ASS hatte insgesamt keinen Effekt auf die Häufigkeit tödlicher oder nicht-tödlicher Herzinfarkte (RR: 1,02; p = 0,83). Das stand im deutlichen Gegensatz zu den aus anderen Studien bekannten Ergebnissen bei gleichaltrigen Männern, bei denen auch bei primärer Prävention ASS gering wirksam (aber von Blutungskomplikationen begleitet) war. Ein Blick auf die Abb. 1 zeigt, dass das Gesamtrisiko sehr vieler Frauen bereits so niedrig ist, dass von einem Arzneimittel kaum eine zusätzliche präventive Wirkung mehr erwartet werden kann. Der Wirksamkeitsunterschied von ASS bei Frauen und Männern ist also nicht in einer geschlechtstypischen unterschiedlichen Pharmakodynamik der ASS begründet, sondern im primär unterschiedlichen Ausgangsrisiko für die Entwicklung von Gefäßkomplikationen. Bei Frauen mit höherem Gesamtrisiko oder in der Sekundärprävention bei Männern und Frauen ist ASS natürlich relevant wirksam (9).

Ähnliche Unsicherheiten wie bei ASS gibt es auch bezüglich der präventiven Wirksamkeit von Statinen bei Frauen. Die Wirksamkeit ist auch hier insgesamt weniger signifikant als bei Männern (10). Das mag einmal darin begründet sein, dass in den großen Studien zum Thema (ASCOT-LLA [11], 4S [12], CARE [13], LIPID [14]) nur etwa ein Viertel der untersuchten Patienten Frauen waren und schon daher die Signifikanz der Wirksamkeitsunterschiede meist kleiner ist. Zum anderen ist aber auch hier bei vielen Frauen das Gesamtrisiko so gering, dass bestenfalls nicht-signifikante Effekte zu erwarten sind. Daher ist bei sonst gesunden Frauen bei gleichem Ausgangswert des Serumcholesterins die Wirksamkeit von Statinen geringer und oft nicht signifikant. Frauen müssen also seltener mit Statinen behandelt werden. Bei hohem Gesamtrisiko, zum Beispiel in der sekundären Prävention, sind Statine aber auch bei Frauen relevant wirksam.

Andere Besonderheiten in der Therapie von Frauen sind medizinisch weniger gut zu erklären. Frauen werden z.B. trotz gegebener Indikation (z.B. sekundäre Prävention) aus unerfindlichen Gründen oft weniger intensiv behandelt als Männer. Das soll im Folgenden an zwei Beispielen gezeigt werden. In einer großen epidemiologischen Fragebogenerhebung (15) in 3795 Praxen niedergelassener Ärzte in Deutschland zu Diagnostik und Therapie von 55.518 Patienten ergab sich, dass Frauen mit Koronarer Herzkrankheit (also bei sekundärer Prävention) im Alter zwischen 55 und 64 Jahren deutlich seltener mit Thrombozytenaggregationshemmern (48% vs. 60%), Betablockern (60% vs. 70%), ACE-Hemmern (40% vs. 52%) und Statinen (44% vs. 50%) behandelt wurden als Männer. Nur AT-II-Rezeptor-Antagonisten erhielten sie häufiger (25% vs. 18%). Bezüglich der Statine und Antidiabetika gibt es ähnliche Beobachtungen aus den USA (16).

Auch aus der Intensivmedizin gibt es ein Beispiel für zurückhaltendere Therapie. Frauen mit akutem Herzinfarkt werden im Vergleich zu Männern initial seltener interventionell (rekanalisierend) behandelt. Das belegen die Zahlen aus verschiedenen nationalen und internationalen Herzinfarktregistern (17-20). Ob die höhere Letalität im Krankenhaus bei Frauen mit akutem Myokardinfarkt damit in Zusammenhang steht, ist nicht direkt nachweisbar. Die Assoziation gibt aber zu denken, auch wenn die Ursachen unklar sind. Medizinische Gründe sind nicht erkennbar. In den letzten Jahren haben sich die Behandlungs- und Ergebnisunterschiede zwischen Männern und Frauen mancherorts etwas zurückgebildet (21). Aber es bleiben unerklärte Differenzen.

Literatur

1. Regitz-Zagrosek, V.: Dtsch. Arztebl. 2010, 107, A 1682-4.
2. AMB 2009, 43, 41.
3. Regitz-Zagrosek, V., et al.: Internist 2008, 49, 1383.
4. Thürmann, P.A., et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 2006, 80, 551.
5. Rathore, S.S., et al. (DIG = Digitalis Intervention Group): JAMA 2003, 289, 871. S.a. AMB 1997, 31, 29.
6. Empfehlungen zur Therapie von Fettstoffwechselstörungen. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, 2. Aufl. 1999.
7. Maier, B., et al.: J. Investig. Med. 2006, 54, 143.
8. Ridker, P.M., et al.: (WHS = Women’s Health Study): N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1293. S.a. AMB 2005, 39, 36.
9. Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Brit. Med. J. 2002, 324, 71. Erratum: 2002, 324, 141.
10. Jochmann, N., et al.: Eur. Heart J. 2005, 26, 1585.
11. Sever, P.S., et al. (ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm): Lancet 2003, 361, 1149. S.a. AMB 2003, 37, 43.
12. 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study): Lancet 1994, 344, 1383.  S.a. AMB 1995, 29, 04b.
13. Sacks, F.M., et al. (CARE = Cholesterol And Recurrent Events trial): N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1001 8801446. S.a. AMB 2002, 36, 45b.
14. LIPID = Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1349.  S.a. AMB 2002, 36, 45b.
15. Bischoff, B., et al. (DETECT = Diabetes cardiovascular risk-Evaluation; Targets and Essential data for Commitment of Treatment): Clin. Res. Cardiol. 2006, 95, 405.
16. National Center for Health Statistics. Health, United States, 2009: With Special Feature on Medical Technology. Hyattsville, MD. 2010.
17. Koeth, D., et al. (MITRA Plus = Maximal Individual TheRapy in Acute myocardial infarction Plus): Clin. Res. Cardiol. 2009. 98, 107.
18. Theres, H., et al.: Z. Kardiol. 2004, 93, 954.
19. Maier, R., et al.: Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2005, 48, 1176.
20. Vaccarino, V., et al.: N. Engl. J. Med. 2005, 353, 671.
21. Maier, B., und Theres, H.: Berliner Herzinfarktregister 2010. Pers. Mitteilung

Schlagworte zum Artikel:

Acetylsalicylsäure, Arteriosklerose, Arzneimittel, Azetylsalizylsäure, Diabetes mellitus, Digoxin, DIG-Studie, Erkrankungsrisiken, Frauen, Herzinfarkt, Krankheitsrisiken, Männer, Medikamente, Metoprolol, Myokardinfarkt, Opiate, Pharmakodynamik, Pharmakokinetik, QT-Zeit-Verlängerung,

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Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

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Wie warnt man Ärzte erfolgreich vor Arzneimittelrisiken?

Fazit: Die Wirksamkeit der von regulatorischen Behörden und pharmazeutischen Unternehmern (pU) veröffentlichten Sicherheitswarnungen zu Arzneimitteln wurde in der Vergangenheit und aktuell angezweifelt (1, 2). Eine 2012 veröffentlichte systematische Übersicht aus den Niederlanden basierte auf  …  Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Antwort: >> Es handelt sich unseres Wissens um die erste Meldung einer Rhythmuskatastrophe, die durch eine Polamidon-induzierte QT-Zeit-Verlängerung verursacht wurde. Wir sind sicher, daß es eine große Dunkelziffer für solche Ereignisse gibt. Deshalb sind Meldungen und Veröffentlichungen von Arzneimittel-bedingten QT-Zeit-Verlängerungen so wichtig. Sie steigern die Aufmerksamkeit der diensthabenden Ärztinnen und Ärzte in den Notfallstationen, erhöhen die Meldefrequenz und damit das Interesse an systematischen, öffentlich finanzierten pharmakoepidemiologischen Studien. <<

Literatur

1. AMB 2004, 38, 80.

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Dr. S.S.-L. aus Ravensburg schreibt: >> In der speziellen Schmerztherapie sind Antidepressiva und Neuroleptika ein wesentlicher Bestandteil der Langzeitmedikation. Ist ein EKG vor Therapiebeginn zu fordern, wenn ein Patient infolge eines Infekts ein Makrolid-Antibiotikum erhalten soll? Was bedeutet in diesem Zusammenhang Steady-state-Bedinungen? In welchem zeitlichen Abstand sollte ein EKG erfolgen? Welche Aussagen erwarten Sie von solchen Einzelmaßnahmen, wenn EKG im fünfstelligen Bereich notwendig sind, um Aussagen über die Effizienz dieser Maßnahme zu erhalten? Die Empfehlungen am Ende Ihres Artikels halte ich für sehr schwammig und wenig hilfreich. Als niedergelassener Anästhesist überprüfe ich täglich mindestens 10-12 EKG und Medikamentenkombinationen. Bei der großen Anzahl repolarisationsverlängernder Substanzen erscheinen mir Ihre Empfehlungen nicht praxisnah. Ich vermisse ein klares Konzept. <<

Antwort (zu Dr. J.-P.S.): >> In der Fachinformation für L-Polamidon^® sind QT-Verlängerungen und daraus resultierende Rhythmusstörungen tatsächlich als mögliche Komplikation benannt, die EKG vor der Therapie und nach zwei Behandlungswochen erfordern. Dieser Warnhinweis wird in Analogie zu Beobachtungen bei Behandlung mit Methadon-Razemat gegeben. Weder in der Datenbank der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Juli 2004), noch bei der Herstellerfirma (August 2004) oder an anderer Stelle in der Literatur findet sich unseres Wissens ein Fall, bei dem die Opiat-Substitutionstherapie mit Levomethadon bedrohliche Rhythmusstörungen ausgelöst hat. Dabei ist zu berücksichtigen, daß Levomethadon ganz überwiegend in Deutschland und auch hier nur bei höchstens 20% zur Substitution verwandt wird (2). Man kann sich vorstellen, daß wegen des scheinbar günstigeren UAW-Spektrums die Verordnungshäufigkeit in Zukunft zunimmt. Hoffentlich wird diese Entwicklung von einer sorgfältigen Beobachtung der UAW begleitet, speziell QT-Verlängerungen und Rhythmusstörungen, z.B. in Pharmakovigilanzregistern der Spezialsprechstunden oder anderen Erhebungen; sie würden sicher große Beachtung finden. Auch bei den zuständigen Behörden sollten die UAW unter Substitution mit Levomethadon gesondert registriert werden.

Das von Dr. S.S.-L. gewählte Beispiel ist in der Praxis häufig. Ein Makrolid wird zusammen mit einem Medikament gegeben, das die QT-Zeit verlängert (z.B. Antihistaminikum, Antidepressivum), ohne zu bedenken, daß dies gefährlich sein kann. Anekdotische Berichte über lebensbedrohliche Rhythmusstörungen, die durch solche vermeidbare Ko-Medikationen zu Stande kommen, sind häufiger als es die Meldeziffern in den Pharmakovigilanzdateien vermuten lassen. In unserer Übersicht heißt es daher sehr deutlich: „Die Gabe mehrerer repolarisierender Medikamente (gleichzeitig) ist zu vermeiden!” Auch die Forderung, vor und bei Einsatz QT-Zeit verlängernder Medikamente ein EKG zu schreiben, ist nicht schwammig, sondern klar. Sie zielt darauf, daß die reale und sicher unterschätzte Gefahr dieser Pharmakotherapie ins Bewußtsein gehoben wird, die gefährdenden Medikamente und Kombinationen möglichst vermieden werden und bei den Kontroll-EKG auf die Verlängerung der QT-Zeit geachtet wird.

Kürzlich erschien im N. Engl. J. Med. eine Untersuchung zur Frage, ob bei Behandlung mit Erythromycin das Risiko eines Plötzlichen Herztods gesteigert ist (3). Aus der Datei einer großen Krankenversicherung in Tennessee konnte entnommen werden, welche Patienten wie lange Erythromycin oder ein anderes Zytochrom-P3A-blockierendes Medikament eingenommen hatten und bei welchen Patienten ein Plötzlicher Herztod eingetreten war. Es zeigte sich, daß bei Einnahme von Erythromycin der Plötzliche Herztod doppelt so häufig war wie bei Patienten, die kein Erythromycin eingenommen hatten. Wurde gleichzeitig ein anderer CYP3A-Hemmer eingenommen, war der Plötzliche Herztod sogar fünfmal häufiger. Auf Einzelheiten der komplizierten, aber überzeugenden pharmakoepidemiologischen Untersuchung können wir hier nicht eingehen. Die Zahlen belegen aber quantitativ das kardiale Risiko, das bei Behandlung mit einem QT-Zeit-verlängernden Medikament entsteht, vor allem, wenn es gleichzeitig mit einem Medikament gegeben wird, das dessen Abbau hemmt.

Wir müssen darüber nachdenken, wie riskante Arzneimittel-Kombinationen vermieden werden können. Vielleicht sind elektronische Verordnungshilfen im Krankenhaus (z.B. Informationssysteme) oder die geplante Patienten-Chip-Karte in der ambulanten Versorgung dabei hilfreich. <<

Literatur

1. AMB 2004, 38, 49 und 56.
2. INDRO, Münster, persönliche Mitteilung.
3. Ray, W.A., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 1089.

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Antwort: >> Ja! Auch bei Methadon-Substitution oder -Schmerztherapie kann es zur Verlängerung der QT-Zeit und Torsaden kommen (1). M.J. Krantz und andere haben im Jahre 2002 in den Ann. Intern. Med. über 17 Patienten mit dieser Komplikation berichtet (2). Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft hatte im Ärzteblatt darauf aufmerksam gemacht (3). Die Mitteilung war damals mit Interesse aufgenommen worden, weil zwei Jahre zuvor Levacetylmethadol (Orlaam^®) wegen QT-Zeit-Verlängerung auf Beschluß der EMEA auch in Deutschland aus dem Handel genommen werden mußte (4). Methadon hatte sich zur Substitutionsbehandlung bei Opiatabhängigkeit mit guten Ergebnissen durchgesetzt. Eine Häufung von Rhythmusstörungen als Nebenwirkung der Therapie war bis dahin nicht beobachtet oder jedenfalls nicht gemeldet worden. Abhängige können aus vielen Gründen eine verlängerte QT-Zeit haben: Leber- oder Herzerkrankungen, Polytoxikomanie. Daher kann die Methadon-Nebenwirkung leicht untergehen. S.B. Leavitt meint allerdings in einer Übersicht (5) nach einer Metaanalyse der Literatur und eigenen Dosis/Wirkungs-Untersuchungen, daß Methadon sicher sei, wenn die oben genannten Risikofaktoren beachtet würden. Die Glaubwürdigkeit dieser Aussage ist dadurch gemindert, daß sie sich in einer Zeitschrift der Herstellerfirma Mallinckrodt findet. Es gibt aber sowohl in Deutschland (9) als auch in der Schweiz (6) entsprechende Nebenwirkungsmeldungen, die dazu geführt haben, daß bei der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe der EMEA alle eingegangenen Meldungen zur Zeit erneut und intensiv gesichtet werden. Eine abschließende Stellungnahme steht aus. Besonders bei sehr hohen Methadon-Dosierungen (> 60 mg/d) scheint es gefährlich zu werden. Solche Dosierungen kommen in der Praxis nicht selten vor (> 10%; 7). Es handelt sich also um ein Problem, das durchaus eine Rolle spielt und beachtet werden muß. Kenner der Materie (8) vertreten die Meinung, daß man das Kind trotzdem nicht mit dem Bade ausschütten sollte und Methadon nicht auch aus diesem Grunde verteufeln dürfe. Vielmehr komme es darauf an, die Indikation präzise zu stellen, die UAW und ihre Risikofaktoren zu kennen, die Patienten darüber zu informieren, ein Ausgangs-EKG zu registrieren und zusätzlich auch nach Dosissteigerungen. Dem schließen wir uns an. <<

Literatur

1. AMB 2004, 38, 49.
2. Krantz, M.J., et al.: Ann. Intern. Med. 2002, 137, 501.
3. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Deutsches Ärzteblatt 2002, 99, A 3363.
4. www.EMEA.eu.int/8776/01.
5. Addiction Treatment Forum 2001, 5, 1.
6. Violand, C., und Piguett, V.: Schweizerische Ärztezeitung 2004, 85, 95.
7. Keup, W.: Frühwarnsystem-Bericht 2003, 139.
8. Gerlach, R.: Institut zur Förderung qualitativer Drogenforschung, Münster. Persönliche Mitteilung.
9. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Recherche im Spontanerfassungssystem vom 18.5.2004.

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