Wirkungen der HIV-Proteinase-lnhibitoren: Durch den Einsatz von HIV-Proteinase-lnhibitoren (Pl) in der antiretroviralen Kombinationstherapie von HIV/AIDS kann eine deutliche Virus-Suppression im Blutplasma erreicht werden. Das Ziel der antiretroviralen Therapie (ART) ist die maximale Suppression des Virus, d.h. bis unter die Nachweisgrenze im Blutplasma. Die Grundlagenforschung hat zwei wichtige pathophysiologische Fakten aufgedeckt: Ho, D.D., et al. (1) haben nachgewiesen, daß sowohl das HIV selbst als auch seine wichtigsten Targetzellen im menschlichen Körper, die CD4-Lymphozyten, einem sehr hohen Umsatz unterliegen, der in der Größenordnung von bis zu einer Milliarde/d liegt. Selbst beim Fehlen klinischer Symptome vollzieht sich die Virusreplikation wie auch die lmmunabwehrreaktion auf hohem Niveau. Es besteht also in der Phase der Symptomfreiheit kein Stadium mikrobiologischer Latenz. Mellors, J.W., et al. (2, 3) erkannten den prognostischen Wert des ”Viral load“, der meßbaren Virusbeladung im Blut, d.h., seine strenge positive Korrelation zur Krankheitsprogression zum Vollbild des AIDS.

Obwohl bereits die Hemmer der reversen Transkriptase (Nukleosid-Analoga = NRTI; z.B. Zidovudin, Retrovir) zu einem spürbaren Erfolg in der Behandlung von HIV-lnfektionen/AIDS geführt hatten, ergab sich eine substanzielle Virussuppression erst mit der Kombination verschiedener Substanzklassen; dabei spielen die Pl eine herausragende Rolle. Ein aktueller Überblick über die HIV-PI findet sich im N. Engl. J. Med. (4).

Die HIV-Proteinase ist offensichtlich für die Kernstruktur des Virus sowie auch für seine Virulenz ein zentrales Enzym. Durch Inhibition dieser Proteinase werden unreife, nicht infektionsfähige Viruspartikel produziert; schon infizierte Immunzellen werden aber nicht tangiert. Die bisher zugelassenen Pl (Indinavir = Crixivan, Nelfinavir = Viracept, Ritonavir = Norvir, Saquinar = Invirase) ebenso wie das in Studienprotokollen eingesetzte Amprenavir sind Proteine mit ähnlichen Aminosäurensequenzen, die den Sollbruchstellen der virusspezifischen RNA entsprechen, an denen die Virus-Proteinase wirkt. Der große Vorteil der Pl besteht darin, daß sie sowohl gegen aktivierte wie auch latent infizierte Zellen wirken. Die Frage, wie lange sie auf chronisch infizierte Zellen einwirken müssen, ist jedoch offen. Es werden die Isolate von HIV-1 und HIV-2 wirksam erreicht.

Die orale Bioverfügbarkeit der Pl variiert wegen des unterschiedlichen hepatischen First-pass-Effekts. Sie ist, abgesehen von Saquinavir (4 bis 16%), mit Werten von 60 bis 78% befriedigend. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflußt die Bioverfügbarkeit in divergenter Weise: lndinavir soll zur besseren Aufnahme möglichst nüchtern eingenommen werden; die anderen genannten Substanzen benötigen hierzu eine begleitende fettreiche Mahlzeit. Ein weiterer Nachteil ist die hohe Plasma-Eiweißbildung (98%), da nur das freie Enzym eine antiretrovirale Wirkung entfaltet. In dieser Hinsicht ist Indinavir am günstigsten einzuschätzen.

Interaktionen und Nebenwirkungen der HIV-Proteinase-Inhibitoren: Beim Einsatz der Pl sind multiple Interaktionen mit anderen Medikamenten zu bedenken, die einerseits als Kontraindikationen für den gemeinsamen Einsatz mit häufig verwendeten Substanzen gelten, andererseits eine Dosisanpassung entsprechend den zu erwartenden Veränderungen der Plasmaspiegel erfordern. Auf eine Darstellung einzelner Interaktionen soll hier verzichtet werden. Es ist jedoch zu bemerken, daß die Kombination zweier Pl die Plasmaspiegel der einzelnen Substanzen erhöht. Dieser Effekt führt zu einer besseren antiretroviralen Wirkung mit dem Vorteil, daß die Dosis der Einzelsubstanzen niedriger gewählt werden kann. Diese Interaktion kann durch die Konkurrenz am Zytochrom P-450 in der Leber erklärt werden.

Von besonderer Bedeutung sind die verschiedenen Pl-induzierten Nebenwirkungen, zumal Art und Ausmaß erst nach der Zulassung der Substanzen und nach mehrmonatiger Einnahme erkennbar wurden. Alle derzeit eingesetzten Pl induzieren milde bis mäßig starke gastrointestinale Symptome, bisweilen auch Fieber und Zephalgien. Zu erwähnen ist die Gefahr der Nephrolithiasis und Hyperbilirubinämie unter Indinavir sowie periorale Parästhesien unter Ritonavir.

Im Mittelpunkt der klinischen Aufmerksamkeit steht derzeit das Lipodystrophie-Syndrom bei HIV-Patienten, das in einigen Aspekten dem Metabolischen Syndrom ähnelt. Carr, A., et al. (5, 6) berichteten über solche Veränderungen bei 67% der mit Pl behandelten Patienten (nach Angaben der Patienten). In einem dreijährigen Beobachtungszeitraum trat im Rahmen einer Pl-enthaltenden hoch aktiven ART immerhin bei 19% der Patienten ein mäßiges bis ausgeprägtes Lipodystrophie-Syndrom auf (7). Es umfaßt in inkonstanter Weise neben der Lipodystrophie mit Umverteilung des subkutanen Fettgewebes (z.B. ”Buffalo hump“; 16, 17) Nageldystrophien, trockene, rissige Lippen sowie metabolische Veränderungen, z.B. erhöhte Triglyzerid- und LDL-Cholesterinwerte, pathologische Glukosetoleranz, periphere Insulinresistenz bis hin zum manifesten Diabetes mellitus Typ 2 sowie eine Neigung zur Hyperurikämie. Wenngleich zur Pathogenese dieser Stoffwechselstörung mehrere Erklärungsmodelle bestehen (4), sind die Ursachen letztlich noch nicht geklärt. Da derartige Veränderungen aber auch unter nicht-Pl-haltigen Regimen (8) bzw. auch ohne Therapie beobachtet wurden, scheinen zusätzlich genetische Faktoren sowie besondere Ernährungsgewohnheiten eine Rolle zu spielen. Mehrfach wurde auch über Myokardinfarkte unter Pl-Therapie berichtet (9, 10). Da die ART eine Langzeittherapie ist, sind die metabolischen Nebenwirkungen zukünftig stärker zu beachten, denn es sind vermehrt Gefäßkomplikationen zu befürchten. Während eine medikamentöse Behandlung derzeit erst bei ausgeprägter Hypertriglyzeridämie bzw. Hypercholesterinämie empfohlen wird (Statine), sollte zu einer umfassenden Therapie auch eine Ernährungsberatung und die Aufklärung über die Schädlichkeit von übermäßigem Alkoholkonsum und Rauchen gehören.

Compliance und Adherence bei antiretroviraler Therapie: Die Komplexität der ART, d.h. die große Zahl der täglich einzunehmenden Tabletten, die unterschiedlichen Einnahmemodalitäten bei den einzelnen Substanzen sowie auch die Notwendigkeit einer möglichst lebenslangen Therapie stellt an die Compliance der Patienten hohe Anforderungen. Es verwundert nicht, daß es auf der Internationalen AIDS-Konferenz in Genf 1998 insgesamt 396 Beiträge zum Thema Compliance/Adherence der Patienten gab; dieses Problem war neben der ART also das wichtigste Thema. Zur Erklärung der Begriffe: während Compliance im traditionellen Sinne die ”Therapietreue“ eines Patienten bezeichnet (”Submission“), wurde der Begriff Adherence eingeführt, um die freie Entscheidung eines Patienten zum Einhalten der Therapie nach entsprechender umfassender Aufklärung zu betonen (”Choice“).

Etliche Studien konstatieren das Nichteinhalten der vorgeschriebenen Therapie als die häufigste Ursache für das Versagen der ART bzw. HAART (High Active Antiretroviral Therapy) bzw. die Resistenzentwicklung. Ist die Adherence nicht sichergestellt, kann der Schaden einer Therapie (z.B. Entwicklung von Kreuzresistenzen) den theoretisch möglichen Nutzen überwiegen. In einer Untersuchung von Gallant und Block (11) an 665 Patienten mit HAART hatten 26% am Tag zuvor und 43% während der Woche zuvor mindestens eine Dosis ausgelassen.

Studien zum Vergleich Zweifach-/Dreifach-Erhaltungstherapie: Wahrscheinlich ist das Sicherstellen der Adherence der Patienten durch Vereinfachen der Therapiemodalitäten die Motivation zu zwei Studien gewesen, in denen die Wirksamkeit einer Zweifach-Erhaltungstherapie im Vergleich zur Fortführung der initialen Dreifach-ART (Induktionstherapie) geprüft wurde. D.V. Havlir et al. (12) berichteten über die Ergebnisse einer Studie, in der HIV-Patienten mit einer CD4-ZelIzahl > 200/µl eine Induktionstherapie, bestehend aus Lamivudin, Zidovudin (beides NRTI) sowie Indinavir (PI) in der üblichen Dosis erhalten hatten. Eine weitere Randomisierung erfolgte, wenn nach 16-, 20- und 24wöchiger Induktionstherapie jeweils < 200 Viruskopien/ml Plasma nachgewiesen worden waren. Während 106 Probanden weiterhin die o.a. Dreifach-Kombination als Erhaltungstherapie erhielten, wurden 103 Patienten mit Indinavir allein sowie 107 Patienten mit einer Zweifach-Kombination aus Zidovudin plus Lamivudin weiterbehandelt. Der primäre Endpunkt der Studie war der Verlust der Virussuppression, definiert als Plasmaspiegel von > 200 Kopien HIV-RNS/ml bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen während der Erhaltungstherapie. Hierzu kam es bei jeweils 23% der Patienten in den Armen mit reduzierten Schemata, aber bei nur 4% derjenigen, die weiterhin dreifach therapiert wurden (p < 0,001). Patienten, bei denen die CD4-Zellzahl während der Induktionsphase stärker zunahm, bei denen eine höhere Virusbeladung zu Beginn der Induktionsphase oder eine niedrigere Virus-Clearance bestand, hatten ein höheres Risiko, den Endpunkt vorzeitig zu erreichen. Wenn Resistenz-Mutationen gegen Zidovudin in der HIV-RNS zu Beginn der Studie gefunden wurden, war dies in hohem Maße prädiktiv für den Verlust der Virussuppression bei den Patienten im Zidovudin/Lamivudin-Arm. Es ist zu bemerken, daß 43% der Studienteilnehmer mit Zidovudin vorbehandelt waren (mindestens 7 Tage, median 90 Tage). Bei Patienten mit mehr als halbjähriger Zidovudin-Vorbehandlung versagte die Therapie signifikant häufiger als bei solchen mit weniger als sechs Monaten Vorbehandlung (45% vs. 11%; p < 0,001). Wegen Nebenwirkungen mußte die Therapie bei 5,9% der Patienten während der Induktionstherapie abgebrochen werden. In der zweiten Phase der Studie (Erhaltungstherapie) kam es bei 20,1% der Patienten zur Zidovudin-Intoleranz (am häufigsten Neutropenie). Die Ersatztherapie bestand in diesen Situationen aus Stavudin (alternativer NRTI); in einigen Fällen wurde mit reduzierter Dosis (300 mg statt 600 mg/d) fortgefahren. Eine Nephrolithiasis entwickelte sich unter Indinavir bei 2,9% der Patienten.

Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß die derzeit empfohlene Standardtherapie einer Dreifach-Kombination offenbar keine großen Spielräume läßt. Die enttäuschenden Ergebnisse unterstreichen noch einmal die Bedeutung einer guten Adherence des Patienten: das Weglassen einer Substanz erhöht die Gefahr eines generellen Therapieversagens deutlich, und die ungenügende Suppression zieht unweigerlich das große Risiko der Resistenzentwicklung nach sich, das angesichts der bekannten hohen Spontanmutationsrate des HIV die derzeitigen therapeutischen Optionen entscheidend in Gefahr bringen würde.

In einem ähnlichen Design untersuchte die französische Trilège-Studiengruppe (13) die Effizienz einer Erhaltungstherapie mit einer Zweifach-Kombination im Vergleich zur Fortsetzung einer Dreifach-Kombination nach entsprechender dreimonatiger Induktionsphase mit Zidovudin, Lamivudin und Indinavir in üblicher Dosierung (600 mg/d; 300 mg/d; 2400 mg/d). Die Patienten waren alle nicht vorbehandelt. Eine Randomisierung erfolgte, wenn die Virusbeladung unter 500/ml gefallen war. In offener Zuteilung wurden die Probanden entweder mit Zidovudin/Lamivudin (Gruppe 1) oder Zidovudin/Indinavir (Gruppe 2) oder Zidovudin/Lamivudin/Indinavir (Gruppe 3) weiterbehandelt. Als primärer Endpunkt wurde ein erneuter Anstieg der Virusbeladung von > 500/ml während der Erhaltungsphase definiert. Auch hier war der Anteil der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten, signifikant höher bei den Patienten, die eine reduzierte Erhaltungstherapie erhalten hatten (Gruppe 1: 31%); p < 0,001; Gruppe 2 :22%; p < 0,01) als bei den Patienten in Gruppe 3 mit fortgesetzter Dreifach-Therapie (9%). Unter Berücksichtigung des Grades der Virussuppression zu Beginn der Randomisierung (< 50 Kopien/ml bzw. > 50 Kopien/ml) ergaben sich beimvergleich der Sludienarme keine Vorteile für Patienten mit höherer Suppression in der Induktionsphase (Gruppe 1: 27% bzw. 48%; Gruppe 2: 18% bzw. 28%; Gruppe 3: 3% bzw. 3%). Demgegenüber hatten Patienten mit einer Virusbeladung von < 30000 HIV-RNS-Kopien/ml vor der Induktionsbehandlung ein vergleichsweise geringeres Risiko, den primären Endpunkt zu erreichen, als solche mit > 30000 HIV-RNS-Kopien/ml (p < 0,01). In der multivariaten Analyse ergab sich lediglich die Virusbeladung vor Beginn der Induktionstherapie als prädiktiver Parameter für ein Erreichen des primären Endpunktes.

Bewertung und Ausblick: Beide Studien zeigen das Dilemma der derzeitigen Therapieoptionen bei HIV-Infektion/AIDS: Zwar läßt sich unter einer HAART primär eine deutliche Virussuppression erreichen (Havlir, D.V., et al.: 98% < 50 HIV-RNS-Kopien/ml; Pialoux, G., et al.: 86% < 500 HIV-RNS-Kopien/mI), sie geht unter medikamenten-sparenden Erhaltungsschemata jedoch schnell verloren. Die daher notwendige langdauernde Behandlung mit mehreren Medikamenten gefährdet jedoch die Adherence der Patienten erheblich. Die Autoren beider Studien fordern übereinstimmend, derzeit mit reduzierten Erhaltungsschemata zurückhaltend zu sein. Andererseits sind sie jedoch der Meinung, daß die Ergebnisse nicht dazu führen sollten, den Gedanken einer medikamentensparenden und damit nebenwirkungsärmeren Erhaltungstherapie grundsätzlich aufzugeben. Es ist zu prüfen, ob eine längere bzw. intensivierte Induktionsbehandlung (z.B. Vierfach-Therapie) dem jetzigen Vorgehen überlegen ist. Daneben gibt es Überlegungen, wie man auf die chronisch infizierten Zellen einwirken könnte, die der herkömmlichen Therapie offensichtlich nicht zugänglich sind. Neben der zusätzlichen Gabe von Hydroxyurea (Hydroxycarbamid), das aus der Onkologie wohlbekannt ist und die zelluläre Aktivität hemmt (14, 15), werden Therapieoptionen diskutiert, die ein ”Switching" einer oder mehrerer Substanzen zu definierten Zeitpunkten bevorzugen und dies abhängig oder unabhängig von der aktuellen Virusbeladung des Patienten. Auf der ”6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections" Anfang 1999 in Chicago wurden zudem etliche Studien präsentiert, in denen primär Pl-sparende Kombinationsregime (Einsatz von Nicht-Nukleosid-RTI = NNRTI) erfolgreich eingesetzt wurden. Gleichzeitig verbreiten Studien mit neuen Substanzen aus den bekannten drei Gruppen (Abacavir bei den NRTI, bereits zugelassen; Amprenavir bei den Pl; Efavirenz bei den NNRTI) ebenso wie die Entwicklung neuer Substanzgruppen (Nukleosid-Analoga: Adefovir; Zink-Finger-Inhibitoren; Glykoprotein-Inhibitoren: T20) vorsichtigen Optimismus.

Die Zwischenergebnisse einer bereits dreijährigen Behandlungsstudie (7) mit der Dreifach-Kombination Zidovudin/Lamivudin/Indinavir zeigen immerhin bei 67% der verbliebenen Patienten eine Virussuppression unterhalb der Nachweisgrenze von 50/ml. 39% der Patienten erlebten mindestens eine Episode von Nephrolithiasis (Indinavir-assoziiert) und bei 19% entwickelten sich Zeichen einer Lipodystrophie.

Der Begriff der antiretroviralen Chemotherapie ist bisher nicht üblich, jedoch lassen sowohl das Spektrum der Nebenwirkungen als auch das Prinzip von Induktion- und Erhaltungstherapie Analogien zur Onkologie erkennen. In diesem Zusammenhang werden auch sequentielle Therapien – ähnlich den Zyklen in der onkologischen Chemotherapie – mit unterschiedlichen Substanzkombinationen und Therapiepausen (”Drug holidays“) als theoretisches Konzept diskutiert. Es herrscht Einigkeit darüber, daß zukünftige Therapieformen nicht nur zu einer wirksameren Langzeitsuppression des HIV führen müssen, sondern auch für den Patienten besser zu handhaben und verträglicher sein sollten. Ein Maßstab für eine tatsächlich bessere Therapie ist die verbesserte Adherence der Patienten. Diesem Ziel ist näher zu kommen durch Optimierung der Einnahmebedingungen (Einmalgabe, höhere Bioverfügbarkeit, weniger Neben- und Wechselwirkungen, stärkere Unabhängigkeit von der Nahrungsaufnahme). Andernfalls wird der medizinische Erfolg der bisherigen Therapieformen langfristig nicht zu festigen sein.

Literatur

1. Ho, D.D., et al.: Nature 1995, 373, 123.
2. Mellors, J.W., et al.: Ann. Intern. Med. 1995, 122, 573.
3. Mellors, J.W., et al.: Science 1996, 272, 1167. (Erratum: Science 1997, 275, 14).
4. Flexner, C.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1281.
5. Carr, A., et al.: AIDS 1998, 12, F51.
6. Carr, A., et al.: Lancet 1998, 351, 1881.
7. Gulick, R., et al.: Treatment with Indinavir (IDV), Zidovudine (ZVD), and Lamivudine (3TC): Three-Year Follow-up. 6^th Conference on Retroviruses and Opportunistic lnfections. Chicago 1999, S. 388.
8. Saint-Marc, T., et al.: A syndrome of lipodystrophy in patients receiving a stable nucleoside-analogue therapy. 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic lnfections. Chicago 1999, S. 653.
9. Juette, A., et al.: lncreased morbidity from severe coronary heart disease in HIV-patients receiving protease inhibitors. 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic lnfections. Chicago 1999, S. 656.
10. Eriksson, U., et al.: AIDS 1998, 12, 2079.
11. Gallant, J.E., und Block, D.S.: J. Int. Ass. Phys. AIDS Care 1998, 4, 32.
12. Havlir, D.V., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1261.
13. Pialoux, G., et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1269.
14. Lori, F., et al.: Science 1994, 266, 801.
15. Rutschmann, O.T., et al.: AIDS 1998, 12, F71.
16. Carr, A., und Cooper, D.A.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1296.
17. Aboulafia, D.M., und Bundow, D.: N. Engl. J. Med. 1998, 339, 1297.

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Die bisherige Vorstellung, daß sich das HIV bei symptomlosen Infizierten über lange Jahre in einem Stadium der virologischen Latenz befindet, wurde durch Ho, D.D., et al. (1, 2) widerlegt. Auch in der Phase der klinischen Latenz besteht ein individuell hoher „Turn over“ von Viren in Plasma und Gewebe. Bei einer Halbwertzeit von 0,3 Tagen im Plasma bzw. 0,9 Tagen intrazellulär wurden bis zu 10 Milliarden neue Viruskopien/d nachgewiesen. Dieser enormen Replikationsrate des Virus kann sich das kompromittierte Immunsystem durch Aktivierung jahrelang entgegenstellen; die klinische Symptomfreiheit entspricht jedoch keineswegs einer mikrobiologischen Latenz des HIV.

Während bisher die CD4-ZelIzahl als entscheidender Parameter zur Beurteilung der Progression der HIV-Erkrankung und auch zum Therapiemonitoring angesehen wurde, ergibt sich unter Verwendung der HIV-Polymerase-Ketten-Reaktion (HIV-PCR) mit dem sogenannten Viral load (Bestimmung der Virusbeladung im Blut oder Gewebe) ein weiterer prognostischer Parameter. Mellors, J.W., et al. (3) konnten in einer beeindruckenden Arbeit zeigen, daß – relativ unabhängig von der CD4-ZeIlzahI – HIV-Patienten mit einem Viral load > 36000 RNA-Kopien/ml in 68% innerhalb der folgenden fünf Jahre an AIDS erkrankten, hingegen nur 5% der Patienten mit einem Viral load < 10 900/ml. Die Autoren mehrerer Studien favorisierten die Bestimmung des Viral load gegenüber der CD4-Zellzahl als überlegenen prognostischen Parameter und als Therapiemarker bei der HIV-Infektion. Als therapeutisches Ziel wird die Reduktion der Viruskopien möglichst unter die Nachweisgrenze postuliert. Die CD4-ZeIIzahI ist jedoch weiterhin von Bedeutung bei der Entscheidung über prophylaktische Maßnahmen. Die Entwicklung sogenannter Protease-Inhibitoren hat das Spektrum der zur Behandlung von HIV/AIDS zur Verfügung stehenden Substanzen erweitert und in Verbindung mit den bekannten Reverse-Transkriptase-Hemmern (z.B. Zidovudin = Retrovir) zu einer deutlichen Verbesserung der Therapie der HIV-Infektion geführt. Von grundlegendem Wert ist hierbei die Arbeit von Collier, A.C., et al. (4), die im Rahmen einer doppeltblinden, randomisierten Multizenterstudie bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung die Sicherheit und Effektivität von Saquinavir (Invirase) untersuchte (ACTG Protokoll 229). Diese Studie verglich bei insgesamt 297 vorbehandelten (median 27 Monate lang) Patienten über einen Zeitraum von 24 Wochen (eine Verlängerung über 12 bis 32 Wochen unter Beibehaltung des Designs war möglich) die Wirkung von Saquinavir in Kombination mit einem (Zidovudin) oder zwei (Zidovudin, Zalcitabin = Hivid) Nukleosidanaloga gegenüber einem Kombinationsschema mit Zidovudin und Zalcitabin. Unter Berücksichtigung von CD4-Zellzahl sowie virologischen Daten (virale RNA, quantitative HIV-Bestimmung in der Kultur) erwies sich die Dreifachkombination mit Saquinavir der herkömmlichen Therapie mit zwei Nukleosidanaloga bzw. der Kombination Zidovudin plus Saquinavir überlegen. So lagen z.B. nach 24 Wochen 70% der Patienten mit Dreifachkombination über dem CD4-Ausgangswert, verglichen mit 63% in der Saquinavir/Zidovudin-Gruppe und 45% in der Zalcitabin/Zidovudin-Gruppe. Dieser Effekt war auch noch nach 48 Wochen statistisch signifikant. Unter Verwendung zweier Meßverfahren (bDNA und Reverse-Transkriptase-PCR-Assay) war die Dreifachkombination sowohl im Ausmaß wie auch in der Dauer der Virus-Suppression den Zweifachkombinationen signifikant überlegen. Die Kombination Saquinavir/Zidovudin war hinsichtlich der Virus-Suppression am wenigsten wirksam; nach 12 bis 16 Wochen war der Viral load zum Ausgangspunkt zurückgekehrt. Insgesamt kam es bei 19 Patienten (6%) zu einem Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen (Müdigkeit, Diarrhö, Neutropenie u.a.), bei weiteren 33 Patienten (11%) konnten ein oder mehrere Symptome beobachtet werden, die therapieassoziiert erschienen. Bei 16% (n = 48) führten ausgeprägte Veränderungen der Laborwerte (Neutropenie, Erhöhung der CK) zu einer Dosisreduktion der Studienmedikation. Überraschenderweise ergab sich zwischen den Studienarmen kein signifikanter Unterschied hinsichtlich klinischer Nebenwirkungen oder laborchemischer Abweichungen. Insgesamt 17 Patienten entwickelten eine AIDS-definierende Erkrankung oder starben. Zwischen den Studienarmen zeigten sich auch hier keine signifikanten Differenzen (Dreifachkombination: 3, Saquinavir/Zidovudin: 8, Zidovudin/Zalcitabin: 6). Aufgrund des Fehlens klinischer Endpunkte in dieser Studie war eine Aussage zur Lebenszeit oder zur verzögerten Progression zu AIDS nicht möglich. Angesichts der positiven Korrelation zwischen niedrigen HIV-RNA-Titern im Blut und reduziertem Risiko der Krankheitsprogression darf jedoch ein Einfluß auf klinische Endpunkte erwartet werden. Den Protease-Inhibitoren liegt das Wirkprinzip zugrunde, durch nachhaltige Störung der Proteinsynthese des HIV beim Ausschleusen aus der Zelle nicht-infektiöse Virus-partikel entstehen zu lassen. Daneben wird die Aktivität der Reversen Transkriptase reduziert. Wie Collier, A.C., et al. konnten inzwischen auch andere Studiengruppen belegen, daß die Kombination von einem oder zwei Nukleosidanaloga mit einem Protease-Hemmer bei 40 bis 90% der Patienten den Viral load über 24 Wochen unterhalb der (derzeit möglichen) Nachweisgrenze halten kann. Neben Saquinavir stehen derzeit mit Ritonavir (Norvir) und Indinavir (Crixivan) zwei weitere, inzwischen zugelassene Protease-lnhibitoren zur Verfügung. Indinavir zeigte sich hierbei als potentester Wirkstoff in der Gruppe der Protease-Inhibitoren (5, 6, 8, 9). Ebenso wie bei den Nukleosidanaloga ist auch bei den Protease-Inhibitoren die Gefahr einer Resistenzentwicklung hoch. Gegenüber den anderen beiden Vertretern dieser Substanzklasse hat Saquinavir allerdings den Vorteil, daß bisher noch kaum kreuzresistente Mutanten bekannt geworden sind (7). Die geringe Bioverfügbarkeit von Saquinavir sowie Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten schränken seinen Gebrauch ein. An einer verbesserten Formulierung wird derzeit gearbeitet. Wenngleich bislang noch keine Langzeitbeobachtungen zum Suppressionseffekt von Kombinationstherapien mit Protease-Inhibitoren vorliegen, so unterstreichen die bisherigen Ergebnisse doch eine neue Therapieoption bei fortgeschrittener HIV-Infektion. In der Diskussion um Therapiebeginn und -wechsel ist festzustellen, daß bei fortgeschrittener HIV-Erkrankung und Vorbehandlung mit Nukleosidanaloga eine Kombinationstherapie mit Protease-Inhibitoren angezeigt ist. Aufgrund der schnellen Resistenzentwicklung sind diese jedoch immer mit Nukleosidanaloga zu kombinieren. Zur Frühtherapie mit Protease-Inhibitoren bzw. zur früh eingesetzten Dreifachkombination (bei CD4-Zellen > 500/µl) existieren derzeit noch wenig gesicherte Daten. Bei CD4-Zahlen < 500/µl und einem Viral load < 30 000/ml ist einer Zweifach-Therapie mit zwei Nukleosidanaloga Vorrang zu geben (10). Sollte sich darunter keine befriedigende Virusreduktion einstellen, ist die Dreifachtherapie eine Option. Das theoretische Konzept der frühzeitigen und vollständigen Virussuppression im Organismus spricht jedoch für die weitere Evaluierung der Dreifachkombination mit NukleosidanaIoga und Protease-Inhibitoren. Literatur

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