Die Verschreibung von Spiro zusammen mit ACE-Hemmern bei Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz war im Jahr 1994 3,4%, im Jahr 2001 (etwa zwei Jahre nach Veröffentlichung von RALES) 14,9% (p < 0,0001). Die Aufnahmen wegen Hyperkaliämie stiegen im gleichen Zeitraum von 2,4 pro 1000 auf 11 pro 1000 (p < 0,001), und die durch Hyperkaliämie bedingte Letalität stieg von 0,3 auf 2 von 1000 (p < 0,001). Es wird geschätzt, daß 2001 im Einzugsbereich der Studie 560 mehr Patienten mit Herzinsuffizienz und ACE-Hemmer-Therapie zur Aufnahme kamen und daß pro Jahr 73 mehr an einer Hyperkaliämie starben als in der Zeit vor RALES. Andererseits nahmen die Krankenhauseinweisungen wegen sich verschlimmernder Herzinsuffizienz nach RALES nicht ab.

Autoren und Kommentatoren (3, 4) erteilen den Lesern noch einmal eine Lektion über den funktionellen Zusammenhang zwischen Glomerulusfiltrat, Renin-Aldosteron-System, Kalium- und Natrium-Haushalt bei Patienten mit Herzinsuffizienz und dem Effekt von ACE-Hemmern und Spiro. In die RALES-Studie waren sorgfältig selektierte Patienten mit Schweregrad NYHA III-IV eingeschlossen worden, die relativ niedrige ACE-Hemmer-Dosen und nur in 10% Betablocker einnahmen. Kaliumsparende Diuretika waren nicht erlaubt, das Serum-Kreatinin durfte anfangs nicht höher als 2,5 mg/dl und das Kalium nicht höher als 5 mmol/l sein. In den meisten Fällen von gefährlicher Hyperkaliämie in den Studien aus Deutschland (2) und Kanada (3) war gegen eine oder mehrere dieser Richtlinien verstoßen worden.

Fazit: Die Kombinationstherapie von ACE-Hemmern (und analog Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern) mit Spironolacton bei schwerer Herzinsuffizienz ist risikoreich. Serum-Kalium und -Kreatinin müssen engmaschig kontrolliert werden. Patienten mit Kreatinin > 2 mg/dl (> 177 µmol/l) sollten nicht in dieser Weise behandelt werden. Die Spironolacton-Dosis sollte 25 mg/d, maximal 50 mg/d betragen. Eine Ko-Medikation mit weiteren Medikamenten, die das Serum-Kalium erhöhen können (z.B. NSAID, Co-trimoxazol, Amilorid, Triamteren) muß unterbleiben. Auch Betarezeptoren-Blocker können das Serum-Kalium via Renin-Suppression und Auswärtsshift von intrazellulärem Kalium erhöhen. Vorsicht auch bei älteren Diabetikern, die nicht selten einen hyporeninämischen Hypoaldosteronismus (Schambelan-Syndrom; 5) haben, niereninsuffizient sind und zur Hyperkaliämie neigen!

Literatur

1. Pitt, B., et al. (RALES = Randomized ALdactone Evaluation Study): N. Engl. J. Med. 1999, 341, 709; s.a. AMB 1999, 33, 83.
2. Wrenger, E., et al.: Brit. Med. J. 2003, 327, 147; s.a. AMB 2003, 37, 79b.
3. Juurlink, D.N., et al.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 543.
4. McMurray, J.J.V., und O’Meara, E.: N. Engl. J. Med. 2004, 351, 526.
5. Schambelan, M., et al.: N. Engl. J. Med. 1972, 287, 573.

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Etwa 1700 Patienten mit fortgeschrittener chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) wurden eingeschlossen und mit ACE-Hemmern und Schleifendiuretika behandelt. Weitere Medikamente, allerdings keine „kaliumsparenden“ Diuretika, waren den Ärzten freigestellt. Ausschlußkriterien waren unter anderen Erhöhung des Kreatinins auf > 2,5 mg/dl und Hyperkaliämie > 5,0 mmol/l. Nach einer Eingangsuntersuchung wurden die Patienten entweder der Spironolacton- oder der Plazebo-Gruppe zugeordnet; sie sollten 36 Monate nachbeobachtet werden. Primärer Endpunkt war Tod jeglicher Ursache, sekundäre Endpunkte waren kardialer Tod, Krankenhausaufenthalte wegen kardialer Erkrankungen und die Kombination beider.

Die Ergebnisse sind der Tabelle 1 zu entnehmen. Schweregrad und Art der Erkrankung waren in beiden Gruppen etwa gleich, auch die Art der Therapie. Es starben in den ersten 24 Monaten in der Plazebo-Gruppe signifikant mehr Patienten an Herzerkrankungen als in der mit Spironolacton behandelten Gruppe, so daß die Studie abgebrochen wurde. Die Patienten der Plazebo-Gruppe mußten auch häufiger wegen Herzerkrankungen stationär behandelt werden. Nebenwirkungen waren in der Spironolacton-Gruppe nicht häufiger als in der Plazebo-Gruppe.

Ein Editorial (2) macht darauf aufmerksam, daß der beschriebene Effekt von Spironolacton in der gewählten niedrigen Dosierung (25 mg/d) offenbar unabhängig von seiner diuretischen Wirkung ist und additiv zu der Wirkung von ACE-lnhibitoren. So lange die Nierenfunktion intakt sei, könne – ohne eine bedrohliche Hyperkaliämie befürchten zu müssen – Spironolacton in dieser Dosierung als erfolgversprechendes zusätzliches Therapieprinzip versucht werden.

Einige kritische Anmerkungen sind jedoch zu machen. Die Patienten in der RALES-Studie waren, bevor Spironolacton eingesetzt wurde, offenbar mit ACE-Hemmern in niedrigeren Dosierungen behandelt worden als in anderen Studien. Außerdem erhielten nur 10% der Patienten Betarezeptoren-Blocker. Darüber hinaus muß festgehalten werden, daß randomisierte Therapie-Studien grundsätzlich nicht in der Lage sind, Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zu erfassen, weil diese zu selten sind. Ob Spironolacton daher nach den Ergebnissen der RALES-Studie eine Renaissance in der Therapie der Herzinsuffizienz erfährt, muß abgewartet werden. Möglicherweise kann es speziell bei Patienten eingesetzt werden, bei denen eine arterielle Hypotonie die Behandlung mit ACE-Hemmern begrenzt. Vorsicht ist sicher geboten.

Fazit: Die RALES-Studie belegt, daß Spironolacton in niedriger Dosierung – mit der gebotenen Vorsicht im Hinblick auf die Nebenwirkungen (besonders Hyperkaliämie) -zusätzlich zur Behandlung bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz eingesetzt werden kann.

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