Die Überlegenheit der PPI gegenüber Plazebo und H₂-Antagonisten bei den Indikationen Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi, Refluxösophagitis und Helicobacter-pylori-Eradikation wurde in zahlreichen Veröffentlichungen belegt. In den letzten Jahren erschienen neben Dosisfindungs-Studien für die einzelnen PPI auch 34 Publikationen, in denen die PPI in unterschiedlichen Dosierungen gegeneinander getestet wurden. Dabei war Omeprazol überwiegend die Vergleichssubstanz. Die mittels Medline-Recherche über Wirkstoff und Indikation erfaßten Studien wurden überwiegend in kleinen, weitgehend unbekannten Zeitschriften publiziert, denn die wissenschaftlichen Erkenntnisse durch die Studienergebnisse sind gering. Im Gegensatz dazu haben die Herstellerfirmen jedoch ein großes Interesse an der Veröffentlichung vergleichender Studien, um ihr Präparat auf dem Markt zu lancieren. Die in Tab. 1 dargestellten Äquivalenzdosierungen der fünf PPI stützen sich auf die vergleichbare Wirkung in Bezug auf klinische Parameter, wie Beschwerdefreiheit, Ulkusabheilung und die mikrobiologisch oder mittels 13C-Atemtest überprüfte Eradikationrate.

Refluxösophagitis: 5 Studien mit 1766 Patienten verglichen Omeprazol 20 mg/d mit Lansoprazol 30 mg/d über eine Therapiedauer von 4-8 Wochen bei Refluxösophagitis (1-5). Die Abheilungsrate der Ösophagitis war gleich hoch, jedoch besserten sich die Beschwerden in 3 dieser Studien bei Patienten, die mit Lansoprazol behandelt wurden, etwas rascher (1-3). Omeprazol 20 mg/d war Lansoprazol 15 mg/d im Hinblick auf Abheilung und Linderung der Beschwerden signifikant überlegen (3). In 2 weiteren Studien wurde Omeprazol in einer Dosis von 40 mg/d verabreicht. Im Vergleich mit Lansoprazol 30 mg/d fand sich kein signifikanter Unterschied (6), im Vergleich zu Lansoprazol 60 mg/d waren die mit Omeprazol behandelten Patienten tendenziell schneller beschwerdefrei (7). Nach Gabe von Omeprazol 20 mg/d oder Pantoprazol 40 mg/d ergab sich kein signifikanter Unterschied bei 814 Patienten bezüglich Abheilung und Beschwerden (8-10). Zum gleichen Ergebnis führte die Medikation mit Omeprazol 20 mg/d oder Rabeprazol 20 mg/d bei 514 randomisierten Patienten (11, 12). Im Rahmen einer Multizenterstudie mit 1960 Patienten wurde Esomeprazol 40 mg/d, Esomeprazol 20 mg/d oder Omeprazol 20 mg/d verordnet. Die Unterschiede in den Heilungsraten waren gering: 94,1%, 89,9% bzw. 86,9% (13).

Zur Rezidivprophylaxe von Ösophagitiden erwies sich Omeprazol 40 mg/d gegenüber Lansoprazol 60 mg/d und Pantoprazol 80 mg/d nach 4 Wochen als signifikant überlegen (14); nach 48 Wochen zeigten sich Omeprazol 20 mg/d und Lansoprazol 30 mg/d als ebenbürtig (15), und innerhalb von 52 Wochen fanden sich keine Unterschiede zwischen Omeprazol 20 mg/d und Rabeprazol 10 mg/d bzw. Rabeprazol 20 mg/d (16).

Eradikation von Helicobacter pylori, Therapie des Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi: Omeprazol 20 mg/d oder Lansoprazol 30 mg/d war bezüglich Eradikations- und Heilungsrate bei 683 randomisierten Patienten gleichwertig (17-20). Omeprazol 40 mg/d und Lansoprazol 30 mg/d führte mit der gleichen Häufigkeit zur Abheilung eines Ulcus duodeni bei 251 Patienten (21). Ebenso sind Omeprazol 40 mg/d, Lansoprazol 60 mg/d hinsichtlich Eradikations- und Heilungsrate etwa gleich wirksam (20, 22-24). Nur in einer Studie zeigte sich unter Lansoprazol 60 mg/d gegenüber Omeprazol 40 mg/d ein geringer Vorteil in der Häufigkeit der Eradikation (22). Omeprazol 80 mg/d und Lansoprazol 60 mg/d waren gleich wirksam (25).

In zwei Studien wurden 537 Patienten mit aktivem Duodenalulkus randomisiert und zwei bis vier Wochen lang entweder mit Omeprazol 20 mg/d oder Pantoprazol 40 mg/d behandelt. Dabei zeigten sich keine Unterschiede hinsichtlich Heilungsrate und Beschwerdefreiheit (26, 27). Zum gleichen Ergebnis kam eine Studie mit 219 Patienten bei Ulcus ventriculi (28). Zur Eradikation von Helicobacter pylori erwiesen sich Omeprazol 40 mg/d und Pantoprazol 80 mg/d als gleichwertig und signifikant wirksamer als Pantoprazol 40 mg/d (29).

Dekkers et al. publizierten zwei Multizenterstudien mit 432 Patienten, in denen die Abheilungsrate bei Ulcus duodeni bzw. ventriculi durch die Gabe von Omeprazol 20 mg/d und Rabeprazol 20 mg/d gleich war. Patienten, die Rabeprazol erhalten hatten, waren jedoch signifikant schneller beschwerdefrei (30, 31). Eine japanische Studie wies eine gleiche Eradikationsrate unter Omeprazol 40 mg/d bzw. Rabeprazol 40 mg/d nach (24). In dieser Studie wurde auch Lansoprazol 60 mg/d mit Rabeprazol 40 mg/d verglichen; es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Eradikationsrate. Derselbe Autor veröffentlichte im darauffolgenden Jahr eine Studie mit 308 Probanden, die zeigt, daß im Rahmen einer Tripeltherapie mit Lansoprazol 60 mg/d bzw. Rabeprazol 40 mg/d gleich häufig eine Eradikation (ca. 85%) erreicht wird wie mit Rabeprazol 20 mg/d (32). Beim Vergleich von Lansoprazol 30 mg/d mit Pantoprazol 40 mg/d fanden sich ebenfalls keine Unterschiede in der Eradikationsrate (33). Das gleiche gilt für die Therapie mit Omeprazol 40 mg/d bzw. Esomeprazol 40 mg/d (34).

Eine Anmerkung zu Esomeprazol: Obwohl der Chiralitätswechsel (theoretisch) eine günstigere stereoselektive Pharmakokinetik bewirkt, zeigt sich Esomeprazol in klinischen Studien dem Omeprazol in gleicher Dosierung allenfalls marginal überlegen. Nur in doppelter Dosierung war Esomeprazol deutlich wirksamer als Omeprazol. Omeprazol (Antra), dessen Patent 1999 abgelaufen ist und dessen Marktanteile durch die Generika unter Druck geraten sind, kommt wie Esomeprazol (Nexium) übrigens vom gleichen Hersteller. Nexium kostet in Apotheken zwei Drittel des Preises von Antra. Überdies wird aus einigen Berliner Krankenhausapotheken berichtet, daß Nexium zur Einführung für 40 Pfennig/Tablette zu beziehen sei, während Antra jetzt teuer bezahlt werden muß (ca. DM 3,00/Tbl.). Wenn das keine gute Marketingstrategie ist! << Literatur

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704 Patienten mit gastro-ösophagealem Reflux mit oder ohne leichtere entzündliche Veränderungen des distalen Ösophagus wurden in die Studie eingeschlossen. Sie mußten mindestens 2 Wochen lang an je 2 Tagen erhebliche Beschwerden gehabt haben, aber dadurch nicht arbeitsunfähig geworden sein. Die Patienten wurden entweder 2 Wochen lang mit täglich 10 mg oder 20 mg Omeprazol oder mit 2mal täglich 150 mg Ranitidin behandelt. Verschwanden die Beschwerden bereits nach einer Woche, wurden die Medikamente abgesetzt und die Patienten weiter beobachtet. Bestanden weiterhin Symptome, wurden die Patienten weitere 2 Wochen lang mit 20 mg Omeprazol/d behandelt, oder die Ranitidin-Dosis wurde auf 2mal 300 mg/d verdoppelt. Waren nach insgesamt 4 Wochen die Symptome beseitigt, wurden die Patienten ohne Behandlung weiter beobachtet. Andernfalls wurden sie 12 Monate lang mit 20 mg Omeprazol/d weiter behandelt. Patienten, die nach der ersten erfolgreichen Behandlungsphase ein Beschwerde-Rezidiv bekamen, wurden erneut 2 bis 4 Wochen lang mit dem Regime behandelt, das die Beschwerden beim ersten Mal beseitigt hatte.

Ergebnisse: Insgesamt waren 677 der 704 randomisierten Patienten für die Endanalyse geeignet. Bei 317, also etwa der Hälfte der Patienten, war eine intermittierende Behandlung erfolgreich, ohne daß eine mehrmonatige Dauerbehandlung erforderlich wurde. Insgesamt benötigten die Patienten während der Beobachtungszeit an 142 Tagen des Jahres kein Medikament. Diese Ergebnisse waren in den 3 Behandlungsgruppen ähnlich. 20 mg Omeprazol/d initial beseitigten die Symptome schneller als 10 mg/d oder als 2mal 150 mg Ranitidin/d. Nach erfolgreicher Behandlung einer Beschwerdeperiode war die Zahl der Rezidive jedoch unabhängig davon, ob initial mit Omeprazol oder Ranitidin behandelt worden war. Je länger die Patienten während der ersten Behandlungsperiode noch Beschwerden hatten, um so wahrscheinlicher wurde ein Rezidiv. Unter dem Gesichtspunkt der Kosten-Nutzen-Relation ist die initiale Therapie mit 20 mg Omeprazol/d die günstigste Behandlungsform. Insgesamt kommen die Autoren zu dem Schluß, daß eine intermittierende Behandlung der Refluxkrankheit, die bereits von vielen Ärzten praktiziert wird, sinnvoll und kosteneffektiv ist.

Fazit: Eine Behandlung leichter bis mittelschwerer Beschwerden bei gastro-ösophagealem Reflux sollte nicht von Beginn an als Dauertherapie konzipiert werden. Intermittierende Behandlungsphasen von 2 bis 4 Wochen Dauer mit einer nicht zu niedrigen Dosis eines Protonen-Pumpen-Inhibitors (z.B. 20 mg Omeprazol/d) sind wirksam und kosteneffektiv.

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Die Refluxösophagitis wird immer häufiger diagnostiziert, sei es, weil die Erkrankung wirklich häufiger wird, sei es, weil häufiger endoskopiert wird, oder weil Medikamente zur Verfügung stehen, die eine effektive Therapie möglich machen und daher auch die Herstellerfirmen das öffentliche Interesse auf diese Erkrankung lenken. Ursache der Erkrankung ist eine Störung im Schließmechanismus des unteren Ösophagussphinkters, die in höherem Lebensalter zunimmt. Eine Hiatushernie stört den Ösophagusverschluß nicht dadurch, weil die Zwerchfellschenkel ihn nicht mehr umschließen, sondern weil Mechanorezeptoren im dislozierten Fundus sich reflektorisch störend auf den Ösophagusverschluß auswirken. Neuere Studie haben gezeigt, daß 50% der Neurone, die den unteren Ösophagus nerval versorgen, Stickoxid (NO) freisetzen können und dadurch die Relaxation des Sphinkters bewirken. Es verwundert also nicht, daß Nitropräparate auch Ösophagusspasmen lösen können. Eine Hypersekretion von Säure ist nicht die Ursache der Erkrankung. Andere lnhaltsstoffe der Reflux-Flüssigkeit, z.B. Pepsin, Gallensäure und Lysolecithin, sind von größerer Bedeutung. Trotzdem ist die Suppression der Säuresekretion eine sehr effektive Behandlung. Pantoprazol 40 mg/d oder Lansoprazol 30 mg/d sind etwas wirksamer als Omeprazol 20 mg/d. Dennoch haben ca. 10% der Patienten trotz dieser Behandlung nach zwei Monaten noch Beschwerden. Dann müssen die Dosis gesteigert oder operative Verfahren angewandt werden. Eine Helicobacter-Besiedelung der Magenschleimhaut trägt nicht zur Entwicklung der Refluxösophagitis bei, im Gegenteil: in Japan nimmt die Refluxösophagitis zu, während die Häufigkeit der Helicobacter-lnfektion der Magenschleimhaut zurückgeht.

Eine besondere Form der Ösophagitis findet sich beim Barrett-Ösophagus. Es handelt sich dabei um eine Ösophagitis mit Epithelanomalien, Magen- und Darmschleimhautinseln, Geschwüren und Schrumpfungsprozessen, die je nach der Häufigkeit von Zellatypien als Präkanzerose angesehen wird. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sind erforderlich, um Patienten zu erkennen, die besonders gefährdet sind, ein Karzinom zu entwickeln. Es besteht aber noch keine Einigkeit darüber, in welchem zeitlichen Abstand die Kontrollendoskopien erfolgen müssen.

Ein etwas kompliziertes Ablaufschema zu Diagnostik und Therapie (Abb. 1) wurde für die Praxis entwickelt. Die Behandlung der Refluxösophagitis dauert Monate bis Jahre. Internisten, Gastroenterologen, Chirurgen und Pathologen sind daran beteiligt. Am Anfang stehen die Anamnese und die klinische Untersuchung. Nur wenn sogenannte Alarmsymptome (Schluckstörungen, Anämie, Gewichtsverlust) auftreten oder Schmerzen bestehen, die auf Antazida nicht ansprechen oder die Symptomatik erstmals jenseits des 50. Lebensjahres beginnt, ist eine sofortige Endoskopie notwendig. Bei allen anderen Patienten ist die Standardtherapie ausreichend, nämlich Anheben des Kopfendes des Bettes, Vermeiden von Speisen, die Sodbrennen auslösen und die zusätzliche gelegentliche Einnahme von Antazida. Bei unzureichender Wirkung sind H₂-Rezeptor-Antagonisten oder Protonenpumpenhemmer angezeigt. Sind Schluckstörungen ein wesentlicher Teil des Syndroms, kann auch Cisaprid zusätzlich notwendig sein. In der Regel wird erst endoskopiert, wenn diese Maßnahmen nicht helfen. Aber auch die Meinung, daß jeder Patient mit Reflux mindestens einmal im Leben endoskopiert werden sollte, ist vertretbar. Der endoskopische Befund entscheidet über den Schweregrad der Osophagitis und damit über die Dosierung der säurehemmenden Medikamente. Ein Barrett-Ösophagus muß in besonderer Weise nachbeobachtet werden. Andere Formen der Refluxösophagitis werden so behandelt, wie es die Grundkrankheit verlangt. Bei der Endoskopie wird auch nach einer möglichen Infektion mit Helicobacter pylori gefahndet. Infizierte Patienten sollen eine Eradikationsbehandlung und nicht nur Säurehemmer erhalten. Liegt kein Barrett-Ösophagus vor, kann sich die Intensität der Therapie nach den Beschwerden richten. Die Meinung des Expertengremiums ging einheitlich dahin, daß ein Protonenpumpenhemmer das Mittel der Wahl ist. Manchmal müssen hohe Dosen gegeben werden, z.B. Pantoprazol 40 mg/d, Lansoprazol 30 mg/d oder Omeprazol 2mal 20 mg/d. Auch diese Dosierungen müssen manchmal noch erhöht werden. Die zusätzliche Gabe von Cisaprid hat nur geringen Effekt. Ist die gewählte Dosis erfolgreich, sollte sie für etwa drei Monate beibehalten werden; danach erst kann der Versuch gemacht werden, sie wieder zu verringern. Auf Wechselwirkungen zwischen diesen und anderen Medikamenten, die bei den häufig polymorbiden, älteren Menschen angewandt werden, ist zu achten.

Chirurgische Maßnahmen werden vor allem bei jüngeren Patienten empfohlen und solchen, die nicht lebenslang wegen der Beschwerden Arzneimittel einnehmen wollen. Die laparoskopische Fundoplicatio hat sich gegen die offene Chirurgie durchgesetzt. Es war die übereinstimmende Meinung aller Konferenzteilnehmer, daß für den Erfolg einer Operation die Erfahrung des Chirurgen wichtiger ist als die angewandte Technik. Es ist nicht belegt, daß eine Vagotomie als Ergänzung eines Operationsverfahrens die Erfolgsaussicht erhöht. Bei Menschen über 60 Jahren ist das Operationsrisiko wahrscheinlich größer als der Nutzen, der im Vergleich zur konservativen Therapie erzieIt werden kann.

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