Frakturrisiko bei anti-osteoporotisch behandelten Frauen korreliert mit der Änderung der Knochendichte

Fazit: Eine retrospektive Beobachtungsstudie aus dem kanadischen Bundesstaat Manitoba, in dem das gut organisierte staatliche Gesundheitssystem u.a. die Ergebnisse von Messungen der Knochendichte (BMD), anti-osteoporotischen Therapiemaßnahmen und Frakturen erfasst, ergab eine gute Korrelation zwischen Abnahme der BMD an der Hüfte – trotz anti-osteoporotischer Therapie – und häufigeren Hüftfrakturen im Verlauf von im Mittel 9,2 Jahren. Blieb die BMD stabil oder nahm sie zu, waren Hüftfrakturen gleich häufig. Bei Abnahme der BMD unter anti-osteoporotischer Therapie sollte die Therapietreue überprüft und die bisherige Therapie überdacht, d.h. gegebenenfalls beendet bzw. geändert werden. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Frakturen, Frauen, Knochendichte, Knochen-Mineralgehalt, Osteoporose, Schenkelhalsfrakturen, Bisphosphonate,

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Zementinjektionen in osteoporotisch frakturierte Wirbelkörper? 2009, 43, 88

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Tibolon-Studie bei älteren Frauen wegen häufigerer Schlaganfälle abgebrochen 2008, 42, 98

Strontiumranelat – bedenkliches UAW-Profil 2008, 42, 92c

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Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

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Der Therapiearm mit Frauen ohne Uterus, die nur konjugierte Östrogene (versus Plazebo) einnahmen (hier WHI 2 genannt), wurde zunächst weitergeführt. Er wurde jetzt aber auf Beschluß des US National Institute of Health ein Jahr vor dem ursprünglich geplanten Ende nach einer Behandlungsdauer von im Mittel 6,8 Jahren (5,7-10,7 Jahre) ebenfalls abgebrochen. Die Veröffentlichung (4) wurde mit Spannung erwartet, denn wegen der Ergebnisse des 2002 beendeten Studienteils 1 lieferten sich Gegner und Befürworter der HRT erbitterte verbale und schriftliche Schlachten, geht es doch um die weitere Gesundheit bisher überwiegend gesunder Frauen und um Milliardenumsätze im Pharmabereich und in gynäkologischen Praxen. Die Ergebnisse sind überraschend und günstiger als die des Studienarms Östrogen-MPA versus Plazebo von WHI 1.

Ergebnisse: Bei 10176 von 10739 Frauen der Östrogen-versus-Plazebo-Studie, die die Studienmedikamente mindestens 5,7 Jahre lang eingenommen hatten, lagen alle zur Auswertung erforderlichen Daten vor. Die definitive „Dropout-Rate” betrug nur 5,2%.

Das Risiko für KHK war bei alleiniger Östrogen-Therapie im Vergleich mit Plazebo bei einem RR von 0,91 nicht signifikant niedriger (Konfidenz-Intervall = CI: 0,75-1,12); das Risiko für Schlaganfall war mit RR 1,39 (CI: 1,10-1,77) signifikant erhöht (p= 0,007). Tödliche Schlaganfälle waren mit RR von 1,13 nicht signifikant erhöht. Das erhöhte Schlaganfallrisiko war offenbar der Hauptgrund für die Beendigung der Studie. Das RR für tiefe Beinvenenthrombosen war mit 1,47 (CI: 1,04-2,08) gerade eben signifikant erhöht (p = 0,03). Das leicht erhöhte Risiko für Lungenembolien verfehlte die Signifikanz. Interessanterweise war das RR für invasiven Brustkrebs mit 0,77 (CI: 0,59-1,01) erniedrigt, aber noch nicht signifikant, während das RR für Kolonkarzinom bei einem RR von 1,08 in beiden Gruppen gleich war (in WHI 1 waren Kolonkarzinome in der Hormongruppe seltener). Wie in WHI 1 hatte Östrogen einen signifikant protektiven Effekt hinsichtlich Schenkelhals- und Wirbelfrakturen (RR: 0,61 bzw. 0,62). Todesfälle traten bei einem RR von 1,08 unter Östrogenbehandlung kaum erhöht auf, und der „Globale Outcome-Index” (alle erstmals auftretenden Ereignisse im Beobachtungszeitraum zusammen) hatte ein RR von 1,01 (CI: 0,91-1,12).

Die von den Autoren gezogenen Schlüsse sollen hier in Übersetzung wiedergegeben werden: „Der Gebrauch konjugierter Östrogene für im Mittel 6,8 Jahre steigert das Schlaganfallrisiko, senkt das Risiko für Schenkelhalsfrakturen und beeinflußt nicht die Inzidenz der KHK bei hysterektomierten postmenopausalen Frauen. Eine mögliche Verminderung des Brustkrebsrisikos bedarf weiterer Studien. Die Belastung mit neuen Erkrankungen war in der Östrogen- und in der Plazebo-Gruppe gleich, so daß sich durch Östrogene kein Vorteil ergab. Konjugierte Östrogene sollten Frauen nach der Menopause deshalb nicht für die Prävention chronischer Krankheiten verordnet werden.”

Der Entwurf der WHI-Studie ist mit einer gewissen Berechtigung wegen des relativ hohen Alters der Frauen bei Rekrutierung (50-79 Jahre, im Mittel ca. 63,5 Jahre) kritisiert worden. Üblicherweise wird die HRT peri- oder früh postmenopausal – also um das 50. Lebensjahr – wegen klimakterischer Beschwerden begonnen und für einige Jahre (oder auch länger) fortgesetzt. Es könnte sein, daß die Risiken und die Vorteile der HRT in dieser Altersgruppe anders sind als bei Frauen, die bei Therapiebeginn im Mittel 13 Jahre älter sind. Interessant ist deshalb eine Tabelle in der hier besprochenen Publikation (4), in der die Ergebnisse in Abhängigkeit vom Alter bei Rekrutierung aufgeschlüsselt sind. In der Altersgruppe von 50-59 Jahren bei Therapiebeginn sind fast alle Ergebnisse (bis auf Schenkelhalsfrakturen; hier sehr breite Konfidenzintervalle) günstiger als bei älteren Frauen. Allerdings sind die absoluten Zahlen hinsichtlich KHK und Brustkrebs in dieser Altersgruppe relativ klein, so daß sich auch hier kein statistisch signifikanter protektiver Effekt ergibt.

Die deutsche Zeitschrift „gyne” stimmt auf Grund der Ergebnisse von WHI 2 ein Triumphgeheul an nach dem Motto „wir haben es ja schon immer gewußt” und beschimpft die Bedachtsamen, die auch die Risiken der HRT zu bedenken geben, als unehrlich und scheinheilig. Für Polemik dieser Art gibt es keinen sachlichen Anlaß.

Fazit: Der zweite Teil der viel diskutierten WHI-Studie (WHI 2: Frauen ohne Uterus, die nur konjugierte Östrogene und kein Gestagen einnahmen) wurde, offenbar wegen eines signifikant erhöhten Risikos in der Hormongruppe, einen nicht-tödlichen Schlaganfall zu erleiden, nach im Mittel 6,8 Jahren Laufzeit abgebrochen. Durch diese Form der HRT wurde das KHK-Risiko nicht erhöht. Das Brustkrebsrisiko war, anders als in WHI 1, nicht erhöht. Osteoporotische Frakturen wurden, wie in WHI 1, reduziert. Insgesamt ist auch die Östrogen-Monotherapie nicht zur Prophylaxe von Herz-/Kreislauferkrankungen geeignet. Sie sollte Frauen nur zur Behandlung klimakterischer Beschwerden für einen begrenzten Zeitraum in niedriger, aber wirksamer Dosierung empfohlen werden.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 17.
2. AMB 2002, 36, 68.
3. AMB 2003, 37, 77a.
4. WHI (Women’s Health Initiative) Steering Committee: JAMA 2004, 291, 1701.

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Die Women´s Health Initiative (WHI-Studie) wurde begonnen, da methodisch begründete Skepsis bestand gegenüber epidemiologischen Studiendaten, die dafür sprachen, daß eine Langzeit-Einnahme von Östrogenen/(Gestagenen) zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse geeignet ist. Insgesamt 16608 weitgehend gesunde Frauen wurden in 40 poliklinischen Zentren für eine Präventionsstudie rekrutiert, in der primärer Endpunkt das Neuauftreten einer Koronaren Herzkrankheit, primärer Risikopunkt die Inzidenz von Brustkrebs war.

Diese Studie bei Frauen mit Uterus, die 0,625 mg konjugierte Östrogene/d plus 2,5 mg Medroxyprogesteronazetat/d kontinuierlich (versus Plazebo) eingenommen hatten, wurde von dem aufsichtführenden Komitee jetzt abgebrochen, da die vorgegebene Risikoschranke für Brustkrebs überschritten wurde (3). Nach 5,2 Jahren wurden die Risikoprofile (Verum versus Plazebo) festgestellt, die in Tab. 1 wiedergegeben sind. Zu beachten sind hier auch die unterschiedlichen absoluten Inzidenzen der verschiedenen Ereignisse. In 10000 Frauenjahren ergeben sich hochgerechnet bei Hormoneinnahme 7 KHK-Ereignisse mehr, 8 Schlaganfälle mehr, 8 Lungenembolien mehr, 8 invasive Brustkrebs-Fälle mehr, während mit 6 Fällen von Dickdarmkrebs und 5 Schenkelhalsfrakturen weniger zu rechnen ist. Da das Ziel der Studie eine ”Benefit-risk”-Abwägung war, wurde die Studie mit der Aussage beendet, daß der Versuch einer kardiovaskulären Primärprävention bei bisher gesunden Frauen nicht indiziert ist; siehe auch Kommentar von D.B. Petitti (4).

Derjenige Teil der Studie, in dem Frauen nach Hysterektomie kontinuierlich nur mit Östrogenen versus Plazebo im Hinblick auf Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse untersucht werden, wird fortgesetzt, da offenbar die primär definierten Risikoschranken nicht überschritten wurden. Die Teilnehmerinnen wurden jedoch über die Ergebnisse des anderen Studienteils informiert.

Fazit: Diese bisher größte doppeltblinde, randomisierte Studie zur Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen nach der Menopause bei gesunden Frauen mit Östrogenen/(Gestagenen) zeigt, daß die Risiken die Vorteile überwiegen. Die Behandlung von klimakterischen Beschwerden mit niedrig dosierten Östrogenen/(Gestagenen) über wenige Jahre bei fehlenden Kontraindikationen (Thrombose- bzw. Brustkrebs-Risiko) wird durch diese Ergebnisse kaum berührt. Der in dieser Studie erkennbare osteoprotektive Effekt der Hormontherapie wird nur in wenigen Hochrisiko-Fällen ein Argument für eine Langzeittherapie mit Östrogenen sein können, da es andere wirksame Maßnahmen und Medikamente für diese Indikation gibt.

Literatur

1. AMB 2001, 35, 17.
2. AMB 2002, 36, 67.
3. Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators (WHI): JAMA 2002, 288, 321.
4. Petitti, D.B.: JAMA 2002, 288, 99.

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