Hinsichtlich der Wirksamkeit von Raloxifen bezüglich der Reduktion von Schenkelhalsfrakturen möchten wir darauf verweisen, daß diese nicht Studienendpunkt waren … auch in den großen randomisierten Studien (wurde) für das extravertebrale Frakturrisiko unter Adrenolat und Risedronat ebenfalls erst in Subanalysen mit geringerer Evidenzstärke eine Wirksamkeit zur Verhinderung nicht-vertebraler Frakturen demonstriert. Für Raloxifen sind mittlerweile entsprechende Subgruppenanalysen veröffentlicht worden (3). Dabei zeigt sich, daß Raloxifen bei Patientinnen mit vorbestehenden Wirbelfrakturen des Schweregrads III, also einer ausgeprägten vorbestehenden Osteoporose, eine signifikante Reduktion des extravertebralen Frakturrisikos um 47% nachgewiesen werden konnte. <<

Antwort: >> Unsere Empfehlung steht tatsächlich nicht im Einklang mit den Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission sowie den Leitlinien des DVO, die Alendronat, Risedronat und Raloxifen als Osteoporose-Therapeutika auf eine Stufe stellen. Auch in der Beurteilung der Knochendichtemessung weichen wir übrigens von den Leitlinien ab, denn die Dichtemessung muß durchaus nicht immer Basis der Prophylaxe und Therapie sein. Leitlinien sind nicht der Weisheit letzter Schluß. Sie müssen kritisch analysiert werden. Zu Raloxifen haben z.B. nicht alle Leitlinien dieselbe Meinung. In den Schottischen Guidelines z.B. wird ausdrücklich auf unzureichende Belege der Wirksamkeit von Raloxifen auf nicht-vertebrale Frakturen, insbesondere Schenkelhalsfrakturen, hingewiesen (7).

Primäres Ziel der von Ihnen angeführten Arbeit von Delmas et al. (3) war es, als Post-hoc-Analyse der MORE-Studie der Frage nachzugehen, ob die Schwere der vorbestehenden Wirbelkörperfrakturen bei Osteoporose das Risiko beeinflußt, neue vertebrale und nicht-vertebrale Folgefrakturen zu erleiden. In einer Subgruppenanalyse wurden alle Patientinnen mit schweren vorbestehenden Wirbelkörperfrakturen (> 40% Höhenminderung; n = 614) hinsichtlich des Auftretens neuer nicht-vertebraler Frakturen unter Plazebo bzw. 60 mg/d bzw. 120 mg/d Raloxifen untersucht. Wird die Definition des Studienprotokolls für nicht-vertebrale Frakturen zugrundegelegt (18 nicht-traumatische Frakturlokalisationen), so ergibt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Erst bei Eingrenzung auf sechs Frakturlokalisationen, die die Autoren nach eigenem Gutdünken auswählten, ergibt sich eine Reduktion der Frakturrate um 47% bzw. 52% (60 mg/d bzw. 120 mg/d) gegenüber Plazebo. Das Signifikanzniveau wird in der Arbeit leider nicht angegeben.

Die Arbeit kann daher zwar als Hinweis dienen, daß Raloxifen in der Subgruppe mit erheblichem Schweregrad der primären Frakturen die Rate von Folgefrakturen günstig beeinflussen könnte, zur definitiven Beantwortung dieser Frage aber ist sie nicht geeignet.

Anders wurde in der Arbeit von McClung et al. (4) der Frage nachgegangen, ob Risedronat in der Lage ist, die Häufigkeit von Schenkelhalsfrakturen bei Frauen mit Osteoporose mit und ohne Risikofaktoren für Stürze und Schenkelhalsfrakturen zu vermindern. Bei Frauen zwischen 70 und 79 Jahren ließ sich zeigen, daß 5mg/d Risedronat die Häufigkeit von Schenkelhalsfrakturen um 40% gegenüber Plazebo senkt (1,9% vs. 3,2%; p = 0,009; NNT = 78). Der Effekt ist bei schwerer Osteoporose mit vorbestehenden Wirbelfrakturen noch ausgeprägter (2,3% vs. 5,7%; p = 0,003; NNT = 26), während in der Altersgruppe über 80 Jahre kein Effekt nachweisbar war.

Die ebenfalls von uns zitierte Arbeit von Harris et al. (5), die nicht-vertebrale Frakturen als sekundären Endpunkt unter Risedronat vs. Plazebo untersucht, findet eine signifikante Frakturreduktion von fast 40% (5,2% vs. 8,4%; p = 0,02; NNT = 31). Black et al. (6) konnten hingegen keine signifikante Reduktion nicht-vertebraler Frakturen unter Alendronat nachweisen.

Insgesamt ist die Datenlage bezüglich der Verhinderung nicht-vertebraler Frakturen, insbesondere Schenkelhalsfrakturen, bei präexistenter Osteoporose für das Bisphosphonat Risedronat günstiger als für Raloxifen. Es muß eingeräumt werden, dass dieser Effekt für Alendronat nicht gleichermaßen klar belegt ist.

Das Nebenwirkungsprofil von Raloxifen mit einem dreifach erhöhten Thromboembolie-Risiko als potentiell lebensbedrohlicher, wenn auch seltener Komplikation war ein weiteres Argument für die differente Bewertung der Substanzen. <<

Literatur

1. AMB 2004, 38, 33.
2. Barrett-Connor, E., et al. (MORE = Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation): JAMA 2002, 287, 847.
3. Delmas, P.D., et al. (MORE = Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation): Bone 2003, 33, 522.
4. McClung, M.R., et al. (HIP = Hip Intervention Program): N. Engl. J. Med. 2001, 344, 333.
5. Harris, S.T., et al. (VERT = Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy): JAMA 1999, 282, 1344.
6. Black, D.M., et al. (FIT = Fracture Intervention Trial): Lancet 1996, 348, 1535.
7. Scottish Intercollegiate Guidelines Network: Management of Osteoporosis, June 2003. www.sign.ac.uk

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Osteoporose ist weltweit ein relevantes gesundheitliches Risiko von Frauen im höheren Lebensalter, aber zunehmend auch von Männern. Die Prävalenz von Wirbelkörperfrakturen bei Frauen bzw. Männern über 50 Jahren beträgt 7,7% bzw. 5,3%, von Frakturen außerhalb der Wirbelsäule 12,7% bzw. 1,4% (1). Die WHO schätzt, daß 30% aller Frauen über 50 Jahren an Osteoporose leiden (2). Das Risiko, nach der ersten Wirbelkörperfraktur im Folgejahr noch eine weitere zu erleiden, wird für Frauen mit 20% angegeben (3). Die Behandlungskosten für Osteoporose und ihre Folgeerkrankungen werden für Deutschland mit 2 Mrd. EUR/Jahr veranschlagt (4). Vor diesem Hintergrund hat die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2003 Empfehlungen zu Therapie und Prophylaxe der Osteoporose herausgegeben (5), in denen versucht wurde, Wirkstoffe und Indikationen unter Evidenz-Kriterien zu bewerten. Die deutschen Empfehlungen reihen sich in eine Vielzahl nationaler Leitlinien ein (6-9). Wir haben zuletzt 1995 in einem Übersichtsartikel zu diesem Thema Stellung genommen (10).

Definition, Prävention, Therapieziele: Die WHO-Definition der Osteoporose (s. Tab. 1), die auf Kategorien der Knochendichte (KD) basiert, hat sich in Studien und Therapieempfehlungen international durchgesetzt (11). Nicht-traumatische Frakturen definieren die ”schwere Osteoporose”. Primäres Präventions- und Therapieziel ist heute die Verhinderung von Frakturen und ihrer Folgeerkrankungen, nicht mehr nur die Steigerung der densitometrischen KD. Zwischen Präventions- und Therapieindikationen muß klar unterschieden werden (s. Tab. 2). Die Tertiärprävention entspricht dabei der Therapie der schweren Osteoporose (atraumatische Frakturen) mit dem Ziel, Folgefrakturen und Ko-Morbidität zu minimieren. Sekundärprävention umfaßt Maßnahmen, die in Risikogruppen (z.B. Frauen in der Postmenopause, Patienten mit Langzeit-Steroid-Therapie) Frakturen verhindern sollen. Unter Primärprävention werden Strategien verstanden, die zum Aufbau einer möglichst großen Knochenmasse (Peak bone mass) bei Kindern und Jugendlichen führen und dadurch die Knochengesundheit erhalten sollen. Zur Primärprävention existieren keine kontrollierten Studien.

Datenlage und Leitlinien: Die Zahl von Studien zu Osteoporose-Therapeutika ist groß, ihre Qualität und Vergleichbarkeit unübersichtlich. 2001 wurden europäische Richtlinien für den Wirksamkeitsnachweis von Osteoporose-Therapeutika formuliert (12). Darin wird gefordert, daß in Studien die Frakturhäufigkeit (und nicht die KD) primärer Endpunkt sein sollte. Studien sollten doppeltblind und plazebokontrolliert angelegt und von ausreichender Dauer sein. Nur eine überschaubare Anzahl von Studien erfüllt diese Kriterien. Zu einigen Fragen der Osteoporose-Therapie existieren jedoch keinerlei Arbeiten, die den formulierten Qualitätskriterien folgen. Verfasser von Leitlinien sehen sich dennoch im Zwang, zu allen relevanten praktischen Fragen Stellung zu beziehen. In diesem Graubereich der Datenlage kommen verschiedene Leitlinien zu divergierenden Empfehlungen. So wird beispielsweise ein Osteoporose-Screening mittels KD-Messung (KDM) in den Leitlinien der US-amerikanischen National Osteoporosis Foundation als Routine für Frauen über 65 Jahren empfohlen (43), während andere US-amerikanische, kanadische und deutsche Leitlinien die Indikation für eine KDM nur bei einer Risikokonstellation sehen (5, 7, 9).

Pathogenese, Osteoporoseformen, Substanzklassen: Das pathogenetische Konzept der frühen Osteoporose Typ I und der späten Typ-II-Osteoporose (s. Tab. 1) findet in neueren Therapiestudien wegen fehlender Altersdifferenzierung kaum Berücksichtigung. Sonderformen der Osteoporose (sekundäre Osteoporose bei Steroid-Langzeitmedikation und Osteoporose des Mannes) werden von der postmenopausalen Osteoporose unterschieden und in speziellen Studien untersucht. Die Wirkstoffe lassen sich grob in Knochen-Resorptionshemmer und Osteoanabolika einteilen (s. Tab. 3). Vitamin D₃ und Kalzium gelten als Basistherapie und wurden in nahezu allen Studien sowohl in den Behandlungs- als auch in den Kontroll-Gruppen gegeben.

Kalzium und Vitamin D₃ sind insbesondere bei Frauen und Männern über 80 Jahren in der Lage, die Zahl nicht-vertebraler Frakturen im Sinne einer Sekundärprävention zu vermindern. In dieser Altersgruppe liegt häufig eine Unterversorgung mit Kalzium und Vitamin D vor. In einer randomisierten plazebokontrollierten Studie (Kalzium 1,2 g/d und Vitamin D₃ 800 I.U./d) konnte bei Frauen in hohem Alter (mittleres Alter 84 ± 6 Jahre, Dauer 18 Monate) die Rate nicht-vertebraler Frakturen von 10,9% (Kontrollen) auf 7,5% gesenkt werden (NNT = 29; 13). In einer weiteren Studie (14) wurden Männer und Frauen über 65 Jahre 3 Jahre lang mit Kalzium (500 mg/d) und Vitamin D₃ (700 I.U./d) behandelt. Die Rate der ersten nicht-vertebralen Fraktur konnte von 12,8% (Kontrollen) auf 5,8% gesenkt werden (NNT = 14). Für aktive Vitamin-D₃-Metaboliten (z.B. Calcitriol) läßt sich zwar eine ähnliche Wirksamkeit wie für Kalzium alleine nachweisen (15), für eine generelle Überlegenheit gegenüber dem deutlich preisgünstigeren Vitamin D₃ existiert aber bisher keine überzeugende Studie.

Für Östrogen-Gestagen-Kombinationen liegt erstmalig mit der Women’s Health Initiative (WHI; 16) eine randomisierte, plazebokontrollierte Präventionsstudie vor, die bei über 16000 Frauen (Alter 50-79 Jahre) zeigen konnte, daß die Kombinationstherapie (konjugierte Östrogene 0,625 mg/d plus Medroxyprogesteronacetat 2,5 mg/d) das Frakturrisiko (alle Frakturen) signifikant reduzieren kann (HR: 0,76; 95% CI: 0,69-0,85). Die Studie wurde – wir haben darüber berichtet (17) – nach 5 Jahren abgebrochen, weil Mammakarzinome, Koronare Herzkrankheit, Thromboembolien sowie Schlaganfälle in der Interventionsgruppe häufiger waren. Wenn auch die absoluten Unterschiede in Behandlungs- und Plazebo-Gruppe gering sind (7 Myokardinfarkte und 8 Brustkrebserkrankungen mehr, 5 Schenkelhalsfrakturen weniger pro 10000 Behandlungsjahre), so ist eine generelle Sekundärprävention durch eine Hormonersatz-Therapie für alle Frauen nach der Menopause jetzt begründet abzulehnen. Für Risikopatientinnen (Frauen mit erniedrigter KD < 2,5 SD und zusätzlichen Risikofaktoren) sollte jedoch eine individuelle Entscheidung getroffen werden. Entsprechendes gilt für die frühe Osteoporose mit Frakturen in der Postmenopause.

Raloxifen (Evista^®) ist ein selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator (SERM), der im Knochen- und Fettstoffwechsel Östrogen-agonistisch (antiresorptiv und cholesterinsenkend) und in Brustdrüse und Uterus Östrogen-antagonistisch wirksam ist. In der MORE-Studie (18) wurden 7705 Frauen (mittleres Alter 67 Jahre) mit Osteoporose mit und ohne Frakturen in 3 Gruppen randomisiert: Raloxifen 60 mg/d, Raloxifen 120 mg/d bzw. Plazebo. Nach 3 Jahren betrug die Rate neu aufgetretener Wirbelfrakturen 6,6% vs. 5,4% vs. 10,1%. Als Mangel dieser Studie wird die fehlende Dosisabhängigkeit der Wirkung angesehen. Außerdem hat enttäuscht, daß Frakturen außerhalb der Wirbelsäule nicht signifikant beeinflußt wurden. Potenzielle Vorteile sind die reduzierte Brustkrebs-Inzidenz in der Behandlungsgruppe sowie das verminderte Risiko kardiovaskulärer Ereignisse und niedrigere Gesamt- und LDL-Cholesterinwerte. Klimakterische Beschwerden wurden nicht vermindert, im Gegenteil, die Substanz kann zu Hitzewallungen und Wadenkrämpfen führen. Als bedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) wurden vermehrt Thromboembolien festgestellt (RR: 3,1; 95%-CI: 1,5-6,2). Patientinnen mit entsprechender Vorgeschichte sollten von der Behandlung ausgeschlossen werden. Raloxifen ist in Deutschland zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen.

Bisphosphonate sind nur antiresorptiv wirksam und in den letzten Jahren gut untersucht worden. Die Zunahme der KD und die Abnahme von Frakturen sind in zahlreichen Studien belegt. Es zeigte sich jedoch, daß nicht alle Substanzen für alle Frakturarten und Schweregrade der postmenopausalen Osteoporose gleichermaßen wirksam sind. Tab. 4 und 5 zeigen die in Deutschland zugelassenen Substanzen, die Frakturraten in randomisierten kontrollierten Studien (RCT), aufgeschlüsselt nach Indikation (Osteoporose und schwere Osteoporose), sowie die Frakturlokalisationen. Danach reduzieren Bisphosphonate die Zahl von Wirbelfrakturen deutlicher als die von Schenkelhalsfrakturen. Bei schwerer Osteoporose sind Bisphosphonate wirksamer in der Verhinderung von Folgefrakturen als bei Osteoporose ohne vorbestehende Frakturen. Es kann davon ausgegangen werden, daß bei geringer Minderung oder bei noch normaler KD die Wirksamkeit von Bisphosphonaten in der Frakturprävention noch geringer ist. In der HIP-Studie (21) wurde speziell nach Schenkelhalsfrakturen bei Frauen mit Osteoporose und Risiken für Schenkelhalsfrakturen gefragt. Es zeigte sich, daß Risedronat (Actonel^®; 5 mg/d) bei Frauen mit schwerer Osteoporose (Alter 70-79 Jahre) die Rate an Schenkelhalsfrakturen gegenüber Plazebo signifikant vermindern konnte (2,3% vs. 5,7%; p = 0,003). Bei Frauen ohne vorbestehende Frakturen bzw. über 80 Jahren mit lediglich klinischen Risikofaktoren war Risedronat nicht wirksamer als Plazebo hinsichtlich konsekutiver Schenkelhalsfrakturen. Eine Sekundärprävention hochbetagter, sturzgefährdeter Frauen mit Bisphosphonaten erscheint deshalb nicht gerechtfertigt.

Zur Wirksamkeit von Bisphosphonaten in der Sekundärprävention bei Frauen in der frühen Postmenopause mit normaler KD gibt es lediglich RCT, in denen die KD als primärer Endpunkt angeben wird (27, 28). Dieses Studiendesign würde heute nicht mehr akzeptiert werden. Alendronat (Fosamax^®; 5-20 mg/d) 3 Jahre lang gegeben konnte die KD an verschiedenen Skelettabschnitten um 1-4% steigern, während es unter Plazebo zu einem KD-Verlust von 2-4% kam. Dieser Effekt war nach Absetzen der Medikation rasch rückläufig. Aussagen über die Anzahl verhinderter Frakturen waren wegen der kurzen Studiendauer nicht möglich.

Calcitonin ist ein natürliches Peptid, das gentechnologisch als rekombinantes Lachs-Calcitonin produziert wird. Es wirkt hemmend auf die Osteoklasten und kann s.c. und intranasal appliziert werden. In der PROOF-Studie (29) wurden 1255 Frauen mit Osteoporose mit und ohne vorbestehende Wirbelfrakturen eingeschlossen; nur 511 beendeten die Studie nach 5 Jahren. Die Randomisierung erfolgte in 4 Gruppen: Calcitonin-Nasen-Spray 100 I.U./d bzw. 200 I.U./d bzw. 400 I.U./d bzw. Kontrollen (Kalzium plus Vitamin D). In der 200 IU-Gruppe waren Wirbelfrakturen signifikant seltener gegenüber den Kontrollen (RR: 0,67; 95% CI: 0,47-0,97). Die Häufigkeit nicht-vertebraler Frakturen wurde nicht beeinflußt. Die Aussagekraft der Studie wurde wegen hoher Abbruchrate und fehlender Dosisabhängigkeit (mit 400 I.U. keine signifikante Frakturreduktion) kritisiert und ist deshalb nicht wie eine RCT zu bewerten. Weitere RCT gibt es nicht. Calcitonin wird deshalb als „Second-line“-Medikament zur Behandlung der vertebralen Osteoporose klassifiziert. Die analgetische Wirkung bei frischen Wirbelfrakturen ist belegt (30). Unerwünschte Wirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Flush-Symptome.

Die Daten zum Einsatz von Fluoriden bei postmenopausaler Osteoporose sind nach heutigen Kriterien unzureichend. Es wurden unterschiedliche pharmazeutische Präparationen in unterschiedlichen Dosierungen verwendet. Trotz deutlicher Steigerung der KD findet sich keine signifikante Abnahme an Wirbelfrakturen. Zudem bestehen, vor allem bei höheren Dosierungen, erhebliche UAW sowohl gastrointestinal wie auch am Skelett (Osteosklerose, Mikrofrakturen). Fluoride können heute nicht mehr empfohlen werden.

Anabolika wirken auch osteoanabol, sollten aber wegen erheblicher UAW (Hepatotoxizität, Atherogenität, Virilisierung) und fehlendem Nachweis, Frakturen zu reduzieren, ausschließlich beim männlichem Hypogonadismus eingesetzt werden. Bei älteren Männern können Prostatakarzinome provoziert werden.

Parathormon hat bei intermittierender s.c. Gabe – als intaktes PTH (1-84) oder als Fragment PTH (1-34) – osteoanabole Effekte besonders am trabekulären Knochen. In einer RCT an 1637 Frauen mit schwerer Osteoporose, in der zwei Dosierungen (20 μg und 40 μg/d) gegen Plazebo 21 Monate lang untersucht wurden, konnte eine geringere Rate neuer WK-Frakturen nachgewiesen werden (4% vs. 5% vs.14%; NNT bei 40 μg/d: 10). Hinsichtlich nicht-vertebraler Frakturen war der Effekt von PTH geringer (31). Zwei kürzlich veröffentlichte Studien fanden, daß die Kombination von PTH mit dem Bisphosphonat Alendronat keinen zusätzlichen Effekt auf die KD gegenüber PTH alleine hat (32, 33). PTH wird in den USA bei Nicht-Ansprechen auf Bisphosphonate bei schwerer Osteoporose eingesetzt. Nachteil sind die s.c. Applikationsform und der hohe Preis. In Deutschland sind beide PTH-Formen derzeit noch nicht zugelassen.

Vorgehensweisen bei der Therapie der postmenopausalen Osteoporose:

1. Frauen mit schwerer postmenopausaler Osteoporose (präexistente Frakturen) sollten heute eine Basistherapie (Kalzium 500-1000 mg/d plus Vitamin D₃ 800-1000 I.U./d) sowie ein Bisphosphonat als „First-line“-Therapie erhalten (Etidronat 400 mg für 14 Tage, danach für 10 Wochen Kalzium 500-1000 mg/d alleine, danach Wiederholung des Zyklus; Alendronat 10 mg/d oder 70 mg/Woche; Risedronat 5 mg/d oder 35 mg/Woche).

2. Bei Unverträglichkeit kommen als Alternativen („Second-line“-Therapie) Raloxifen 60 mg/d (Kontraindikation: Thromboembolien) oder Östrogen-Gestagen-Kombinationen in Frage.

3. Die Kombination von Raloxifen oder Östrogen-Gestagen-Kombinationen mit Bisphosphonaten ist als Einzelfallentscheidung möglich. Ein additiver Effekt auf die Frakturraten ist aber nicht belegt.

4. Calcitonin kann bei Schmerzen durch frische Wirbelkörperfrakturen eingesetzt werden. Als Osteoporose-Therapeutikum tritt Calcitonin wegen schwacher resorptionshemmender Wirkung, UAW und mangelhaften Daten in die dritte Reihe zurück.

5. Fluoride können wegen inkonsistenter Daten zu Frakturen an der Wirbelsäule nicht mehr empfohlen werden.

6. Vor Beginn einer Therapie mit Bisphosphonaten muß ein manifester Vitamin-D-Mangel (mit sekundärem Hyperparathyreoidismus) ausgeglichen werden. Dies ist besonders für Frauen über 70 Jahre mit erhöhtem Risiko für Schenkelhalsfrakturen relevant.

Offene Fragen bzw. Empfehlungen mit geringerer Evidenz:

1. Welche Frau mit Osteoporose (ohne Frakturen) sollte intensiver als mit einer Basistherapie allein behandelt werden? Hinter dieser Frage steht die Einschätzung des individuellen Frakturrisikos. Für große Kollektive ist gut belegt, daß die KD ein selbständiger Risikofaktor für künftige Frakturen ist. Es ließ sich aber zeigen, daß eine verminderte KD im Einzelfall nicht zwangsläufig zu Frakturen führen muß (34). Zusätzliche Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese, Ernährungsstatus, Alkohol, Rauchen, Begleiterkrankungen, Faktoren, die zu einer gesteigerten Sturzneigung führen) beeinflussen stark die Wahrscheinlichkeit für Frakturen. Das Lebensalter hat sich als ein prognostisch wichtiger Risikofaktor für osteoporotische Schenkelhalsfrakturen herausgestellt, weil mit zunehmendem Lebensalter die KD ab- und die Sturzneigung aus vielfältigen Gründen zunimmt. Es kann dennoch nicht sinnvoll sein, z.B. alle Frauen über 70 Jahre mit Bisphosphonaten zu behandeln. Es wird also eine abwägende Einzelfallentscheidung nötig sein, einer postmenopausalen Frau mit Osteoporose – bevor Frakturen aufgetreten sind – zu einer Therapie, z.B. mit Bisphosphonaten, zu raten. Das Erfassen und die Bewertung der Risikofaktoren ist Aufgabe des behandelnden Arztes, die Entscheidung zur Therapie muß nach Aufklärung mit der Patientin gemeinsam fallen. Die KD ist dabei ein Risikofaktor unter vielen. Die Indikation zur Osteodensitometrie soll z.B. nach der Leitlinie der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft gestellt werden, wenn zur Menopause ein oder mehrere relevante Risikofaktoren vorhanden sind, die bei allen Frauen in der Postmenopause durch Anamnese und körperliche Untersuchung erfaßt werden sollen. Danach gibt es ohne Knochendichtemessung keine Prophylaxe. Dieses Vorgehen ist jedoch nicht evidenzbasiert, d.h. nicht vergleichend untersucht mit einer Strategie, in der die Behandlungsindikation ohne Knochendichtemessung und nur nach Risikofaktoren, den Symptomen und dem Frakturnachweis im Röntgenbild gestellt wird. Wird eine individuelle Präventions- bzw. Behandlungsindikation gestellt, so sollten Bisphosphonate, Raloxifen oder Östrogen-Gestagen-Kombinationen nach Verträglichkeit und Spektrum der Begleiterkrankungen eingesetzt werden. Eine Kontrolle der Knochendichte unter der Therapie hat sich als nicht unbedingt erforderlich erwiesen (9).

2. Wie lange sollte bei schwerer Osteoporose oder in der Sekundärprävention behandelt werden? Die meisten RCT zu Bisphosphonaten und Raloxifen erstrecken sich über 2-4, im Mittel 3 Jahre. Da bekannt ist, daß der Effekt auf die KD nach dem Absetzen rasch abnimmt, andererseits Bisphosphonate – abgesehen von Ösphagusläsionen bei falscher Einnahmetechnik – gut toleriert werden, können längere Behandlungszeiten sinnvoll sein. Erfahrungen bestehen für die Anwendung von Alendronat (5 und 10 mg/d) für 7 Jahre (35).

3. Spielen Alter und Pathogenese für die Therapiestrategie bei postmenopausaler Osteoporose eine Rolle? Bisphosphonate wurden überwiegend in Studien untersucht, die Frauen von der frühen Postmenopause bis ins hohe Alter (80-85 Jahre) eingeschlossen haben. In der MORE-Studie (Raloxifen) betrug das mittlere Lebensalter 67 Jahre, im Mittel 19 Jahre nach der Menopause. Es kann davon ausgegangen werden, daß in allen Studien eine unterschiedliche Verteilung von Frauen mit Typ-I- und Typ-II-Osteoporose vorgelegen hat. Differenzialtherapeutische Aussagen lassen die meisten Studien mit Bisphosphonaten aus diesem Grund nicht zu. Nur in der Arbeit von McClung (21) konnte bei Frauen über 80 Jahren mit gesteigertem Sturzrisiko, aber ohne Kenntnis der KD kein Einfluß von Risedronat auf die Rate von Schenkelhalsfrakturen nachgewiesen werden. Berücksichtigt man weiter, daß bei Frauen und Männern über 65 Jahren allein die Gabe von Kalzium und Vitamin D₃ zu einer Abnahme nicht-vertebraler Frakturen von 13% auf 6% (NNT: 14) führt (14), so könnte es möglich sein, daß bei hochbetagten Frauen (und Männern) eine solche Basistherapie verbunden mit einer gezielten Sturz- und Fraktur-Prophylaxe effektiver sein könnte als eine weitere Pharmakotherapie. Klinische Studien zu dieser Frage sind erforderlich.

4. Welche Bedeutung haben nicht-pharmakologische Interventionen? In einer aktuellen europäischen Beobachtungsstudie an über 6500 Frauen und Männern (Alter 50-79 Jahre) hatten nur das Körpergewicht, ein später Beginn der Menarche (> 16 Jahre) und die Anwendung einer Hormonersatz-Therapie einen protektiven Einfluß auf die Häufigkeit von Wirbelfrakturen bei einer mittleren Beobachtungszeit von 3,8 Jahren, späte Menarche (> 16 Jahre) erhöhte die Frakturwahrscheinlichkeit (36). Für Rauchen, Alkoholkonsum und körperliche Aktivität ließ sich kein Effekt nachweisen. In kleineren Studien konnte für Rauchen (37), Bewegung (38) und Eiweiß-Supplementation (39) eine Wirkung zumindest auf die KD belegt werden.

Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIO): Steroide steigern ab einer Prednisolon-Äquivalenz-Dosis über 2,5 mg/d das Risiko für eine Schenkelhalsfraktur; das Wirbelfraktur-Risiko ist bereits bei Dosen < 2,5 mg/d erhöht (40). Das Frakturrisiko steigt mit der Steroiddosis. Für viele Osteoporose-Therapeutika (Kalzium, Vitamin D, Östrogene, Testosteron, Calcitonin, Bisphosphonate, Parathormon) konnte bei Patienten unter Steroidmedikation ein positiver Effekt auf die KD gezeigt werden. So steigerten 5 bzw. 10 mg/d Alendronat oral die KD in 48 Wochen um 2,1% bzw. 2,9% gegenüber Plazebo (Abnahme von 0,4%; p < 0,001; 41). Die Frakturraten der 477 Patienten unterschieden sich in diesem kurzen Zeitraum nicht. Es gibt zur Zeit keine plazebokontrollierten Studien, in denen die Frakturraten als primärer Studienendpunkt untersucht wurden. Eine Zunahme der KD nach Absetzen von Steroiden oder erfolgreicher Behandlung eines M. Cushing ist gut belegt. Aus diesem Grund ist die kritische Prüfung der Indikation einer langdauernden Steroidtherapie sowie der Steroiddosis die beste Prävention der GIO. Kalzium und Vitamin D sind auch für die GIO die adäquate Basistherapie. Bisphosphonate sollten in der Therapie der schweren GIO mit Frakturen eingesetzt werden. Zur Sekundärprävention können sie bei Risikopatienten mit Indikation zur langfristigen Steroidgabe (> 5 mg/d Prednisolon) verordnet werden.

Osteoporose bei Männern: Die meisten Daten zur Osteoporose-Therapie stammen aus Studien an Frauen in der Postmenopause. Männer haben ein anderes Risikoprofil; Alkoholismus und Hypogonadismus sind eigenständige Risikofaktoren. Große kontrollierte Studien mit Abnahme der Häufigkeit von Frakturen als primärem Endpunkt gibt es bisher nicht. Eine zwei Jahre dauernde Studie an 241 Männern (mittleres Alter 63 Jahre) mit primärer Osteoporose ergab, daß die KD an der Wirbelsäule durch 10 mg/d Alendronat gegenüber Plazebo um 7,1% vs. 1,8% anstieg. Wirbelfrakturen (sekundärer Endpunkt) waren in der Behandlungsgruppe signifikant seltener (0,8% vs. 7,1%; p = 0,02); die Häufigkeit anderer Frakturen wurde nicht beeinflußt (42).

Literatur

1. Felsenberg, D., et al. (EVOS = European Vertebral Osteoporosis Study): Med. Klinik 1998, 93 Suppl. 2, 31.
2. WHO Study Group: Technical Report Series 843, Geneva 1994.
3. Lindsay, R., et al.: JAMA 2001, 285, 320.
4. Lehnert, H., et al.: Rationelle Diagnostik und Therapie in der Endokrinologie. 2. Aufl., Georg Thieme, Stuttgart 2002.
5. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie und Prophylaxe der Osteoporose, 1. Aufl., 2003.
6. Royal College of Physicians: Osteoporosis. Sudbury, Suffolk: The Lavenham Press Ltd. 1999.
7. Osteoporosis Society of Canada: 2002 clinical practice guidelines. CMAJ 2002, 167 (10 Suppl.), S1.
8. Scottish Intercollegiate Guidelines Network: Management of Osteoporosis, June 2003. www.sign.ac.uk
9. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis: JAMA 2001, 285, 785.
10. AMB 1995, 29, 25.
11. Kanis, J.A.: Osteoporos. Int. 1997, 7 (Suppl. 3), 1867.
12. European Agency for the Evaluation of Medical Products: CPMP/EWP/552/95 rev 1 2001.
13. Chapuy, M.C., et al.: N. Engl. J. Med. 1992, 327, 1637.
14. Dawson-Hughes, B., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 670.
15. Tilyard, M.W., et al.: N. Engl. J. Med. 1992, 326, 357.
16. Rossouw, J.E., et al. (WHI = Women’s Health Initiative): JAMA 2002, 288, 321.
17. AMB 2002, 36, 68.
18. Barrett-Connor, E., et al. (MORE = Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation): JAMA 2002, 287, 847.
19. Cummings, S.R., et al. (FIT = Fracture Intervention Trial): JAMA 1998, 280, 2077.
20. Liberman, U.A., et al.: N. Engl. J. Med. 1995, 333, 1437; s.a. AMB 1998, 32, 49.
21. McClung, M.R., et al. (HIP = Hip Intervention Program): N. Engl. J. Med. 2001, 344, 333.
22. Watts, N.B., et al.: N. Engl. J. Med. 1990, 323, 73; s.a. AMB 1998, 32, 49.
23. Storm, T., et al.: N. Engl. J. Med. 1990, 322, 1265.
24. Black, D.M., et al. (FIT = Fracture Intervention Trial): Lancet 1996, 348, 1535.
25. Harris, S.T., et al. (VERT = Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy): JAMA 1999, 282, 1344.
26. Reginster, J., et al. (VERT = Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy): Osteoporos. Int. 2000, 11, 83.
27. McClung, M., et al.: Ann. Intern. Med. 1998, 128, 253; s.a. AMB 1998, 32, 49.
28. Hosking, D., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 485; s.a. AMB 1998, 32, 49.
29. Chesnut, C.H., et al. (PROOF = Prevent Recurrence Of Osteoporotic Fractures): Am. J. Med. 2000, 109, 267.
30. Lyritis, G.P., et al.: Acta Ortop. Scand. 1997, 275 Suppl., 112.
31. Neer, R.M., et al. N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1434.
32. Black, D.M., et al.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 1207; s.a. AMB 2003, 37, 85b.
33. Finkelstein, J.S., et al.: N. Engl. J. Med. 2003, 349, 1216.
34. Marshall, D., et al.: Brit. Med. J. 1996, 312, 1254.
35. Tonino, R.P., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85, 3109.
36. Roy, D.K., et al. (EPOS = European Prospective Osteoporosis Study): Osteoporos. Int. 2003, 14, 19.
37. Hopper, J.L., und Seeman, E.: N. Engl. J. Med. 1994, 330, 387.
38. Gregg, E.W., et al. (SOF = Study of Osteoporotic Fractures): Ann. Intern. Med. 1998, 129, 81.
39. Schürch, M.A., et al.: Ann. Intern. Med. 1998, 128, 801.
40. Van Staa, T.P., et al.: J. Bone Miner. Res. 2000, 15, 993.
41. Saag, K.G., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 292.
42. Orwoll, E., et al.: N. Engl. J. Med. 2000, 343, 604.
43. US Preventive Services Task Force: Ann. Int. Med. 2002, 137, 526.

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Besonders interessant und aufschlußreich ist die Analyse der Verordnungspraxis 2001 von Präparaten, die erst im Jahre 2000 auf den Markt gekommen sind. Man sollte erwarten, daß sich überwiegend die Arzneimittel durchsetzen, die einen echten therapeutischen Fortschritt darstellen. Wenn dies nicht so ist, müssen wir uns fragen: „Was führt dazu, daß nicht die effektivste Arzneimitteltherapie gewählt wird?“ und: „Warum wird zu wenig Wert gelegt auf den Quotienten Kosten pro Wirkung?“

In Tab. 1 sind die Arzneimittel aufgelistet, die im Jahre 2000 neu zugelassen und im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet worden sind. In der letzten Spalte findet sich eine Bewertung in vier verschiedene Kategorien, die der Arzneiverordnungs-Report seit Jahren praktiziert:

A = Innovative Struktur bzw. neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz,

B = Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften bereits bekannter Wirkprinzipien,

C = Analogpräparate mit marginalen oder keinen Unterschieden zu bereits eingeführten Präparaten,

D = Nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert.

Diese Klassifizierung hat Tradition und hat sich bewährt. Ein anderer anschaulicher Versuch, bloße ”Neuerung” von ”therapeutischem Fortschritt” begrifflich abzugrenzen, stammt von der International Society of Drug Bulletins (ISDB), die im November 2001 eine „Erklärung über den therapeutischen Fortschritt beim Gebrauch von Medikamenten“ verabschiedet hat (2). Danach müssen vom therapeutischen Fortschritt abgegrenzt werden: Umsatzorientierte Neuerungen (me too!) und Neuerungen im Herstellungsprozeß (z.B. Gentechnologie). Der therapeutische Fortschritt ist demgegenüber (frei übersetzt) die Zunahme des Quotienten aus Wirkung und Anwendungs-Komfort (z.B. niedermolekulare Heparine) dividiert durch Nebenwirkungshäufigkeit und Preis.

Betrachtet man unter diesen Gesichtspunkten die in Tab. 1 aufgeführten Arzneimittel, stellt man fest, daß sich vor allem Analogpräparate, also am Umsatz orientierte Neuerungen, durchgesetzt haben (z.B. der Protonenpumpenhemmer Esomeprazol = Nexium). Einen tabellarischen Vergleich der Protonenpumpenhemmer haben wir im Mai 2001 gebracht (3) und dargestellt, daß ihre Wirkung in vergleichbaren Dosierungen identisch ist und somit der Preis über die Verordnung entscheiden kann. Omeprazol als Generikum ist das preisgünstigste Medikament, aber die umsatzorientierte Neuerung hat sich durchgesetzt.

Celecoxib (Celebrex) wurde 692300 mal verordnet und Rofecoxib (Vioxx) 1627300 mal! Das ist ein kometengleicher Aufstieg dieser Substanzen in der Beliebtheitsskala von Medikamenten, die zur Behandlung von Gelenkschmerzen eingesetzt werden. Dabei ist das Nebenwirkungsspektrum beider Präparate nicht ganz klar. Im Beobachtungszeitraum der Zulassungsstudien – er betrug nur sechs Monate – war die Zahl gastrointestinaler Blutungen zwar geringer als bei den zum Vergleich herangezogenen NSAID, im weiteren Verlauf der Nachbeobachtung, über den in den Studien nicht mehr berichtet wurde, verwischte sich allerdings diese Differenz (4). Bei den Patienten, die weiter Azetylsalizylsäure (ASS) zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse einnehmen mußten, war die Blutungshäufigkeit kaum geringer. Bei den Patienten, die keine ASS einnahmen, gab es aber mehr Schlaganfälle und Herzinfarkte. Darüber hinaus muß unter der Behandlung die Neigung zu Hypertonie und Herzinsuffizienz bedacht werden (5, 6). Warum werden trotzdem die Coxibe weltweit mit einem Milliarden-Umsatz verordnet?

Auch Insulin glargin (Lantus; 7) und die Glitazone (Rosiglitazon = Avandia; Pioglitazon = Actos; 8) wurden im Jahre 2000 neu zugelassen und von Anfang an sehr häufig verordnet, obwohl sie teurer sind als die zugelassenen Vergleichspräparate und ein bedenkliches Spektrum unerwünschter Wirkungen (UAW) haben. Beim Insulin glargin sind es Netzhautblutungen, die vermehrt beobachtet wurden (9). Bei Retinopathie sollte es daher nur bei zwingender Indikation verwandt werden. Besonders verwundert aber die Verordnungshäufigkeit der Glitazone. Sie senken zwar den Blutzucker (Surrogat-Parameter), aber wie sind sie klinisch zu bewerten, wenn nicht bekannt ist, ob auch die Komplikationen des Diabetes seltener auftreten und die UAW (Herzinsuffizienz, Ödeme) so schwerwiegend sind, daß sich manche Fachleute fragen, wie die Substanzen überhaupt zugelassen werden konnten. Auch wir hatten nach einer eingehenden Sichtung der Literatur von einer Verordnung außerhalb kontrollierter Studien dringend abgeraten, nicht nur aus Preisgründen (8, 10).

Von den 18 neuen Wirkstoffen des Jahres 2000, die im Jahre 2001 mehr als 20000 mal verordnet wurden, sind – wie die genannten Beispiele – elf in die Bewertungs-Gruppe C eingestuft worden, d.h. umsatzorientierte Neuerungen, kein therapeutischer Fortschritt. Würde hier kritischer verordnet, ergäbe sich nach den Berechnungen des Arzneiverordnungs-Reports ein Einsparpotential von 1,48 Milliarden EUR!

Demgegenüber gibt es dreimal eine klare A-Beurteilung (neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz), nämlich für Etanercept (Enbrel), Levetiracetam (Keppra) und Trastuzumab (Herceptin). Etanercept ist ein Antagonist des Tumornekrosefaktors, der wie Infliximab in der Rheumatherapie eingesetzt werden kann. Levetiracetam ist ein Antiepileptikum mit neuem Wirkprinzip und Trastuzumab ein monoklonaler Antikörper zur Immuntherapie des metastasierten Mammakarzinoms. Es gibt also auch bemerkenswerten Fortschritt auf dem Arzneimittelmarkt, der sich durchsetzt. Aber die dafür geforderten Preise sind fast unerschwinglich. Sehr strenge Indikationsstellungen sind erforderlich und harte Diskussionen über die Preisgestaltung (14).

Auch der „Arzneimittelskandal“ um Cerivastatin (Lipobay/Zenas) schlägt sich im Report nieder. Cerivastatin war erst 1997 zugelassen worden. Myopathien und Rhabdomyolysen waren als Risiko der Therapie mit Statinen wohl bekannt. Cerivastatin schien sich von den Mitbewerbern aber durch günstige pharmakokinetische Daten auszuzeichnen. 2001 gab es bis zum August 107 Millionen verordnete Tagesdosen in Deutschland mit einem Umsatz von etwa 110 Millionen EUR. Dann wurde es wegen erhöhter Inzidenz von Myopathien in den USA weltweit vom Hersteller vom Markt genommen (11). Die Nachanalyse ergab ein erhöhtes Risiko bei hoher Dosierung (0,8 mg) und auch in Kombination mit Gemfibrozil sowie Clopidogrel. Der ”Skandal“ ist die logische Folge unseres Zulassungs-Systems, das Arzneimittel zu rasch auf den Markt läßt. Andererseits aber ist er ein ”Erfolg” des Spontanerfassungssystems von UAW, das zwar unzuverlässig ist, aber eine zentrale und – wie man sieht – wirksame Rolle spielen kann.

Bupropion (Zyban) ist im Jahr 2000 zur Raucherentwöhnung eingeführt worden und hat sich nicht durchgesetzt. Hier hatte es nicht nur Warnungen von Fachleuten gegeben (z.B. 12, 13), sondern auch eine laute Kampagne in den Medien mit Hinweisen auf die bedrohlichen UAW im Vergleich zur Nikotinersatz-Therapie. Mit wohlgesonnenen starken Partnern kann also Kritik auch etwas bewirken.

Im Jahre 2001 sind 33 Arzneistoffe in Deutschland neu in die Therapie eingeführt worden (s. Tab. 2). Fünfzehnmal wurde die Bewertung „A“ vergeben, nur neunmal die Bewertung „C“. Im Vergleich zum Vorjahr ist dieses Votum positiver. Wir werden sehen, ob dies auch zu rationaler und wirtschaftlicher Verordnung führt oder ob wieder die „Me-too“-Präparate, die Nachahmer-Päparate, einen hohen Anteil der Arzneimittel-Kosten verschlingen. Erste Anzeichen sprechen dafür. Von den sechs am häufigsten verordneten Arzneimitteln, die im Jahre 2001 zugelassen worden sind, hatten vier die Bewertung „C“.

Wie kommt es, daß die Mehrzahl der Ärzte und Apotheker offenbar evidenzbasierte Richtlinien und therapeutischen Fortschritt nicht zur Grundlage ihrer Entscheidungen macht? Weil sie dazu verführt werden, Neuerung für Fortschritt zu halten. So jedenfalls argumentiert die ISDB in ihrer „Deklaration zu Fortschritten in der medikamentösen Therapie“. Der Arzneiverordnungs-Report läßt erkennen, daß es viele Möglichkeiten zu einer effektiveren Therapie gibt.

Bei der Konzeption der Zulassungsstudien – meist von den Herstellern bezahlt – werden häufig die CONSORT-Qualitäts-Kriterien (15) nicht beachtet und dadurch Wirksamkeit und Bedeutung eines neuen Arzneimittels überzeichnet. So sind z.B. Art und Zahl der Test-Personen oft unzureichend; darüber hinaus wird häufig gegen Plazebo oder auf Äquipotenz und nicht auf Überlegenheit gegenüber einem bereits erprobten Therapieprinzip getestet; nicht selten werden im Sinne gewünschter Ergebnisse „geeignete“ Vergleichs-Dosierungen und Endpunkte gewählt u.s.w. Nicht alle Studienergebnisse werden veröffentlicht, sondern überwiegend die positiven.

Die europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) ist nicht der Generaldirektion Gesundheit und Verbraucherschutz zugeordnet, sondern der Generaldirektion Wirtschaft. Das läßt erkennen, woher dort der Wind bläst. Das Profil der UAW von Arzneimitteln kann nach der immer kürzeren Erprobungsphase vor der Zulassung schlichtweg nicht bekannt sein. Es gibt auch keine Verpflichtung, neue Medikamente als solche zu kennzeichnen, damit auch die Patienten Bescheid wissen und sich an der Meldung von Nebenwirkungen beteiligen können. Ebenso gibt es für Behörden und Industrie keine Auflagen, nach der Zulassung die Häufigkeit von UAW systematisch zu erfassen und zu veröffentlichen. So wird es immer wieder zu überraschenden Rücknahmen der Zulassung kommen müssen.

Die Marketingstrategen der pharmazeutischen Industrie lassen keine Methode aus, die ihnen geeignet scheint, Ärzte und Patienten zu höheren Umsätzen ihrer Arzneimittel zu veranlassen. Die Organisatoren von Zulassungsstudien, oft Leiter universitärer Einrichtungen, werden – im kommerziellen Sinne erfolgreich – als Meinungsbildner eingesetzt. Hochglanzbroschüren werden unaufgefordert verteilt und verordnenden Ärzten Vorteile vermittelt. Auch die Medien sehen ihre Vorteile bei diesen Vorgängen, und im Bemühen, ihre Einnahmen durch Werbeanzeigen der Pharmaindustrie zu mehren, bleibt oft nicht ohne Einfluß auf die Meinung in den Redaktionen.

DER ARZNEIMITTELBRIEF will als unabhängiges Informationsblatt seine Leser auch im Neuen Jahr dabei unterstützen, effektive und dem echten therapeutischen Fortschritt verpflichtete Pharmakotherapie zu betreiben, indem er

· kritisch über neue Entwicklungen informiert,

· die Methoden aufzeigt, mit denen bewußt die Grenzen zwischen Information und Werbung verwischt werden,

· gegen die Verführungskünste der Umsatzstrategen immunisiert,

· die Aufmerksamkeit schärft, UAW alter und neuer Arzneimittel zu erkennen und zu melden,

· die Motivation stärkt, in der Gesundheitspolitik die Interessen des Kommerz in Grenzen zu halten.

Literatur

1. Schwabe, U., und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2002. Springer, Berlin, Heidelberg, New York.
2. www.isdbweb.org/
3. AMB 2001, 35, 39b.
4. Gottlieb, S.: Brit. Med. J. 2001, 323, 301; s.a. AMB 2002, 36, 41.
5. AMB 2001, 35, 38a.
6. Prescrire International 2001, 10, 83.
7. AMB 2002, 36, 9.
8. AMB 2002, 36, 17.
9. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Dtsch. Ärztebl. 2002, 99, C680.
10. AMB 2002, 36, 73.
11. AMB 2001, 35, 70.
12. AMB 2000, 34, 25.
13. AMB 2001, 35, 43.
14. AMB 2002, 36, 33 und 65.
15. AMB 2001, 35, 46.

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Zur Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose sind in Deutschland Etidronsäure und Alendronsäure zugelassen. Beide Substanzen, aber auch mehrere andere Bisphosphonate (s. Tab. 3), haben sich in verschiedenen klinischen Studien als wirksam erwiesen, die Knochendichte der Wirbelkörper zu erhalten, ja sogar zu erhöhen und die Rate von Wirbelkörperfrakturen zu senken. Mit Etidronsäure liegen langjährige positive Erfahrungen bei guter Verträglichkeit vor. In einer nunmehr auf 7 Jahre ausgedehnten und recht kompliziert angelegten Studie (30, 43, 78) wurden postmenopausale Frauen mit gesicherter Osteoporose (mindestens eine, aber nicht mehr als vier Frakturen) zyklisch/alternierend (s. Tab. 3), doppeltblind mit Etidronsäure plus Kalzium oder Kalzium alleine (Kontrollen = Plazebo) drei Jahre lang behandelt. Danach erfolgte eine offene zweijährige Therapie mit Etidronsäure und anschließend (nach Rerandomisierung) eine erneute zweijährige doppeltblinde Behandlung (Jahre 6 und 7) mit Etidronsäure oder Plazebo, wobei alle Frauen Kalzium einnahmen. Die frühen Ergebnisse nach dreijähriger Etidronsäure-Therapie hatten gezeigt, daß zwar die Knochendichte an Wirbeln und Femora zunimmt, aber Wirbelfrakturen nur bei den Patientinnen seltener wurden, die das höchste Frakturrisiko hatten (30). Die Daten nach siebenjähriger Therapie (43) zeigen nunmehr, daß die Zunahme der Knochendichte im Bereich der Wirbelsäule (zwischen 7-8% im Vergleich zum Ausgangswert) bestehen bleibt und daß die Frakturrate mit zunehmender Behandlungsdauer kontinuierlich abnimmt (von 238 Frakturen/1000 Patientinnenjahre nach 2 Jahren Behandlung auf 12/1000 nach 7 Jahren). Die entsprechenden Zahlen für die 4- bzw. 5-Jahres-Gruppen waren 95 bzw. 52 Frakturen/1000 Patientinnenjahre. Bemerkenswert ist, daß die Wirkung von Etidronsäure auch noch 2 Jahre nach dem Absetzen bestehen bleibt, was durch die lange Verweilzeit der Bisphosphonate im Knochen zu erklären ist (43).

Günstig waren auch die Ergebnisse einer kürzlich veröffentlichten englischen Studie zur Wirksamkeit der zyklischen Etidronat-Therapie (31; s. Tab. 3). Es wurden 152 Frauen in den ersten (bis zu 10) Jahren nach der Menopause mit normaler oder bereits erniedrigter Knochendichte, aber noch ohne Frakturen untersucht. Im Vergleich zur Kontroll-Gruppe, die nur Kalzium oral erhielt, nahm unter Etidronsäure die Knochendichte der Lendenwirbel nach zwei Jahren um 2,14% zu, während sie bei den Kontrollpatientinnen um 1,72% abnahm (p = 0,0001). Bei Frauen in den ersten drei Jahren nach der Menopause war der Knochenverlust in der Kontrollgruppe erwartungsgemäß besonders stark (- 3,3% Kontrollen versus + 1,73% Etidronat); bei Frauen in den Jahren 7-10 nach der Menopause zeigte sich ein besonders hoher Zuwachs der Knochendichte unter Etidronsäure (+ 3,42% Etidronsäure versus – 0,38% Kontrollen). Die Verträglichkeit von Etidronsäure war gut; die Art und die Häufigkeit von Nebenwirkungen waren nicht anders als in der Kontroll-Gruppe; allerdings beendeten 6,8% der Patientinnen der Etidronsäure-Gruppe, aber keine aus der Kontroll-Gruppe deswegen die Studie.

Ähnlich wie Untersuchungen mit Etidronsäure zeigen vier große neuere Studien an jeweils 188, 994, 2027 und 478 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose, daß Alendronsäure die Knochenmasse von Wirbeln, Femora und des gesamten Skeletts steigern und weitere Frakturen verhindern kann (9, 14, 40, 75; Metaanalyse bei 35; s. Tab. 3). Alle Patientinnen erhielten in diesen randomisierten, doppeltblinden, plazebokontrollierten (= Kalzium allein) Studien zusätzlich 500 mg Kalzium/d oral. Alendronsäure wurde (auch in den einzelnen Studien selbst) in verschiedenen Dosierungen (zwischen 5 und 40 mg/d) eingesetzt, wobei sich 10 mg/d im Hinblick auf die Zunahme der Knochenmasse und die Nebenwirkungen als optimal erwies.

In der größten Studie, dem Fracture Intervention Trial (FIT; 9), erhielten 1022 Frauen im Alter von 55-81 Jahren mit niedriger Knochendichte im Schenkelhals (mit oder noch ohne Wirbelkörperfrakturen) drei Jahre lang Alendronsäure (davon die ersten 2 Jahre 5 mg/d, danach 10 mg/d); 1005 Frauen dienten als Kontrollen. Die Röntgenbilder und klinischen Daten von 1946 Teilnehmerinnen konnten ausgewertet werden. In der Alendronsäure-Gruppe wurden bei 8% und in der Kontroll-Gruppe bei 15% knochenmorphometrisch eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen diagnostiziert (Relatives Risiko: 0,53; CI: 0,41-0,68). Klinische Symptome verursachten 2,3% bzw. 5% der Wirbelfrakturen (RR: 0,45). Zu symptomatischen Frakturen aller Art kam es bei 13,6% vs. 18,2% (RR: 0,72). Alendronat verhinderte auch Schenkelhals- bzw. Unterarmfrakturen (RR: 0,49 bzw. 0,52). Die Körpergröße nahm während der drei Jahre in der Alendronsäure-Gruppe um 6,1 mm, in der Kontroll-Gruppe um 9,3 mm ab. Trotz dieser erfreulichen Ergebnisse sollte man sich vor Augen führen, daß nicht alle Patientinnen von dieser Therapie profitierten und daß immerhin 1000 osteoporotische Frauen 3 Jahre lang Alendronsäure erhalten müssen, um 27 Frakturen zu vermeiden (49). Die Verträglichkeit von Alendronsäure war insgesamt gut; signifikante Unterschiede zum Plazebo ergaben sich bei den einzelnen Nebenwirkungen nicht. Am häufigsten wurden Verdauungsstörungen (”yspepsie” 15,2% vs. 15,7%) und Bauchschmerzen (11,8% vs. 9,8%) angegeben. Auch Ösophagus-Beschwerden waren nicht signifikant häufiger (2,6% vs. 1,7%). Die durch Alendronsäure bewirkte Zunahme der Knochenmasse und die Hemmung des Knochenumsatzes sind auch zwei Jahre nach dem Absetzen, ähnlich wie bei Etidronsäure, noch nachweisbar (30, 69).

Großes Aufsehen und eingehende Diskussionen über die beste Art der oralen Einnahme von Alendronsäure löste die Mitteilung von de Groen, P.C., et al. über schwere blutende Ösophagus-Ulzera bei drei älteren Frauen aus (5, 13, 16, 39). Offenbar hatten die Tabletten den Ösophagus nicht ordnungsgemäß passiert und die lokalen Schäden verursacht. Die detaillerten Herstellerangaben im Beipackzettel von Alendronsäure (Fosamax) sind deshalb unbedingt zu beachten (s.a. Tab. 4).

In der Art der Anwendung von Etidronsäure und Alendronsäure bei Osteoporose bestehen erhebliche Unterschiede, die eher willkürlich und wohl z.T. historisch bedingt sind. Etidronsäure wird meist zyklisch im Wechsel mit Kalzium verabreicht (4 Zyklen/Jahr; s. Tab. 3). Theoretische Grundlage dieser alternierenden Gabe ist der Wunsch, die physiologische Erneuerung des Knochens zu synchronisieren und zu optimieren. Dabei sollen Resorptionslakunen nicht zu häufig entstehen, nicht zu groß und nicht zu tief werden und wieder vollständig oder überschießend mit neuer Knochenmatrix aufgefüllt werden. Beim Erwachsenen werden normalerweise jährlich 2-10% des Knochens, besonders die Spongiosa, in sog. Remodeling-Units in einem ca. 90 Tage dauernden, stadienhaften Zyklus erneuert (1. Resorption durch Osteoklasten, 2. Umschalt-Phase, 3. Anbau durch Osteoblasten, 4. Mineralisation der neuen Knochenmatrix). Wahrscheinlich ist eine zyklische Gabe von Bisphosphonaten für ihre antiresorptive und insgesamt anabole Wirkung am Knochen aber nicht entscheidend. Demgegenüber wird Alendronsäure täglich und kontinuierlich gegeben, wobei der Hersteller neben den komplizierten Einnahmemodalitäten auf die adäquate Kalziumzufuhr hinweist.

Sekundäre Osteoporose: Die unter langdauernder Therapie mit Kortikosteroiden häufig entstehende Osteoporose ist u.a. durch einen erhöhten Knochenabbau und verminderten -anbau verursacht (Übersicht bei 12). Das Ausmaß des Knochenverlusts korreliert mit der kumulativen Steroiddosis (61). Er ist bei hoher Dosierung in den ersten drei bis 6 Monaten jedoch besonders hoch (25). Dies ist die pathophysiologische Grundlage, Bisphosphonate zur Prävention und Therapie dieser schweren Nebenwirkung einzusetzen. Untersucht und als wirksam befunden wurden bei insgesamt wenigen Patienten Pamidronsäure (56; 150 mg/d 12 Monate lang; Anstieg der Knochendichte in den Wirbelkörpern um 19,6% vs. Abnahme um 8,8% in der Kontroll-Gruppe) und Etidronsäure (71; 18 Männer, 21 Frauen; zyklische Gabe 12 Monate lang; Anstieg der Knochenmasse in den Wirbelkörpern und Femur um 5,7% bzw. 6,8% vs. Abnahme um 3,4% bzw. 4,1% in der Kontroll-Gruppe). Die größte Studie (87 Frauen, 54 Männer) wurde kürzlich veröffentlicht und bestätigt, wenn auch in geringerem Ausmaß, die positiven Wirkungen von Etidronsäure auf die Knochendichte, die an den Lendenwirbelkörpern und Trochanteren gemessen wurde (+ 0,61% vs. -3,23% bzw. + 1,46% vs. -2,74%.). Etidronsäure wurde in drei Zyklen während eines Jahres gegeben (1).

Da die Steroid-Osteoporose nicht selten ist und oft zu schweren Behinderungen führt, verwundert es, daß es nicht mehr Untersuchungen zur Prävention und Therapie dieser Nebenwirkung gibt, die mit anderen Medikamenten (Kalzitonin, Kalzium, Vitamin D) nur unbefriedigend zu behandeln ist. Insbesondere fehlen Untersuchungen zur Senkung der Frakturrate. Bisphosphonate sind in Deutschland für diese Indikation bisher nicht zugelassen.

Nebenwirkungen, Interaktionen: Insgesamt haben Bisphosphonate wenig Nebenwirkungen, sofern die Kontraindikationen beachtet werden (Übersicht bei 2, 21; s. Tab. 4). Mit Etidronsäure liegen nunmehr 7 Jahre Erfahrung in der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose vor. Die Befürchtung, daß bei Langzeitgabe ein minderwertiger Knochen mit wiederum erhöhter Brüchigkeit entstehen könnte, hat sich bisher nicht bestätigt. Auch klinisch relevante negative Einflüsse auf Blutbildung und Immunsystem sind bisher nicht mitgeteilt worden. Allerdings können noch nicht alle Aspekte endgültig beurteilt werden. Osteomalazie-ähnliche Mineralisationsstörungen der neugebildeten Knochenmatrix wurden in Tierversuchen und in der Frühzeit der Anwendung am Menschen, speziell bei hochdosierter Etidron- und Pamidronsäure (3, 21), beobachtet. Der mineralisationshemmende Effekt ist nicht mit der resorptionshemmenden Eigenschaft eines Bisphosphonats gekoppelt. Bei den heute festgelegten Dosierungen muß diese Nebenwirkung auch bei Langzeitgabe nicht mehr befürchtet werden, zumal die neueren, auf Gewichtsbasis sehr viel wirksameren Bisphosphonate (s. Tab. 1) auch ein günstigeres Verhältnis von gewünschter Hemmung der Knochenresorption/Hemmung der Mineralisation haben (2, 21). Bei zu schneller i.v. Gabe von Bisphosphonaten (unter 2 Stunden; s.a. Tab. 2) kann es zu akutem Nierenversagen kommen; von Etidron- und Clodronsäure ist dies in Einzelfällen beschrieben (11). Als Ursache wird eine Komplexbildung mit Kalzium und/oder eine direkte toxische Wirkung auf die Nierentubuli angenommen. Andererseits bessert sich die Nierenfunktion häufig bei Patienten, die wegen einer Hyperkalziämie mit sekundärer Niereninsuffizienz Bisphosphonate, z.B. Clodronsäure, erhalten (Übersicht bei 2). Zu beachten ist auch, daß bei Behandlung einer Hyperkalziämie, vor allem, wenn diese Patienten dehydriert sind oder gleichzeitig Aminoglykosid-Antibiotika erhalten, durch zu starke Wirkung des Bisphosphonats eine Hypokalziämie auftreten kann. Die Therapie besteht in Rehydrierung und gelegentlich sogar in Kalziumgaben; die gleichzeitige Behandlung mit Aminoglykosiden sollte vermieden werden. Die intestinalen Nebenwirkungen, speziell nach Einnahme von Alendronsäure, können durch besondere Vorsichtsmaßnahmen minimiert werden (s.o.; 5, 13, 16, 39). Pamidronsäure kann, wie andere Aminobisphosphonate auch, zu vorübergehendem Fieber mit Anstieg des C-reaktiven Proteins ähnlich einer Akut-Phase-Reaktion führen. Risedronat kann in seltenen Fällen Iritis verursachen (67). Nahrung, Kalziumsalze und Antazida müssen zeitversetzt zu Bisphosphonaten eingenommen werden, da sie ihre ohnehin schon sehr geringe intestinale Resorption weiter beeinträchtigen können.

Auswahl des Bisphosphonats: Angesichts der vielen Substanzen, die klinisch als wirksam erprobt aber nicht vergleichend untersucht sind, ist die Auswahl schwer. Zudem sind weitere Bisphosphonate in klinischer Prüfung, und neue Indikationen sind bei bereits zugelassenen Präparaten beantragt. Ob die für eine spezielle Indikation zugelassenen Bisphosphonate objektiv die jeweils beste Auswahl sind, ist pharmakologisch zweifelhaft, denn den Zulassunganträgen lagen natürlich auch Marketing-Interessen zugrunde. Wie bei anderen Pharmaka wurden auch hier Indikationen durch die Ergebnisse von Studien erwirkt, die von Herstellerfirmen gesponsort waren. Der Vergleich mit anderen Ländern zeigt eine sehr unterschiedliche Zulassungssituation. Dennoch tut man gut daran, sich zunächst an die bei uns zugelassene(n) Indikation(en) eines Bisphosphonats zu halten, auch wenn sich in Zukunft Änderungen ergeben werden. Welches ist nun das beste Bisphosphonat bei M. Paget, tumorinduzierter Hyperkalziämie oder Osteoporose? Wahrscheinlich lassen sich die Therapieziele mit verschiedenen Substanzen in gleicher Weise erreichen. Daher kann das Präparat z.B. patientengerecht nach der Applikationsart (oral zyklisch oder täglich, i.v. intermittierend) oder nach dem Preis ausgewählt werden. So kostet eine dreimonatige Therapie der postmenopausalen Osteoporose mit Etidronsäure (90-Tage-Zyklus, davon 14 Tage lang 400 mg/d) bei Verwendung des preisgünstigsten Präparats (Etidronat 200 mg JENAPHARM) 96 DM, dagegen bei täglicher Einnahme von 10 mg Alendronat (Fosamax) ca. 286 DM. Hinzu kommen noch die Kosten für die orale Kalzium-Substitution. Wahrscheinlich wird es in Zukunft auch die Möglichkeit geben, die postmenopausale Osteoporose i.v. zu behandeln, z.B. mit Alendron-, Pamidron- oder Ibandronsäure alle 3 Monate.

Andere Indikationen und Ausblick: Bisphosphonate können, ähnlich wie Pyrophosphate, in Zahnpasten verwendet, die Zahnsteinbildung hemmen. Die Ergebnisse mit Etidronsäure bei ektopen Verkalkungen und Verknöcherungen, z.B. nach Schenkelhals-Operationen, sind spärlich und nicht sehr überzeugend, obwohl diese Indikation zugelassen ist. Bisphosphonate hatten einen gewissen Effekt bei fibröser Knochendysplasie (s. AMB 1994, 28, 54), Osteogenesis imperfecta, hereditärer Hyperphosphatasie, M. Gaucher, diabetischer Neuroarthropathie (Charcot), rheumatoider Arthritis mit verminderter Knochendichte (19, Übersicht bei 21), Sudeckscher Atrophie (62), renaler Osteopathie (41) sowie bei primärem und sekundärem Hyperparathyreoidismus (bei Hyperkalziämie bzw. inoperablem Zustand). Empfehlungen für eine Bisphophonat-Therapie können bei diesen Erkrankungen jedoch nicht gegeben werden. Es ist wahrscheinlich, daß Bisphosphonate zugelassen werden für Frauen und Männer mit seniler Osteoporose und Steroid-Osteoporose. Einige Daten sprechen auch dafür, daß Bisphosphonate Knochenmetastasen verhindern können (76), möglicherweise weil diese Substanzen durch ihre Adhärenz an den inneren Knochenoberflächen ein für die Absiedlung von Tumorzellen ungünstiges Milieu schaffen.

Literatur

1. Adachi, J.D., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 382.
2. Adami, S., und Zamberlan, N.: Drug Safety 1996, 14, 158.
3. Adamson, B.B., et al.: Lancet 1993, 342, 1459.
4. Altmann, R.D., et al.: Am. J. Med. 1985, 79, 583.
5. Anon.: Lancet 1996, 347, 959.
6. Averbuch, S.D., et al.: Cancer 1993, 72 Suppl., 3443.
7. Baier, J.E.: Tumordiagn. u. Ther. 1995, 16, 128.
8. Berenson, J.R., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 334, 488.
9. Black, D.M., et al. (Fracture Intervention Trial = FIT): Lancet 1996, 348, 1535.
10. Blind, E., et al.: Horm. Metab. Res. 1993, 25, 40.
11. Bounameaux, H. M., et al.: Lancet 1983, I, 471.
12. Canalis, E.: J. Clin. Endocrin. Metab. 1996, 81, 3441.
13. Castell, D.O.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1058.
14. Chesnut, C.H., et al.: Am. J. Med. 1995, 99, 144.
15. Compston, J.E.: Brit. Med. J. 1994, 309, 711.
16. De Groen, P.C., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1016.
17. Dumon, J.C., et al.: Bone Miner. 1991, 15, 257.
18. Dunn, C.J., et al.: Drugs Aging 1994, 5, 446.
19. Eggelmeijer, F.S., et al.: Arthritis Rheum. 1996, 39, 396.
20. Elomaa, I., und Blomqvist, C.: Acta Oncologica 1995, 34, 629.
21. Fleisch, H.: Bisphosphonate bei Knochenerkrankungen: Vom Labor zum Patienten. Verlag Hans Huber, Bern 1998.
22. Fleisch, H.: Drugs 1991, 42, 919.
23. Francis, R.M.: Current Therapeutic Research 1995, 56, 831.
24. Gallacher, S.J., et al.: Bone Miner. 1991, 15, 249.
25. Gennari, C., et al.: Corticoid-induced Osteoporosis. In: Christiansen, C., und Overgaad, K. (Hrsg.): Osteoporosis. Osteopress, Kopenhagen 1990. S. 1529.
26. Giannini, S., et al.: Bone 1993, 14, 137.
27. Grauer, A., et al.: J. Bone Miner. Res. 1995, 10 Suppl.1, S510.
28. Gucalp, R., et al.: J. Clin. Oncol. 1992, 10, 134.
29. Gurney, H., et al.: Lancet 1993, 341, 1611.
30. Harris, S.T., et al.: Am. J. Med. 1993, 95, 557.
31. Herd, R.J.M., et al.: Am. J. Med. 1997, 103, 92.
32. Hortobagyi, G.N., et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1785.
33. Hosking, D., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 485.
34. Kanis, J.A.: Sem. Arthritis Rheum. 1994, 23, 254.
35. Karpf, D.B., et al.: JAMA 1997, 277, 1159.
36. Klar, B., et al.: Münch. Med. Wschr. 1993, 135, 499.
37. Krempien, B., et al.: Oncology 1988, 45, 41.
38. Lahtinen, R., et al.: Lancet 1992, 340, 1049; Erratum 1992, 340, 1420.
39. Liberman, U.A., und Hirsch, L.J.: N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1069.
40. Liberman, U.A., et al.: N. Engl. J.Med. 1995, 333, 1437.
41. Malluche, H.H.: Clin. Nephrol. 1992, 38 Suppl.1, S87.
42. McClung, M., et al.: Ann. Intern. Med. 1998, 128, 253.
43. Miller, P.D., et al.: Am. J. Med. 1997, 103, 468.
44. Mortensen, L., et al.: J. Bone Miner. Res. 1995, 10 Suppl.1, S140.
45. Nussbaum, S.R., et al.: J. Clin. Oncol. 1993, 11, 1618.
46. O´Rourke, N.P., et al.: Br. J. Cancer 1993, 67, 560.
47. Passeri, M., et al.: Bone Miner. 1991, 15, 237.
48. Pecherstorfer, M., et al.: J. Clin. Oncol. 1996, 14, 268.
49. Prescrire International 1998, 7, 38.
50. Raisz, L.G.: Ann. Intern. Med. 1997, 126, 458.
51. Ralston, H., et al.: Lancet 1989, II, 1180.
52. Raue, F., und Blind, E.: Dtsch. Med. Wschr. 1993, 118, 916.
53. Reginster, J.Y., et al.: Lancet 1989, II, 1469.
54. Reid, I.R., et al.: Am. J. Med. 1996, 101, 341.
55. Reid, I.R., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994, 79, 1595.
56. Reid, I.R., et al.: Lancet 1988, I, 143 und 1988, II, 1144.
57. Ringe, J.D., et al.: Z. Rheumatol. 1996, 55, 256.
58. Rodan, G.A., und Fleisch, H.A.: J. Clin. Invest. 1996, 97, 2692.
59. Rosen, C.J., und Kessenich, C.R.: Drugs 1996, 51, 537.
60. Roux, C., et al.: Arthritis Rheum. 1995, 38, 851.
61. Ruegsegger, P., et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 1983, 25, 615.
62. Schott, G.D.: Lancet 1997, 350, 1117.
63. Shapiro, C.L.: Hematology Oncology Clinics of North America 1994, 8, 153.
64. Singer, F.R., et al.: Adv. Endocrinol. Metab. 1995, 6, 259.
65. Singer, F.R., et al.: Arch. Intern. Med. 1991, 151, 471.
66. Siris, E., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 961.
67. Siris, E.: Lancet 1993, 341, 436.
68. Smith, J.A.: J. Urol. 1989, 141, 85.
69. Stock, J.L., et al.: Am. J. Med. 1997, 103, 291.
70. Storm, T., et al.: J. Rheumatol. 1996, 23, 1560.
71. Struys, A., et al.: Am. J. Med. 1995, 99, 235.
72. Thiébaud, D., et al.: Am. J. Med. 1988, 85, 207.
73. Thiébaud, D., et al.: Am. J. Med. 1997, 103, 298.
74. Thiébaud, D., et al.: Osteoporosis Int 1993, 4, 76.
75. Tucci, J.R., et al.: Am. J. Med. 1996, 101, 488.
76. van der Pluijm, G., et al.: J. Clin. Invest. 1996, 98, 698.
77. Vitté, C., et al.: Endocrinology 1996, 137, 2324.
78. Watts, N.B., et al.: N. Engl. J. Med. 1990, 323, 73.
79. Wimalawansa, S.J.: Am. J. Med. 1998, 104, 219.
80. Wimalawansa, S.J., et al.: Calc. Tissue Int. 1993, 53, 237.
81. Wüster, C., et al.: Bone Miner. 1993, 22, 77.
82. Bilezikian, J.P.: N. Engl. J. Med. 1992, 326, 1196.
83. Bloomfield, D.J.: J. Clin. Oncol. 1998, 16, 1218.
84.Belch, Ar. R., et al.: J. Clin. Oncol. 1991, 9, 1397.

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Bisphosphonate wurden bereits im vorigen Jahrhundert synthetisiert, werden aber erst seit 1968 nach grundlegenden Untersuchungen von H. Fleisch et al. in Bern medizinisch genutzt (21). Diese Arbeitsgruppe entdeckte, daß anorganische Pyrophosphate, die wegen ihrer kristallhemmenden Wirkungen bereits seit langem industriell in Waschpulvern (inzwischen phosphatfrei!) zur Verhinderung von Kesselstein verwendet wurden, auch in biologischen Flüssigkeiten vorkommen. Wegen ihrer starken Osteotropie wurde vermutet, daß sie eine physiologische Rolle in der Steuerung von Verkalkungsmechanismen spielen. Da sie aber in vivo schnell inaktiviert werden, kamen sie als Arzneimittel nicht in Betracht. Auf der Suche nach Stoffen mit ähnlicher, aber längerer Wirkung stieß man auf die Bisphosphonate.

Chemische Eigenschaften: Die geminalen Bisphosphonate – diese sind gemeint, wenn allgemein von Bisphosphonaten als Pharmaka die Rede ist – sind synthetische, in der Natur nicht vorkommende Analoge der natürlichen Pyrophosphate. Bei ihnen ist das zentrale (zweiwertige) Sauerstoffatom in der P-O-P-Struktur des Pyrophosphats durch ein (vierwertiges) Kohlenstoffatom ersetzt (P-C-P-Struktur; s. Abb.1). Durch Einfügen verschiedener Substituenten an den zwei freien Valenzen R₁ und R₂ können viele Bisphosphonat-Varianten mit sehr unterschiedlichen Wirkungen hergestellt werden. Im Gegensatz zum Pyrophosphat, das durch hydrolytische Spaltung der P-O-P-Brücke in vivo rasch inaktiviert wird, werden die bisher bekannten Bisphosphonate nicht abgebaut, zumindest nicht die P-C-P-Brücke.

Biologische Wirkungen, Wirkmechanismen, Pharmakokinetik: Die physikalischen Eigenschaften der Bisphosphonate ähneln denen der Pyrophosphate. Sie binden stark an Kristalle, speziell an Kalziumphosphat, hemmen deren Bildung, Aggregation und auch ihre Auflösung. Ihre schnelle und starke Bindung an den Hydroxylapatit des Knochens beruht auf ihrer P-C-P-Struktur. Diese Eigenschaft macht sie zu idealen Trägersubstanzen für die Knochenszintigraphie. Andere biologische und pharmakokinetische Eigenschaften werden wahrscheinlich mehr von den Seitenketten bestimmt. Bisphosphonate vermindern die Knochenresorption durch direkte und indirekte Hemmung der Osteoklastenaktivität. Sie ist je nach Substanz sehr unterschiedlich ausgeprägt (s. Tab. 1). Die Mechanismen auf zellulärer und humoraler/parakriner Ebene sind noch nicht genau bekannt (Übersicht bei 7). Wahrscheinlich werden die Osteoklasten, zumindest teilweise, dadurch gehemmt, daß sie bei ihrem Knochenabbau bisphosphonathaltiges Knochenmineral in sich aufnehmen (21, 58). Aber auch ihre Differenzierung aus Vorläuferzellen, die unter der Steuerung parakriner Osteoblastenfaktoren steht, wird gebremst (77) Schließlich scheinen Osteoklasten unter dem Einfluß von Bisphosphonaten auch früher abzusterben (Apoptose; 58). Bisphosphonate vermindern auch die Knochenneubildung, vermutlich indirekt als Folge ihrer antiresorptiven Eigenschaften. Dieser Effekt ist quantitativ geringer als die Hemmung der Resorption, so daß netto eine Zunahme der Knochenmasse resultiert. Unter hohen Dosen wird auch die Mineralisation des neugebildeten Knochens gehemmt. Diese unerwünschte Wirkung hat bei den heute verwendeten Dosierungen, die zur Senkung der Knochenresorption verwendet werden, und bei den neueren Substanzen jedoch keine klinische Bedeutung.

Bisphosphonate werden intestinal sehr schlecht resorbiert (durch Diffusion im Dünndarm nur 0,5%-10% einer oralen Dosis) und unverändert renal über glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. Durch die hohe Affinität zum Knochenmineral wird ein Teil der resorbierten Menge (20-80%) im Skelett festgehalten und nur sehr langsam im Rahmen osteoklastärer Resorption wieder freigesetzt. Die Serumhalbwertszeit ist wegen der hohen renalen Clearance kurz (0,5-2 Stunden), die Körperhalbwertszeit (= Skeletthalbwertszeit) liegt jedoch im Bereich von einigen Jahren. Bei chronischer Applikation erreicht die Akkumulation im Skelett erst nach langer Zeit ein Plateau, während das Plateau der Wirkung schneller erreicht wird und dosisabhängig ist (21). Einige Bisphosphonate stehen auch als i.v. Präparate zur Verfügung.

M. Paget: Beim M. Paget (Ostitis deformans), dessen Ursache möglicherweise eine Virusinfektion ist, besteht in den befallenen Arealen ein stark erhöhter Knochenumsatz mit beschleunigtem Abbau und ungeordnetem Anbau. Die Knochenneubildung ist manchmal überschießend, und statt eines lamellären Osteonknochens wird oft ein untermineralisierter Geflechtknochen gebildet, der zu Deformierungen und pathologischen Frakturen neigt. Die befallenen Knochen schmerzen auch häufig. Ansonsten werden die klinischen Symptome dieser chronisch-progredienten Skeletterkrankung von der Lokalisation und von Verdrängungserscheinungen (Paresen, Hörverlust) bestimmt. Die alkalische Phosphatase im Serum (Osteoblasten-Isoenzym) und neuerdings auch die Ausscheidung von Pyridinolin-Crosslinks im Urin (Marker des Knochenabbaus) sind neben den Symptomen gut geeignet, die Krankheitsaktivität bzw. den Therapieerfolg zu beurteilen. Fast alle Bisphosphonate, die klinisch geprüft wurden, sind auch bereits zur Therapie des M. Paget eingesetzt worden (s. Tab. 2). Bisphosphonate sind heute Mittel der Wahl und haben die Calcitonine wegen stärkerer und anhaltenderer Wirkung, angenehmerer Applikationsart und seltenerer sekundärer Resistenz verdrängt (Übersichten bei 15, 18, 21, 34, 59). Die in Tab. 2 aufgeführten Schemata haben sich bewährt. In Deutschland sind für die Behandlung des M. Paget Etidron-, Pamidron- und Tiludronsäure zugelassen; möglicherweise kommen bald weitere hinzu. Vergleichende Studien gibt es nur wenige. Alendron- (60), Tiludron- (66), und Pamidronsäure (80) und andere neuere Bisphosphonate sind der Etidronsäure wahrscheinlich überlegen, speziell bei Rezidiven. Die Indikation zur Therapie, ihre Dauer und die Dosierung bzw. die Applikationsart des Bisphosphonats orientiert sich gerade bei Patienten mit M. Paget sehr individuell an den Symptomen und den Aktivitätsparametern; sie erfordert klinische Erfahrung. Die Behandlung, ob oral oder i.v., erfolgt typischerweise in Zyklen. Ziel ist es, die Aktivitätsparameter in den Normbereich bzw. sehr stark zu senken. Allgemeine Richtlinien zur Behandlung wurden von einem Expertengremium veröffentlicht (57). Grundsätzlich sollten alle Patienten mit Symptomen und auch solche ohne Symptome mit komplikationsträchtiger Lokalisation des Knochenbefalls therapiert werden. Die Häufigkeit und Dauer weiterer Zyklen richtet sich wiederum nach Symptomen, Krankheitsaktivität und der bereits verabfolgten Bisphosphonat-Dosis. Da sich die Bisphosphonate in den Arealen des erhöhten Knochenumbaus anreichern, kommt es häufig zu längeren Remissionen. Eine erneute Therapie nach einem Wiederanstieg der Aktivitätsparameter kann in gleicher Weise wie zu Beginn erfolgen, nach Etidronsäure-Therapie vorzugsweise mit einem potenteren Bisphosphonat. Patienten mit sehr stark erhöhter alkalischer Phosphatase haben häufiger Rückfälle.

Tumorinduzierte Hyperkalziämie, osteolytische Knochenmetastasen, Plasmozytom: Tumor-induzierte Hyperkalziämien werden vorwiegend beim Bronchial-, Mamma- oder Prostatakarzinom sowie beim Plasmozytom gefunden. Sie entstehen durch osteoklastenaktivierende Substanzen, die von Tumorzellen (auch von Metastasen) sezerniert werden, und zwar entweder systemisch (z.B. parathormonähnliches Peptid, PTHrP) oder lokal-parakrin von Knochenmetastasen (z.B. Zytokine, Prostaglandine). PTHrP fördert darüberhinaus die Rückresorption von Kalzium in der Niere und verstärkt dadurch die Hyperkalziämie (52). Andererseits verursachen Knochenmetastasen, auch ohne daß eine Hyperkalziämie entsteht, osteoklastenvermittelte Osteolysen. Prinzipiell besteht die Therapie der tumorinduzierten Hyperkalziämie in der Behandlung des Tumorleidens. Meist ist aber die Hyperkalziämie akut bedrohlich und behandlungsbedürftig, so daß die Wirkung einer antitumorösen Therapie nicht abgewartet werden kann, oder der Patient ist im fortgeschrittenen Stadium einer nicht mehr kausal behandelbaren neoplastischen Erkrankung. Wichtig ist, daß die hyperkalziämischen Patienten, die häufig auch exsikkiert sind, rehydriert werden. Zur Normalisierung des Serumkalziums durch Hemmung der Knochenresorption werden in den letzten Jahren zunehmend Bisphosphonate mit gutem Erfolg bei den meisten Patienten eingesetzt. Die Therapie mit Mithramycin, Calcitonin und Kortikosteroiden ist in den Hintergrund getreten. Mehrere Bisphosphonate sind für diese Indikation erprobt (Übersicht bei 22). Clodron- (46, Übersicht bei 20), Pamidron- (28, 24) und Ibandronsäure (48, 81) sind für die intravenöse, Clodronsäure zusätzlich auch für die orale Anwendung in Deutschland zugelassen (s. Tab. 2). Die jeweilige Dosierung richtet sich nach der Höhe der Hyperkalziämie; die Herstellerangaben dazu und auch im Hinblick auf die Infusionsgeschwindigkeit sind zu beachten. Bei hochdosierter Clodron-, Pamidron- und Ibandronsäure-Therapie reicht oft eine einmalige Infusion, um das Kalzium innerhalb weniger Tage in einen ungefährlichen Bereich zu senken. Die Behandlung muß bei den meisten Patienten, besonders wenn die primäre Erkrankung nicht mehr behandelbar ist, nach einigen Wochen wiederholt werden. In einer Studie, in der Etidron-, Clodron- und Pamidronsäure zur Therapie der Tumorhyperkalziämie verglichen wurden, war Pamidronsäure am wirksamsten (51). Möglicherweise sind diese Wirkungsunterschiede mehr von der Dosierung als von den Substanzen selbst abhängig. Patienten, bei denen die Hyperkalziämie durch PTHrP-Sekretion des Tumors verursacht wird, sprechen schlechter auf eine Bisphosphonat-Therapie an, denn die PTHrP-Wirkung am Knochen wird zwar gehemmt, nicht aber die erhöhte renale Reabsorption von Kalzium, zumal auch die PTHrP-Konzentrationen im Serum unbeeinflußt bleiben (10, 29).

Auch bei normokalziämischen Patienten mit Knochenmetastasen werden Bisphosphonate zunehmend verabreicht, denn es hat sich in fast unüberschaubar vielen Untersuchungen seit mehr als 15 Jahren gezeigt, daß eine solche Therapie die Progredienz der Metastasen, ihre Komplikationen und die Knochenschmerzen vermindern kann (Übersichten bei 6, 20, 22, 63). Positive Resultate ergab z.B. eine Studie mit insgesamt 380 Patientinnen (davon 195 Kontrollen) mit Mammakarzinom im Stadium IV, die zusätzlich zur Chemotherapie 12 Zyklen einer Pamidronat-Infusion (jeweils 90 mg/Zyklus) in 4wöchigen Abständen erhielten (32). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Skelettkomplikation war länger in der Pamidronat-Gruppe (13,1 vs. 7,0 Monate; p = 0,005) und der Anteil der Patientinnen mit Skelettkomplikationen war geringer (43% vs. 56%; p = 0,008). Günstig war auch der Einfluß auf die zunehmenden Knochenschmerzen und im Hinblick auf die Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Die Überlebenszeit wurde jedoch nicht verlängert (14,8 vs. 14,2 Monate). Ähnliche Ergebnisse wurden auch mit Etidron- (6, 68) und Clodronsäure (6, 20) bei verschiedenen Tumoren (Mamma-, Prostatakarzinom) mit Knochenmetastasen erzielt. Die meisten Erfahrungen liegen wahrscheinlich mit Clodron- und Pamidronsäure vor, ohne daß ein spezielles Bisphosphonat bei einer bestimmten Tumorart hervorzuheben wäre.

Ähnlich wie die Studie zum metastasierten Mammakarzinom (32) war auch eine Untersuchung mit i.v. Pamidronsäure bei 377 Patienten mit Plasmozytom angelegt (8; s. Tab. 2). Die Patienten erhielten insgesamt 9 monatliche Zyklen zu jeweils 90 mg. Auch hier konnte die Überlebenszeit nicht signifikant verlängert werden (28 Monate in der Pamidronat- vs. 23 Monate in der Kontroll-Gruppe). Skelettkomplikationen und Schmerzen wurden jedoch günstig beeinflußt. Gleiche Ergebnisse liegen mit Clodronsäure vor (38; s. Tab. 2). Eine Bisphosphonat-Therapie bei Patienten mit neoplastischen Erkrankungen und Knochenmetastasen verlängert nach diesen Resultaten zwar nicht das Leben, verbessert aber das Allgemeinbefinden und die Knochenschmerzen. Ob Bisphosphonate primär eine Skelettmetastasierung verzögern können, ist bisher nicht klar, aber auf Grund von Tier- und in-vitro-Untersuchungen sowie klinischen Beobachtungen möglich (37, 76).

Teil 2 dieser Übersicht mit ausführlichem Literaturverzeichnis erscheint in der nächsten Ausgabe (AMB 1998, 32, 49).

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