Neuroleptika bei leichtem bis mittelschwerem Delir von Palliativpatienten: Mehr Schaden als Nutzen

Fazit: Haloperidol und Risperidon waren bei Patienten mit fortgeschrittenen unheilbaren Erkrankungen und leichten bis mittelschweren Deliren in dieser Studie weniger effektiv und hinsichtlich der Nebenwirkungen ungünstiger als Plazebo, wenn ihnen jeweils zusätzlich „best supportive care“ (Palliativpflege) gegeben wurde. Auch fand sich eine Assoziation mit kürzerer Überlebenszeit. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Neuroleptika, Palliativpatienten, Haloperidol, Risperidon, Delir,

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Verordnungen und Preise einiger im AMB besprochenen Arzneimittel, basierend auf dem Arzneiverordnungs-Report 2012, Datenbasis des Jahres 2011: GKV-Arzneimittelindex im WIdO. Preisstand 1. Januar 2013. 2013, 47, 08DB02

Atypische Neuroleptika – bei älteren Patienten wenig wirksam, aber gefährlich 2013, 47, 07

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010 2012, 46, 01

Leserbrief 2011, 45, 47b

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Typische und atypische Neuroleptika zur Behandlung der Schizophrenie. Ein Vergleich 2009, 43, 21

Neuroleptika und Plötzlicher Herztod 2009, 43, 13a

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Erhöhtes Risiko für Thromboembolien unter Therapie mit Neuroleptika 2000, 34, 87b

Alkoholentzugssyndrom. Prävention von schweren Symptomen, Delirium tremens und Krampfanfällen 1998, 32, 73

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Die Behandlung alter Menschen mit Antipsychotika und Antidepressiva ist mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert

Fazit: Die Einnahme von Psychopharmaka ist nach dieser Registerstudie bei alten Menschen mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert. Dabei erwiesen sich Antipsychotika als risikoreicher als Antidepressiva. Besonders Haloperidol war gefährlich, aber auch die neueren, atypischen Antipsychotika verdoppelten statistisch das Sterberisiko. Antidepressiva scheinen ebenfalls das Sterberisiko zu erhöhen, besonders Mirtazapin und Citalopram… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Torsade de pointes, Long-QT-Syndrom, Citalopram, Escitalopram, Haloperidol, Pimozid, Thioridazin, Chlorpromazin, Droperidol, Sulpirid, Venlafaxin, Mirtazapin, Promethazin, Aripiprazol, Clozapin, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon, Alter, Depression, QT-Zeit-Verlängerung,

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Entzugserscheinungen beim Absetzen von Antidepressiva Typ SSRI und SNRI 2015, 49, 65

“So long and thank you for all the serotonin” 2015, 49, 48DB01

Depression und Suizidalität als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2014, 48, 49

Pharmakotherapie der Angststörungen 2014, 48, 09

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Behandlung älterer Patienten mit Antidepressiva – eine kritischere Beurteilung ist notwendig 2011, 45, 89

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Arzneimittel und Fahrtüchtigkeit im Straßenverkehr 2009, 43, 89

Johanniskraut genauso gut wie Standard-Antidepressiva? 2008, 42, 86a

Leserbrief 2008, 42, 48b

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Therapie der Hypertonie: Betablocker erhöhen bei älteren Patienten das Risiko für orthostatische Hypotension

Fazit: Es gibt überzeugende Hinweise darauf, dass Betablocker bei älteren Patienten mit arterieller Hypertonie vermehrt zu orthostatischer Hypotonie und Stürzen führen. RAAS-Hemmer, Kalziumantagonisten und Diuretika scheinen diesbezüglich weniger problematisch zu sein. Betablocker sollten bei älteren Menschen als Antihypertensivum nicht erste Wahl sein. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Hypotension, Orthostatische Hypotension, Arzneimittel, Medikamente, Terazosin, Morphin, Levodopa, Pramipexol, Ropinirol, Olanzapin, Risperidon, Betablocker, Beta-Blocker, Betarezeptoren-Blocker, Tizanidin, Sildenafil, Tadalafil, Temazepam, Nitroglycerin, Glyceroltrinitrat, Trizyklische Antidepressiva, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, MAO-Hemmer, Monoaminooxidase-Hemmer, Diuretika, TILDA-Studie, B-PROOF-Studie, Stürze, Antihypertensiva,

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Haben RAAS-Hemmer bei hypertensiven Diabetikern Vorteile gegenüber anderen Antihypertensiva in der Prävention von Gefäßkomplikationen? 2016, 50, 19

„Therapieresistente“ Hypertonie: Spironolacton als Zusatztherapie gut wirksam 2015, 49, 73

Beschlüsse des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel 2015, 49, 47

Depression und Suizidalität als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2014, 48, 49

Neues zur Therapie bei Vorhofflimmern 2014, 48, 35

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Perioperative Betablockade bei erhöhtem kardialen Risiko ist möglicherweise gefährlich 2013, 47, 75

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Angioödem unter ACE-Hemmern und anderen Renin-Angiotensin-Inhibitoren 2012, 46, 95b

Betarezeptoren-Blocker bei Koronarer Herzkrankheit 2012, 46, 91

Betablocker bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung. Vielleicht eine falsche Kontraindikation? 2011, 45, 59b

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Perioperative Prophylaxe mit hochdosierten Beta-Blockern ist problematisch. Die POISE-Studie 2008, 42, 54

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Wie steht es denn um Ihren Notfallkoffer?

Fazit: Für die Zusammenstellung eines Notfallkoffers gibt es keine allgemeinen Vorschriften, sondern nur Empfehlungen, z.B. des Hausärzteverbandes oder der Kassenärztlichen Vereinigung. Ratsam ist, nur solche Arzneimittel vorzuhalten, die einen erwiesenen Nutzen bei ausreichender Sicherheit haben und mit deren Anwendung der Bereitschaftsarzt persönliche Erfahrung hat. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Notfallkoffer, Arzneimittel, Medikamente, Notfallmedikamente, ASS, Atropin, Butylscopolamin, Cetririzin, Clemastin, Diazepam, Dimenhydrinat, Furosemid, Glukose, Haloperidol, Heparin, Ibuprofen, Lorazepam, Metamizol, Metoclopramid, Midazolam, Morphinsulfat, NaCl, Nitrendipin, Nitro-Spray, Pantoprazol, Paracetamol, Prednisolon, Procain, Promethazin, Reproterol, Risperidon, Salbutamol Dosieraerosol, Suprarenin, Terbutalinsulfat, Tilidin/Naloxon, Tramadol,

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Verpönt wie das Rauchen an Bord von Flugzeugen? 2016, 50, 16DB01

Preisunterschiede bei onkologischen Arzneimitteln – neue Instrumente zur Preisregulierung sind gefragt 2016, 50, 01

Prognose: In fünf Jahren wird jeder zweite Mensch auf der Erde mindestens ein Arzneimittel täglich einnehmen 2015, 49, 96DB01

Online-Arzneimittelhandel: höhere Sicherheit für Patienten durch verpflichtendes EU-Sicherheitslogo 2015, 49, 87

Arzneiverordnungs-Report 2015: Ein Jahr der Rekorde 2015, 49, 80DB01

Nochmals: Zur Wirksamkeit homöopathischer Präparate 2015, 49, 72DB01

Empfehlungen zum Arzneimittel-Monitoring 2015, 49, 53

Arzneimitteltherapie bei Kindern – die schwierige Suche nach Evidenz 2015, 49, 49

Adhärenz zu den neuen Antikoagulanzien (NOAK) am Beispiel Dabigatran 2015, 49, 44

Neue onkologische Arzneimittel: Rechtfertigt der Nutzen die exorbitanten Preise? 2015, 49, 40DB01

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Atypische Neuroleptika – bei älteren Patienten wenig wirksam, aber gefährlich

Dass atypische Neuroleptika Risiken haben, ist seit langem bekannt. Sie haben unerwünschte Wirkungen (UAW) im Bereich des Glukose- und Lipid-Stoffwechsels, was wiederum die Risiken für kardiovaskuläre Ereignisse erhöht (1). Dennoch werden atypische Neuroleptika häufig verordnet, und zwar nicht nur bei den zugelassenen Indikationen, sondern vor allem auch bei älteren Menschen und bei Patienten mit Demenz. In Deutschland erhalten über 50%, in Österreich sogar bis zu 75% aller Pflegeheim-Bewohner psychotrope Medikamente (2).

Eine aktuelle, relativ praxisnahe Studie aus dem J. Clin. Psychiatry weist nun eindringlich darauf hin, dass das Nutzen-Schaden-Verhältnis dieser Wirkstoffe bei älteren Patienten ungünstig sein kann. (3). In dieser randomisierten kontrollierten Studie wurden 332 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren und mit medikamentös behandlungsbedürftigen psychotischen Störungen im Rahmen eines sehr breiten Spektrums psychiatrischer Erkrankungen (Schizophrenie, schizoaffektive Syndrome, affektive Psychosen, Posttraumatisches Stresssyndrom und Demenz) in vier Gruppen randomisiert, die jeweils Aripiprazol (Abilify^®), Olanzapin (Zyprexa^®), Quetiapin (Seroquel^®) oder Risperidon (Risperdal^®) erhalten sollten. Die behandelnden Ärzte und die teilnehmenden Patienten durften allerdings vor der Randomisierung bis zu zwei der zu testenden Substanzen ausschließen. Hierdurch sollte verhindert werden, dass Patienten Wirkstoffe erhielten, die sie bereits früher nicht vertragen oder die sich schon früher als wirkungslos erwiesen hatten. In der Tat war z.B. bei 78% der Patienten die Furcht vor UAW der Grund, dass sie nicht zu Olanzapin randomisiert werden wollten. Durch diese die Arzt- und Patienten-Präferenz berücksichtigende Randomisierung (im Original als „equipoise-stratified“ bezeichnet) erhielten 95 Patienten Aripiprazol, 77 Olanzapin, 71 Quetiapin und 89 Risperidon.

Endpunkte waren: die Zeit bis zum Absetzen der Studienmedikation, die Veränderung der psychopathologischen Symptome (gemessen mit der BPRS = Brief Psychiatric Rating Scale und ihren Subskalen), die Häufigkeit schwerwiegender und nicht-schwerwiegender UAW, besonders die Entwicklung eines metabolischen Syndroms.

Nach einer Beobachtungszeit von durchschnittlich zwei Jahren zeigte sich, dass zwischen 78,6% (Quetiapin) und 81,5% (Aripiprazol) der Patienten die Studienmedikation vorzeitig abgesetzt hatten. Im Median dauerte es nur 26 Wochen bis zum Absetzen. Bei 51,6% der Patienten wurde die Medikation wegen UAW abgesetzt, bei 26,9% wegen fehlender Wirksamkeit. Abgesehen von einer signifikant längeren Einnahme von Olanzapin (vgl. auch 6) im Vergleich zu Aripiprazol fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen den vier getesteten Wirkstoffen.

Wegen der signifikant häufigeren schwerwiegenden UAW unter Quetiapin (38,5% vs. 19,0% unter den anderen drei Wirkstoffen) entschied das Safety Monitoring Board dreieinhalb Jahre nach Beginn der Studie, dass dieser Wirkstoff nicht mehr verordnet werden darf. Als schwerwiegende UAW galten hier Hospitalisierung aus nicht-psychiatrischen Gründen (24 unter Quetiapin), Hospitalisierung aus psychiatrischen Gründen (6 unter Quetiapin), Aufsuchen einer Notaufnahme wegen eines lebensbedrohlichen Zustands (3 unter Quetiapin) oder Tod (3 unter Quetiapin, davon ein Suizid; 4).

Fast ein Viertel der randomisierten Patienten entwickelte eine schwerwiegende UAW, einschließlich Tod, Krankenhausaufnahme bzw. Vorstellung in einer Rettungsstelle wegen lebensbedrohlicher Zustände. Bei etwa der Hälfte der Patienten wurden nicht-gravierende UAW beobachtet. Abgesehen von den signifikant häufigeren schwerwiegenden UAW unter Quetiapin, die zur Beendigung des Quetiapin-Arms führten, fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den Substanzen. 36,5% aller Patienten, die bei der Ausgangsuntersuchung noch kein metabolisches Syndrom hatten, entwickelten dieses während des ersten Jahres der Studie. Zwischen den vier Substanzen ergaben sich diesbezüglich keine signifikanten Unterschiede außer im direkten Vergleich von Aripiprazol (86%) vs. Olanzapin (55%). Dies ist bemerkenswert, weil in anderen Studien das metabolische Syndrom unter Olanzapin besonders häufig aufgetreten ist. Die Teilnehmer, die für diese UAW besonders anfällig schienen, haben sich vor Randomisierung in dieser Studie offenbar gegen die Behandlung mit Olanzapin entschieden.

Während alle untersuchten Neuroleptika durch viele schwerwiegende und nicht-schwerwiegende UAW auffielen, zeigte sich hinsichtlich der psychischen Grunderkrankung im Vergleich prä-post keine Besserung, weder in der BPRS noch in einer der untersuchten Subskalen.

Die Studie bestätigt, dass geringe Adhärenz ein Hauptproblem bei längerer Behandlung mit Neuroleptika ist und dass atypische Neuroleptika mit einem erheblichen Sicherheitsrisiko, insbesondere Herz-Kreislauf-Zwischenfällen, verbunden sind. Auch höheres Alter ist ein wichtiger Risikofaktor für UAW. Wir hatten bereits 2009 über die Assoziation von atypischen Neuroleptika mit Plötzlichem Herztod berichtet (5). Hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit haben die atypischen Neuroleptika in dieser Studie erneut enttäuscht. Bereits in der CATIE-Studie (6) hatte sich 2005 abgezeichnet, dass die atypischen Neuroleptika den älteren Standardsubstanzen nicht überlegen sind.

Die Daten können jedoch nur schwer bewertet und in die Praxis übernommen werden, denn es handelt sich um eine ungewöhnliche Stichprobe älterer Patienten mit sehr verschiedenen psychiatrischen Störungen. Wegen des Studiendesigns ist kein Vergleich zu anderen medikamentösen oder nicht-medikamentösen Therapien möglich. Außerdem wurde der Einfluss auf die psychiatrischen Grunderkrankungen nur im Prä-post-Vergleich beurteilt und nicht mit der Wirksamkeit von Plazebo oder typischen Neuroleptika verglichen. In der Regel ist davon auszugehen, dass Therapieeffekte im Prä-post-Vergleich eher überschätzt werden. Wenn also hier keine messbare positive Wirkung gefunden wurde, so ist zumindest eine langfristige positive Wirkung der untersuchten Neuroleptika bei älteren Patienten und in einer solchen Gruppe mit gemischten Diagnosen fraglich. Die schlechte Wirksamkeit von Neuroleptika bei Verhaltensstörungen dementer älterer Patienten ist auch in anderen Studien gezeigt worden. Verstärkt wird dieser Befund noch dadurch, dass die Ärzte und Patienten dieser Studie für jeden einzelnen Patienten bis zu zwei Wirkstoffe aus der Randomisierung ausschließen konnten. Positive Ergebnisse randomisierter Studien an jüngeren schizophrenen Patienten, die nach klaren diagnostischen Kriterien erhoben worden sind, werden durch diese Studie nicht in Frage gestellt.

Fazit: Fasst man alle vorliegenden Daten zusammen, sollten atypische Neuroleptika mit Zurückhaltung und nur bei strikter Leitlinien-gerechter Indikation eingesetzt werden. Auch sollte – soweit wie möglich – der Wille des Patienten zur Akut- oder Langzeitherapie berücksichtigt werden (vgl. 7). In der besprochenen Studie an Patienten mit sehr verschiedenen psychischen Erkrankungen waren atypische Neuroleptika langfristig weder wirksam noch sicher. Der bestehende großzügige Off-label-Einsatz bei älteren Patienten mit Demenz und Unruhe-Symptomatik ist strikt abzulehnen. Hierzu hat die Arbeitsgruppe Psychiatrie der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) soeben eine kritische Stellungnahme publiziert (8).

Literatur

1. Newcomer, J.W.: CNSDrugs 2005, 19 Suppl.1, 1.
2. Richter, T., et al.:J. Am. Med. Dir.Assoc. 2012, 13, 187.
3. Jin, H.,et al.: J. Clin. Psychiatry 2012 (Epub ahead of print).
4. Jeste, D.V., et al.:Am. J. Psychiatry 2009, 166, 937.
5. AMB 2009, 43,13a.
6. Lieberman, J.A., etal. (CATIE = ClinicalAntipsychotic Trials of Intervention Effectiveness):N. Engl. J. Med. 2005, 353, 1209   . Vgl. AMB 2005, 39, 85. 
7. http://www.psychiatrie.de/… Broschuere_Neuroleptika_2012_web.pdf
8. Gertz,H.J., et al.: Nervenarzt 2012 (Epub ahead of print).

Schlagworte zum Artikel:

Aripiprazol, Geriatrie, Neuroleptika, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon,

Alle Artikel zum Schlagwort: Neuroleptika

Quetiapin – Herzmuskelschädigungen 2013, 47, 88

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

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Atypische Neuroleptika – bei älteren Patienten wenig wirksam, aber gefährlich 2013, 47, 07

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010 2012, 46, 01

Leserbrief 2011, 45, 47b

Arzneimittel können das Sturzrisiko bei älteren Menschen erhöhen 2010, 44, 10

Typische und atypische Neuroleptika zur Behandlung der Schizophrenie. Ein Vergleich 2009, 43, 21

Neuroleptika und Plötzlicher Herztod 2009, 43, 13a

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Erhöhtes Risiko für Thromboembolien unter Therapie mit Neuroleptika 2000, 34, 87b

Alkoholentzugssyndrom. Prävention von schweren Symptomen, Delirium tremens und Krampfanfällen 1998, 32, 73

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Atypische Neuroleptika – bei älteren Patienten wenig wirksam, aber gefährlich

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Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, daß es im Zusammenhang mit einer medikamentenbedingten überschießenden Verlängerung des QT-Intervalls zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vom Typ TdP kommen kann. Trotz häufiger Berichte über derartige UAW wurde dieses Problem lange Zeit vernachlässigt und von vielen sogar als klinisch unbedeutend angesehen. Diese Einschätzung hat sich grundlegend geändert. Mehrere in dieser Hinsicht kritische Medikamente wurden vom Markt genommen (Terodilin, Lidoflazin, Sertindol, Grepafloxacin, Cisaprid, Droperidol), und die Liste der Medikamente mit nicht-kardialer Indikation, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, wird immer länger. Darüber hinaus beschäftigen sich wissenschaftliche Untersuchungen intensiv mit den genetischen und elektrophysiologischen Mechanismen der myokardialen Repolarisation sowie deren Beeinflussung durch Medikamente und angeborene Erkrankungen (angeborene QT-Syndrome; 1-3).

Zahlreiche Medikamentengruppen sind von dieser UAW betroffen (s. Tab. 1); z.T. liegt sogar ein Klasseneffekt vor. Die Wahrscheinlichkeit einer UAW vom Typ TdP ist substanzabhängig. Unter Sotalol, einem Klasse-III-Antiarrhythmikum, erleiden immerhin 2-4% der Patienten Rhythmusstörungen vom Typ TdP. Die Häufigkeit unter Medikamenten mit nicht-kardialer Indikation liegt deutlich niedriger (1:100000 bis < 1:1000000; 3). Wie häufig TdP unter einzelnen Medikamenten auftreten, kann nicht exakt angegeben werden; es muß jedoch von einer bedeutsamen Dunkelziffer ausgegangen werden. Es wird geschätzt, daß ca. 10-20% der Patienten, die medikamentenbedingt eine überschießende QT-Verlängerung entwickeln, in Zusammenhang mit einer TdP sterben.

Mechanismen der TdP und Risikofaktoren: Die Mechanismen, durch die Medikamente zur TdP führen, konnten in den letzten Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Durch das betreffende Arzneimittel werden Ionenströme überschießend gehemmt, die am Zustandekommen der myokardialen Repolarisation beteiligt sind. In erster Linie wird die schnell aktivierende Komponente des so genannten verzögerten Kalium-Gleichrichterstroms I_Kr gehemmt, dessen Kanalprotein durch HERG (Human Ethere-a-gogo-Related Gene) kodiert wird (3). Auf zellulärer Ebene wird die Dauer des Aktionspotentials und damit die QT-Intervalldauer im Oberflächen-EKG verlängert; Nachschwankungen des Aktionspotentials (so genannte frühe Nachdepolarisationen) lösen die Rhythmusstörung aus.

Das Medikament ist allerdings nur selten allein für die TdP verantwortlich. Meist finden sich weitere Faktoren, die bei der Entstehung der Rhythmusstörung mitwirken. Pathophysiologisch wichtig sind hier Bradykardien und/oder Hypokaliämien, Faktoren, die auch unabhängig von Medikamenten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und darüber hinaus die repolarisationshemmende Wirkung von Medikamenten verstärken. TdP treten bei Frauen häufiger auf (3). Daß Frauen physiologischerweise ein längeres QT-Intervall als Männer haben, ist seit langem bekannt. Zu TdP kommt es vor allem bei hohen Konzentrationen des Medikaments, die aus hohen Dosierungen und/oder Störungen der Ausscheidung oder des Metabolismus resultieren. Zahlreiche Pharmaka, die das QT-Intervall verlängern und TdP auslösen können, werden durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert (4). Eine besonders wichtige Rolle spielen CYP3A4 und CYP2D6. Genetische Polymorphismen führen zu unterschiedlichen Metabolisierungskapazitäten (langsame und schnelle Metabolisierer). Bei Patienten, die wegen eines CYP2D6-Polymorphismus langsam metabolisieren, können im Vergleich zu Schnell-Metabolisierern mehrfach höhere Spitzenkonzentrationen des Medikaments auftreten. Der Zustand einer langsamen Arzneimittel-Metabolisierung kann auch dadurch entstehen, daß zusätzlich eine Substanz verabreicht wird, die das Zytochrom-P450-Enzymsystem hemmt. Hierzu gehören unter anderen Proteaseinhibitoren und Azole. Eine solche Hemmung der Metabolisierung des Medikaments durch andere Pharmaka ist häufig für die TdP mitverantwortlich (4). Ein Faktor, der die TdP begünstigt, sich im Einzelfall aber nicht abschätzen läßt, ist die individuell vorhandene Neigung mancher Menschen, auf ein Medikament, das bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern kann, abnorm bzw. überschießend zu reagieren. In einem solchen Fall wird von einer verminderten bzw. herabgesetzten Repolarisationsreserve gesprochen (1). Eine Ursache für eine herabgesetzte Repolarisationsreserve sind Mutationen in Genen, die für Ionenkanäle kodieren, die bei der Repolarisation eine Rolle spielen (z.B. I_Kr, s.o.; 4, 10). Beim kongenitalen QT-Syndrom, bei dem ebenfalls solche Genmutationen vorliegen, findet sich unabhängig von der Behandlung mit repolarisationsverlängernden Pharmaka eine abnorme QT-Verlängerung und eine erhöhte Neigung zu TdP (2).

Neue Auflagen von Zulassungsbehörden: Berichte über das Auftreten von TdP im Zusammenhang mit nicht-kardial eingesetzten Pharmaka haben bereits Mitte der 90er Jahre die Behörden alarmiert. Eine erste Reaktion war eine 1997 publizierte Stellungnahme des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der EMEA, die sich mit der klinischen Evaluierung neuer Pharmaka vor ihrer Zulassung hinsichtlich der Wirkung auf das QT-Intervall beschäftigt (5). Neue Richtlinien legen ebenfalls fest, welche Kriterien und Verfahren bei der präklinischen Evaluierung neuer Medikamente einzusetzen sind (6). Besonders viel Aufmerksamkeit erregt derzeit eine neue Richtlinie der Arbeitsgruppe der ICH (International Conference on Harmonisation) zur medikamentenbedingten QT-Intervall-Verlängerung (7). Wesentlicher Bestandteil dieser in ihrer endgültigen Form noch nicht verabschiedeten Richtlinie ist die Forderung nach einer so genannten gründlichen (thorough) QT-Studie, die für jedes neue systemisch angewendete Medikament gefordert wird. An Design und Aussagekraft einer solchen Studie werden hohe Anforderungen gestellt. Angestrebt wird ein Mehrfach-Crossover-Design mit zwei unterschiedlichen Dosierungen (einer therapeutischen sowie einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen Dosierung), einem Plazebo-Arm und einer so genannten Positiv-Kontrolle. Hinter dieser Positiv-Kontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es das QT-Intervall verlängert. Bevorzugt wird derzeit Moxifloxacin eingesetzt, das eine QT-Verlängerung von etwa 6-12 ms bewirkt. Ziel dieses Prüfungsarmes ist es, die Sensitivität des Studiendesigns und der verwandten Methodik zur QT-Intervall-Messung nachzuweisen. Neue Medikamente, die das QT-Intervall in diesen Studien im Vergleich zu Plazebo um mehr als 5 ms verlängern, werden als solche klassifiziert, die die myokardiale Repolarisation signifikant verlängern und die ein Risiko in sich bergen, TdP zu induzieren. In dieser neuen Richtlinie hat die frequenzkorrigierte Dauer des QT-Intervalls eine zentrale Bedeutung. Da sich die Dauer der myokardialen Repolarisation mit steigender Herzfrequenz verkürzt (und vice versa), muß eine auf die Frequenz bezogene Korrektur des gemessenen QT-Intervalls (QTc) erfolgen, um die Werte bei unterschiedlicher Herzfrequenz vergleichbar zu machen. Hierfür muß eine Korrekturformel angewendet werden (Nomogramme, die die Abweichung des gemessenen QT-Wertes von der Norm in Prozent angeben, sind obsolet). Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet (s. Abb. 1). Läßt man geschlechtsabhängige Unterschiede außer Acht, gilt als oberer normaler Grenzwert ein QTc von 440 ms. Das auf die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall ist als Surrogat-Parameter für ein erhöhtes TdP-Risiko aber problematisch. Mit der Formel nach Bazett wird überkorrigiert, wenn die Herzfrequenz zunimmt (8). Daraus kann eine QTc-Zunahme von mehr als 5 ms resultieren, obwohl das Medikament die Repolarisation selbst gar nicht beeinflußt, sondern nur die Frequenz steigert. In der neuen Richtlinie werden daher komplexe Verfahrensweisen zur Frequenzkorrektur des QT-Intervalls empfohlen. Insgesamt ist der Aufwand für eine solche QT-Studie erheblich, und die Zahl der notwendigen EKG bewegt sich schnell im fünfstelligen Bereich. Die Kosten betragen in der Regel mehr als 1 Mio. EUR. Ob die Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP durch solche Maßnahmen verringert werden kann, bleibt abzuwarten.

Vorsichtsmaßnahmen in der Praxis Hersteller und Zulassungsbehörden kümmern sich darum, die Bedeutung der QT-Verlängerung als UAW zu erfassen. Im Bewußtsein der Ärzte ist jedoch die Gefährlichkeit dieser UAW noch wenig verankert. Wer hätte schon daran gedacht, daß Moxifloxacin einmal zum Standard-Vergleichs-Medikament für QT-Verlängerungen werden würde? Studien zur Häufigkeit Medikamenten-induzierter TdP sind dringend wünschenswert.

Es kann davon ausgegangen werden, daß wir mit dem Problem der Medikamenten-bedingten QT-Verlängerung auch in Zukunft leben müssen. Es mag sein, daß für einen Teil der heutigen Präparate therapeutisch gleichwertige Alternativen gefunden werden, die keine QT-Verlängerung verursachen. Einen vollständigen Ersatz wird es in naher Zukunft aber wohl nicht geben. Es geht deshalb nicht darum, grundsätzlich QT-Zeit-verlängernde Medikamente zu vermeiden. Das würde möglicherweise bedeuten, Patienten wertvolle Therapeutika vorzuenthalten oder andere UAW billigend in Kauf zu nehmen. Werden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können, jedoch eingesetzt, so ist an erster Stelle zu fordern, daß der behandelnde Arzt mit dieser besonderen UAW vertraut ist (s.a. 9, 10). Hierdurch dürften sich die Probleme, die sich oft ergeben, wenn bereits Rhythmusstörungen aufgetreten sind, zumindest zum Teil vermeiden lassen, z.B. gleichzeitige Gabe ebenfalls repolarisationsverlängernder Medikamente, Hypokaliämie und/oder Medikamenteninteraktionen. Ein EKG vor Therapiebeginn und unter Steady-state-Bedingungen ist zu fordern, auch wenn nicht klar ist, wie viele TdP hierdurch zu verhindern sind. EKG-Kontrollen sollten auch während einer Langzeittherapie durchgeführt werden. Dosierungsempfehlungen sollten strikt befolgt und Überdosierungen vermieden werden. Bei Ausscheidungs- und Metabolisierungsstörungen ist die Dosierung anzupassen. Auf Interaktionen muß geachtet werden. Auf jeden Fall ist die Gabe mehrerer repolarisationsverlängernder Substanzen zu vermeiden. Bei neu aufgetretenen Beschwerden (Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle) muß auch an Rhythmusstörungen als Ursache gedacht werden. In solchen Fällen sollte ein EKG registriert bzw. ein Internist oder Kardiologe kontaktiert werden. Bei Erkrankungen (Diarrhö, rezidivierendes Erbrechen) bzw. Zuständen, die zu einem Verlust von Kalium führen können (starkes Schwitzen, Mangelernährung bei Alkoholabusus oder Anorexia nervosa), muß das Serum-Kalium kontrolliert werden.

Literatur

1. Roden, D.M.: Clin. Cardiol. 1993, 16, 683.
2. Roden, D.M., et al.: Circulation 1996, 94, 1996.
3. Haverkamp, W., et al.: Cardiovasc. Res. 2000, 47, 219.
4. Shah, R.: Drug Safety 2004, 27, 145.
5. Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP). Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular drugs. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 1997.
6. ICH Guideline S7B. Safety pharmacology studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) for human pharmaceuticals. www.ich.org
7. ICH Preliminary Concept Paper: The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. Step 1 Draft 3 (November 12, 2003).
8. Hodges, M.: Cardiac Eletrophysiol. Rev. 1997, 3, 360.
9. Al-Khatib, S.M., et al.: JAMA 2003, 289, 2120.
10. Moss, A.J.: JAMA 2003, 289, 2041.

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