Register für klinische Studien: Veröffentlichung von Ergebnissen häufig noch Fehlanzeige

Fazit: Nur bei knapp 14% der klinischen Studien aus dem Zeitraum 2008-2013 wurde nach ihrem Abschluss eine Zusammenfassung der Ergebnisse innerhalb der vorgeschriebenen 12 Monate in ClinicalTrials.gov publiziert. Die ethisch und wissenschaftlich gut zu begründende und bereits 2007 in den USA gesetzlich verankerte Verpflichtung, über Studienergebnisse zeitnah in ClinicalTrials.gov zu berichten, wird somit unzureichend eingehalten. Um die Compliance der Sponsoren zu verbessern, sind dringend weitere Maßnahmen erforderlich… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Register für klinische Studien: Veröffentlichung von Ergebnissen häufig noch Fehlanzeige 2015, 49, 32DB01

Neue Arzneimittel: Richtlinie der EMA zur Publikation klinischer Berichte – ein weiterer wichtiger Schritt zu mehr Transparenz 2014, 48, 79

Manipulation von Studienergebnissen durch den Sponsor am Beispiel Valsartan 2014, 48, 64DB01

Verordnung über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln – ein erster, wichtiger Schritt auf dem Weg zu mehr Transparenz bei klinischen Studien 2014, 48, 32DB01

Zulassung neuer Arzneimittel durch die FDA – ist die Evidenz aus den klinischen Studien ausreichend? 2014, 48, 16DB01

Öffentlicher Zugang zu allen Daten klinischer Studien – eine alternativlose Forderung 2012, 46, 49

Öffentlich zugängliches Register für klinische Studien zu Arzneimitteln in Europa: ein erster unzureichender Schritt zu mehr Transparenz 2011, 45, 54a

12. Novelle zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (AMG): Bedeutung für die Arzneimittelsicherheit und Arzneimittelentwicklung 2004, 38, 81

Fehlerhaftes Design und nicht korrekte Durchführung klinischer Studien zum Stellenwert von Antimykotika bei Tumorpatienten mit Neutropenie 2000, 34, 47a

Was lehren uns die großen Studien? 1999, 33, 25

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Öffentlich zugängliches Register für klinische Studien zu Arzneimitteln in Europa: ein erster unzureichender Schritt zu mehr Transparenz

Um eine bessere Datentransparenz bei klinischen Studien zu Arzneimitteln bemühen sich die Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) seit mehr als zehn Jahren, in Europa bisher leider mit wenig Erfolg. In den USA war bereits 1999 ein Register eingerichtet worden (ClinicalTrials.gov), das heute Informationen zu mehr als 100.000 klinischen Studien zu Arzneimitteln, Biopharmazeutika und Medizinprodukten enthält (1). Verantwortlich für die Einträge in das Studienregister sind die Sponsoren der klinischen Studien (meistens pharmazeutische Unternehmen = PU) oder die Prüfärzte bzw. Prüfzentren, und erfasst werden klinische Prüfungen der Phase II–IV. Im Jahr 2007 ist dann der Food and Drug Administration Amendment Act (FDAAA) in Kraft getreten, mit dem eine umfassende Registrierungs- und Veröffentlichungspflicht für klinische Studien zu Arzneimitteln eingeführt wurde (1, 2). Wichtiger Grund hierfür war, dass in der Vergangenheit infolge des Publikationsbias bei klinischen Studien zu Arzneimitteln, insbesondere dem Zurückhalten von negativen Studienergebnissen bzw. unerwünschten Arzneimittelwirkungen, Ärzten und Patienten wichtige wissenschaftliche Erkenntnisse für ihre Entscheidungen nicht vorlagen.

Wer in einem Mitgliedsstaat der Europäischen Union (EU) eine klinische Studie zu Arzneimitteln beginnt, muss diese aufgrund der Richtlinie 2001/20 EG (Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln) in der EudraCT-Datenbank (European Union Drug RegulatingAuthorities Clinical Trials) registrieren lassen (2, 3). Diese Datenbank ist jedoch nur den zuständigen Behörden der Mitgliedsstaaten zugänglich. Ziel dieser Richtlinie war es, die Mitgliedsstaaten, in denen eine klinische Prüfung stattfindet, über Inhalt, Beginn und Beendigung klinischer Prüfungen zu informieren und auch allen anderen Mitgliedsstaaten diese Information zugänglich zu machen (2). Um die Transparenz hinsichtlich der in der EU zugelassenen Arzneimittel zu verbessern, wurde mit der Verordnung EG Nr. 726/2004 die EudraPharm-Datenbank (www.eudrapharm.eu) bei der EMA eingerichtet. Diese Datenbank enthält in erster Linie Produktinformationen über die Arzneimittel, die in der EU zugelassen sind. Ausgehend von einer Leitlinie aus dem Jahr 2008 zu Artikel 57 dieser Verordnung wurden Felder aus EudraCT in die EudraPharm-Datenbank aufgenommen, die ab März 2011 im Rahmen des jetzt eingerichteten Europäischen Registers zu klinischen Studien auch der Öffentlichkeit zugänglich sind (4). Das Register enthält Informationen zum Prüfplan (z.B. Design und Sponsor(en) der klinischen Studie, untersuchte Arzneimittel mit Handelsnamen und aktivem Wirkstoff, therapeutisches Anwendungsgebiet, Status der Studie, z.B. rekrutiert Patienten oder Rekrutierung ist abgeschlossen). Das Studienregister umfasst nur interventionelle Studien zu Arzneimitteln und Biopharmazeutika. Es bezieht sich auf alle pädiatrischen Studien sowie klinische Prüfungen der Phasen II–IV bei Erwachsenen, unabhängig davon, ob das betreffende Arzneimittel bereits in der EU zugelassen ist oder nicht. Ausführliche Informationen zu diesem Register finden sich unter www.clinicaltrialsregister.eu.

Ein Vergleich der in den USA und Europa der Öffentlichkeit zugänglichen Studienregister zu klinischen Studien für Arzneimittel verdeutlicht, dass die gesetzlichen Regelungen in den USA heute deutlich weitergehen als in der EU (1, 2). In den USA besteht eine umfassende Pflicht zur Registrierung aller Studien zu Arzneimitteln, Biopharmazeutika und zu Medizinprodukten sowie der Veröffentlichung einer Zusammenfassung der Ergebnisse klinischer Studien in einem jedermann zugänglichen Register. Bei Nichtbefolgung dieser Vorgaben können spürbare Sanktionen (z.B. Geldstrafen von bis zu 10.000 US$/Tag) verhängt werden. Demgegenüber existiert in der EU bislang lediglich eine Registrierungspflicht klinischer Studien in der für die Öffentlichkeit nicht zugänglichen EudraCT-Datenbank. Eine Pflicht zur Veröffentlichung von Studienergebnissen gibt es bislang nur für pädiatrische Studien, wobei die technischen Voraussetzungen hierfür jedoch noch nicht geschaffen sind. Eine Veröffentlichung der Zusammenfassung von Studienergebnissen auch bei Erwachsenen soll anlässlich der Fertigstellung einer neuen Version von EudraCT (V 9.0) Ende 2012 erfolgen (2). Eine hierfür notwendige Leitlinie wurde jedoch noch nicht verabschiedet. Auch hinsichtlich der für die Registrierung klinischer Studien festgelegten Fristen besteht großer Nachholbedarf beim europäischen Register (USA: 21 Tage nach Rekrutierung des ersten Patienten in eine klinische Studie, Veröffentlichung von Studienergebnissen grundsätzlich nicht später als ein Jahr nach dem Abschluss der klinischen Studie; EU: entsprechende Fristen nicht geregelt). Vermutlich wird auch die im Rahmen des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes erfolgte Novelle des Arzneimittelgesetzes (AMG § 42b) in Deutschland das Problem der selektiven Publikation nicht so bald lösen (5). Die Novelle besagt, dass der PU der zuständigen Bundesoberbehörde Berichte über alle Ergebnisse konfirmatorischer klinischer Prüfungen zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von neuen Arzneimitteln zur Eingabe in die Datenbank nach § 67a AMG zur Verfügung stellen muss (6).

Fazit: Unabhängige Arzneimittelinformation, die sich bemüht, bei Recherche und Berichterstattung die Hintergründe und Desinformationen zu berücksichtigen, wird noch lange und dringend erforderlich sein.

Literatur

1. Zarin, D.A., et al.: N.Engl. J. Med. 2011, 364, 852. 
2. Quack, C.: Z. Evid.Fortbild. Qual. Gesundhwes. 2011, 105,183. 
3. AMB 2005, 39,71a. 
4. Watson, R.: BMJ 2011, 342,d1994. 
5. McGauran, N., et al.:Dtsch. Arztebl. 2011, 108, B 513.
6. AMB 2010, 44, 89. 

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Auch die Kardiologie wird – wie die gesamte Medizin – auf dem Weg zum therapeutischen Fortschritt von Evidenz geleitet, die aus großen randomisierten und kontrollierten Studien abgeleitet wird. Die Erkenntnisse aus diesen Studien werden zum Goldstandard, nach denen sich das therapeutische Verhalten der Ärzte zu richten hat. ISIS (1), GUSTO (2, 3), ADMIRAL (4), TIMI (5), SPEED (3), ASSENT (6) usw. sind die Abkürzungen für Studiennamen, die man zitiert, um den Beweis für die Wirksamkeit eines Therapieverfahrens zu erbringen. Natürlich liegt in diesem Vorgehen eine erhebliche Gefahr, denn evidenzbasiert kann ja nur sein, was untersucht worden ist. Untersucht wird aber nur das, was möglicherweise Geld bringt. Daher gibt es auch nicht-evidenzbasierte Wahrheiten, nämlich solche, die ohne Umsatzsteigerung einer Firma zum Nutzen der Patienten in die Tat umgesetzt werden könnten; z.B. sind Diät, Bewegung, gesunde Lebensgewohnheiten besser zur Prophylaxe des Koronartods geeignet als pharmakologische Interventionen.

Jetzt ist im N. Engl. J. Med. die CADILLAC-Studie (7) erschienen. In dieser Studie ging es darum zu testen, ob die Einlage eines koronaren Stents zusätzlich zur Ballondilatation und/oder die zusätzliche Gabe eines Glykoprotein-IIb/IIIa(GP-IIa/IIIb)-Rezeptor-Antagonisten die Komplikationsrate der Ballondilatation beim akuten Myokardinfarkt verringert. 2082 Patienten wurden vier verschiedenen Gruppen zugeteilt: PTCA allein, PTCA plus Abciximab (ReoPro), Stent allein und Stent plus Abciximab (s. Tab. 1). Die Patienten mußten innerhalb der ersten zwölf Stunden nach Beginn der Symptome mit der sicheren Diagnose eines akuten Myokardinfarkts aufgenommen worden sein. Alle Patienten mit Blutdruckwerten unter 80 mmHg oder mit Blutungsneigung oder die innerhalb von sechs Wochen vor dem Infarkt operiert worden waren oder einen Schlaganfall gehabt oder Leber- oder Nierenerkrankungen hatten, wurden ausgeschlossen. Alle Patienten erhielten zusätzlich zur Studienmedikation Azetylsalizylsäure (ASS), Betarezeptoren-Blocker und ACE-Hemmer. Endpunkte waren Tod oder als Kombinationsendpunkt: Reinfarkt, Schlaganfall oder Revaskularisation des Infarktgefäßes wegen anhaltender Ischämie.

Die Ergebnisse sind in Tab. 1 dargestellt. Die 30-Tage-Letalität und die Letalität innerhalb der ersten sechs Monate war in allen vier Gruppen fast gleich. Der kombinierte Endpunkt allerdings wurde in den Gruppen der Patienten signifikant häufiger erreicht, die ohne primären Stent behandelt worden waren. Die zusätzliche Gabe des GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten zur Thrombozytenaggregations-Hemmung führte zu einer sehr geringen zusätzlichen Verbesserung des Ergebnisses.

Damit scheint der Goldstandard der Behandlung des akuten Myokardinfarkts definiert zu sein: Ballondilatation plus Stent plus GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist. Die Richtung ist klar. Und jetzt kommen bald die Stents, welche die Proliferation der koronaren Intima und damit die Restenosierung inhibieren. Sie werden mit antiproliferativen Medikamenten beschichtet sein, z.B. Sirolimus. Erste Ergebnisse sind außerordentlich vielversprechend (vgl. AMB 2002, 36, 20). Sie werden die Kosten dieser Intervention nochmals massiv erhöhen.

Aber ist der Fortschritt, der auf diesem Gebiet erzielt werden kann, wirklich so groß, daß die Reperfusionstechnologie einen so großen Anteil der finanziellen Ressourcen binden sollte? In der CADILLAC-Studie wurde weder die 30-Tage- noch die 6-Monate-Letalität durch die Verwendung von Stent plus GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist verringert. Auch die Häufigkeit von Reinfarkt und Schlaganfall (in der Tabelle nicht dargestellt) war in den vier Gruppen gleich; lediglich die Häufigkeit der Revaskularisationseingriffe am primär behandelten Infarktgefäß wegen anhaltender Ischämiesymptome war unterschiedlich und senkte die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts. Es mußten also insgesamt 100 Patienten mit einem Stent versorgt werden, um drei Patienten innerhalb von 30 Tagen und neun Patienten innerhalb von sechs Monaten die koronare Intervention zu ersparen. In ähnlicher Größenordnung war die Wirksamkeit des teuren Abciximab. Wohlgemerkt, kein einziges Leben wurde durch die aufwendigen und teuren Interventionen zusätzlich gerettet. Lohnt sich somit wirklich die gewaltige Investition von Geld und Arbeitskraft? Kann nicht mit dem selben Aufwand in anderen Bereichen der Kardiologie mehr Gesundheit erhalten oder wiederhergestellt werden? Die großen klinischen Studien zur Therapie des Myokardinfarkts geben darauf keine Antwort. Sie können auch nur Anhaltspunkte für die individuelle Therapie geben, denn – wie in die CADILLAC-Studie – wird oft in solche Studien nur eine Untergruppe von Patienten mit akutem Myokardinfarkt eingeschlossen, aber z.B. nicht solche mit Herzinsuffizienz oder kardiogenem Schock oder mit ernst zu nehmenden Begleiterkrankungen.

Bei der Wahl der Therapie im Einzellfall ist der Arzt weiter auf seine klinische Einschätzung des Patienten und auf sein Fingerspitzengefühl angewiesen. Er hat jetzt aber Richtlinien, die er an die lokalen Gegebenheiten anpassen kann. Bei der Auswahl und Rangfolge der Probleme, denen er hauptsächlich seine Aufmerksamkeit im Bemühen widmen sollte, möglichst viele Patienten gesund zu machen oder gesund zu erhalten, helfen ihm die Ergebnisse großer Register.

Register sind Patientenverzeichnisse, in denen Daten zu Diagnostik und Therapie sowie Verlauf und Behandlungsergebnis eingetragen und ausgewertet werden. In Deutschland gibt es verschiedene Herzinfarkt-Register, aus denen hervorgeht, welche Therapien wie häufig angewandt werden und wie die Behandlungsergebnisse sind. In Tab. 2 sind als Beispiel Daten des „Maximale Individuelle Therapie beim Akuten Herzinfarkt“ (MITRA) und „Myocardial Infarction-Registry“ (MIR; 8, 9) und des „Berliner Herzinfarktregisters“ (BHIR; 10-12) nebeneinandergestellt. Solche Zahlen sind zwar nicht in der Lage, die Wirksamkeit spezieller Therapieverfahren miteinander zu vergleichen, dazu sind die Erkrankungen der Patienten, deren Daten registriert wurden, zu heterogen. Aber sie können aufzeigen, wo die Praxis im medizinischen Alltag von den Empfehlungen der Leitlinien abweicht und damit Ansatzpunkte geben, wo Öffentlichkeitsarbeit und medizinische Fortbildung – wahrscheinlich – dafür sorgen können, daß viele Patienten erfolgreicher behandelt werden als bisher.

Die beiden Register sind in vieler Beziehung unterschiedlich angelegt, worauf hier nicht eingegangen werden kann. Die Ergebnisse aber sind erstaunlich ähnlich. Das läßt vermuten, daß sie mit großer Wahrscheinlichkeit die realen Verhältnisse richtig abbilden.

Frauen mit akutem Myokardinfarkt sind zehn Jahre älter als Männer. Wie kommt das? Sind Östrogene vielleicht protektiv wirksam? Welches sind andere protektive Ursachen oder Mechanismen bei den Frauen? Postmenopausale Hormonersatz-Therapie jedenfalls war in einer großen vergleichenden Studie unwirksam (AMB 2001, 35, 17).

Obwohl in fast allen Regionen Deutschlands spezielle Rettungsfahrzeuge für den Transport von Herzinfarkt-Patienten zur Verfügung stehen, in denen mit Diagnostik und Therapie sehr früh, möglichst in der entscheidenden ersten Stunde nach Infarktbeginn, begonnen werden kann, werden nur etwa 50% dieser Patienten mit solchen Rettungsfahrzeugen transportiert. Die Information über diese wichtige Hilfsmöglichkeit hat offenbar viele Menschen bisher nicht erreicht. Sie verhalten sich in dieser entscheidenden Situation falsch – und in anderen auch. Warum? Ist das Interesse fehlgeleitet? Beschäftigt sich die medizinische Forschung zu sehr mit Reperfusionsstrategien als mit Strategien für medizinisch wirksame Öffentlichkeitsarbeit? Warum?

Wäre die Öffentlichkeit besser informiert, dauerte es auch nicht so lange, bis Patienten mit akutem Myokardinfarkt ein Krankenhaus erreichen: in beiden Registern beträgt die „Prähospitalzeit“ etwa zwei Stunden. Die längste Zeit – das ist bekannt – vergeht mit der Entscheidung des Patienten: „Soll ich mich ins Krankenhaus bringen lassen oder nicht?“ Diese Entscheidungszeit muß durch geeignete Aufklärung – speziell der Patienten, die schon Angina pectoris gehabt haben – dringend verkürzt werden, z.B. dadurch, daß ihnen anläßlich eines Arztbesuchs ein Informationsblatt ausgehändigt wird mit Informationen über die Symptome, bei denen die Notruf-Telefonnummer gewählt werden muß (heftiger Brustschmerz, eventuell mit vegetativen Symptomen, der nach Gebrauch eines Nitro-Präparats nicht besser wird).

Aber auch die Zeit, die im Krankenhaus bis zum Beginn der definitiven Reperfusiontherapie vergeht, muß und kann verkürzt werden. Patienten, die sehr früh nach Beginn der Symptome kommen, werden häufiger thrombolytisch behandelt als Patienten, die später kommen. Deswegen ist die „Prähospitalzeit“ der Patienten, die thrombolytisch behandelt werden, kürzer als bei den Patienten, die mit einer Ballondilatation behandelt werden. In dieser Information weichen die beiden Register quantitativ voneinander ab wegen der Unterschiede in den Einschlußkriterien. Die Zeit, die im Krankenhaus bis zum Beginn der Reperfusionstherapie vergeht, könnte – und das wäre ein Qualitätskriterium – z.B. auch dadurch verkürzt werden, daß, viel häufiger als bisher, die thrombolytische Therapie schon prästationär eingeleitet wird. Aber sind alle Notärzte ausreichend ausgebildet, die entsprechende Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Kreislaufforschung umzusetzen? In der Tab. 2 ist zu sehen, daß die prästationären Zeiten der thrombolytisch behandelten Patienten kürzer sind. Das hängt teilweise mit der schon prästationär begonnenen Therapie zusammen.

Fast alle Patienten, die einen Herzinfarkt erleiden, haben zuvor eine koronare Herzkrankheit. Diese sollte eigentlich erkannt und bereits entsprechend behandelt sein. Auch andere Register, die dieser Frage nachgehen (13, 14), zeigen aber, daß nur wenige Patienten bereits prophylaktisch behandelt wurden. Auch hier müssen mit breit angelegten Strategien die in der Praxis tätigen Ärzte und die gesamte Bevölkerung erreicht werden. So kann oder könnte mit vergleichsweise geringem Aufwand viel zusätzlicher medizinischer Nutzen geschaffen werden.

Auch die begleitende Therapie der Reperfusionsmaßnahmen bleibt hinter dem zurück, was die Leitlinien fordern. Nur bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten wird versucht, das Infarktgefäß wieder zu eröffnen, entweder mit Ballondilation oder mit thrombolytischer Therapie. Vor allem bei Patienten, die älter sind als 75 Jahre, wird die Reperfusion zu selten versucht. Sie ist grundsätzlich um so wirksamer, je gefährlicher die Erkrankung ist. Andererseits müssen auch die Indikationen nochmals kritisch bedacht werden. Soll auch bei sehr jungen Patienten mit sehr guter Prognose, die wahrscheinlich gar nicht verbessert werden kann, mit großem Aufwand die infarzierte Koronararterie rekanalisiert werden? Soll auch bei bettlägerigen Patienten im Greisenalter die Rekanalisierung versucht werden? Kann man wirklich eine „Rekanalisationsrate“ von 100% fordern?

Die Gesamtletalität der Patienten in den Registern und die Letalität der Patienten nach reperfundierenden Maßnahmen weicht deutlich ab von den Zahlen in der CADILLAC-Studie und in anderen Studien. In die Register werden eben alle Patienten, auch die mit Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Lebererkrankungen und die sehr alten eingeschlossen. Register spiegeln die tägliche Praxis wider, Studien dagegen die Ergebnisse spezieller Therapien bei ausgesuchten Patienten und gut organisierter Nachbeobachtung. Die mit Thrombolyse behandelten Patienten haben in den deutschen Registern scheinbar eine höhere Letalität als die mit Ballondilatation behandelten. Die Krankheitscharakteristik der beiden Gruppen ist allerdings unterschiedlich. Es sind Multivarianz-Analysen durchgeführt worden, die den numerisch großen Unterschied der Letalitätsdaten deutlich schrumpfen lassen. Auf die Differentialindikation der Reperfusionsmethoden soll hier nicht näher eingegangen werden (vgl. AMB 2000, 34, 57). Bei günstigen Voraussetzungen ist in spezialisierten Kliniken, vor allem nach etwas längerer Zeit seit Beginn der Infarktsymptome, die PTCA aber wohl überlegen; aber die Unterschiede zwischen den Reperfusionsstrategien sind nicht in gleichem Ausmaß signifikant. Die Gruppe der nicht mit Reperfusion behandelten Patienten hat aber sicher eine schlechtere Prognose. Es müssen daher alle Patienten, bei denen keine Kontraindikationen vorliegen, so früh wie möglich mit reperfundierenden Maßnahmen behandelt werden und nicht nur gut 50%, wie in den deutschen Registern. Die Zahlen haben sich allerdings in den letzten Jahren schon verbessert (15).

Große randomisierte Studien sind in der Lage, kleine Unterschiede in der Wirksamkeit spezieller therapeutischer Maßnahmen aufzuzeigen. Die Tendenz, solche Ergebnisse auf alle Patienten zu übertragen, ist verständlich, aber nicht logisch. Trotzdem werden mit solchen unzulässigen Verallgemeinerungen große Werbestrategien begründet. Wir müssen uns davor hüten, unsere Aufmerksamkeit nur in diejenige Richtung zu lenken, die uns großen Studien vorgeben. Viele Studien werden nämlich von der Pharmaindustrie initiiert und bezahlt, die primär umsatzorientiert ist. Andererseits sind Register in der Lage, die Behandlungsergebnisse, aber auch verbesserungsfähige Defizite der Therapie an kompletten Diagnosengruppen abzubilden. Die Fachgesellschaften können an Hand dieser Daten wirksame Kampagnen starten, und jeder Arzt sollte sich immer wieder fragen: „Habe ich alles Wichtige getan? Prophylaxe angeordnet? Informationen für den Notfall gegeben, z.B. Telefonnummer des Rettungswagens? Sind die Medikamente richtig kombiniert und in ihrer Wirksamkeit und unerwünschten Wirkungen dem Patienten erklärt?“ Register sind hervorragende Meßinstrumente für die Qualität der Versorgung und somit eine seriöse Basis für ärztliche Fort- und Weiterbildung und für Strategien zur Verbesserung der Behandlung.

Literatur

1. ISIS 1-4 = International Study of Infarct Survival 1-4: AMB 1998, 32, 25; 1993, 27, 41; 1995, 29, 19.
2. GUSTO I-IV = Global Use of STrategies to open Occluded coronary arteries I-IV: AMB 2000, 34, 75.
3. GUSTO IV SPEED = Global Use of STrategies to open Occluded coronary arteries IV, Strategies for Patency Enhancement in the Emergency Department: J. Am. Coll. Cardiol. 2000, 36, 1489. S.a. AMB 2000, 34, 57.
4. ADMIRAL= Abciximab before Direct angioplasty and stenting in Myocardial Infarction Regarding Acute and Long-term followup: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1895; s.a. AMB 2000, 34, 57.
5. TIMI 1-24 = Thrombolysis In Myocardial Infarction: AMB 2000, 35, 81.
6. ASSENT-3 = ASsessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic regimen: Lancet 2001, 358, 605.
7. Stone, G.W., et al. (CADILLAC = Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications): N. Engl. J. Med. 2002, 346, 957.
8. Wagner, S., et al. (MIR = Myocardial Infarction Registry): Z. Kardiol. 1999, 88, 857.
9. Zahn, R., et al. (MIR = Myocardial Infarction Registry und MITRA = Maximale Individuelle TheRapie beim Akuten Herzinfarkt): J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 37, 1827.
10. Maier, B., et al. (BHIR = Berliner HerzInfarkt Register): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 272.
11. Hoffman, S., et al. (BHIR= Berliner HerzInfarkt Register): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 323.
12. Theres, H., et al. (BHIR= Berliner HerzInfarkt Register): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 324.
13. Tunstall-Pedoe, H., et al. WHO MONICA = MONItoring trends and determinants in CArdiovascular disease): Lancet 2000, 355, 688.
14. EUROASPIRE II = EUROpean Action on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events II: Eur. Heart J. 2001, 22, 554.
15. Gitt, A.K., et al. (MIR = Myocardial Infarction Registry und MITRA = Maximale Individuelle TheRapie beim Akuten Herzinfarkt): Z. Kardiol. 2002, 91 Suppl. 1, 32.

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