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Leserbrief: Restless legs nach Absetzen von Venlafaxin?

Alle Artikel zum Schlagwort: Venlafaxin,

Leserbrief: Restless legs nach Absetzen von Venlafaxin? 2018, 52, 15

Die Behandlung alter Menschen mit Antipsychotika und Antidepressiva ist mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert 2016, 50, 37

Entzugserscheinungen beim Absetzen von Antidepressiva Typ SSRI und SNRI 2015, 49, 65

Pharmakotherapie der Angststörungen 2014, 48, 09

Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Behandlung älterer Patienten mit Antidepressiva – eine kritischere Beurteilung ist notwendig 2011, 45, 89

Neuere Befunde zur Pharmakotherapie schwerer Depressionen 2010, 44, 33

Arzneimittel und Fahrtüchtigkeit im Straßenverkehr 2009, 43, 89

Überschätzung von Arzneimitteleffekten durch Publication bias 2008, 42, 79

Neuropathische Schmerzen. Haben neuere Antidepressiva einen Vorteil? 2008, 42, 67

Pharmakogenetik – aktueller Wissensstand und klinische Anwendbarkeit 2005, 39, 57

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Was hat Scheibenbrot mit Antidepressiva zu tun? 2002, 36, 22c

Das BfArM gibt bekannt: Human-Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen (1996) 1997, 31, 63b

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Entzugserscheinungen beim Absetzen von Antidepressiva Typ SSRI und SNRI

Zusammenfassung: Bei bis zu einem Drittel der Patienten, die mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) behandelt werden, ist nach dem Absetzen mit Entzugssymptomen zu rechnen. Diese sind überwiegend unspezifisch, manchmal ungewöhnlich, und sie werden leider oft mit einem Rezidiv der Grundkrankheit verwechselt. Das führt nicht selten dazu, dass diese Arzneimittel unnötig weiter verordnet werden.… Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, SSRI, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer, SNRI, Antidepressiva, Depression, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Citalopram, Escitalopram, Fluvoxamin, Venlafaxin, Duloxetin, Milnacipran

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“So long and thank you for all the serotonin” 2015, 49, 48DB01

Pharmakotherapie der Angststörungen 2014, 48, 09

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Wissenschaftliche Irreführung durch Publikationsplanung (Ghost management) und Ghostwriting 2012, 46, 59

Potenziell inadäquate Arzneimittel im Alter. Das PRISCUS-Projekt 2012, 46, 25

Vorsicht mit Rote-Hand-Briefen – oder wie Lundbeck versucht, vor den eigenen Warnungen zu warnen 2012, 46, 24DB01

Behandlung älterer Patienten mit Antidepressiva – eine kritischere Beurteilung ist notwendig 2011, 45, 89

Verlässliche Daten zu Arzneimitteln

DER ARZNEIMITTELBRIEF informiert seit 1967 Ärzte, Medizinstudenten, Apotheker und Angehörige anderer Heilberufe über Nutzen und Risiken von Arzneimitteln.

DER ARZNEIMITTELBRIEF erscheint als unabhängige Zeitschrift ohne Werbeanzeigen der Pharmaindustrie. Er wird ausschließlich durch seine Leserinnen und Leser, d. h. durch die Abonnenten, finanziert. Wir bitten Sie deshalb um Verständnis, dass wir aktuelle Artikel nur auszugsweise veröffentlichen können.

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“So long and thank you for all the serotonin”

Fazit: Antidepressiva werden, insbesondere bei älteren Patienten, zu großzügig verschrieben. Indikation, Wahl des Wirkstoffs und Dauer der Therapie sollten wesentlich differenzierter erfolgen als dies in der Regel der Fall ist. Auch aus der Psychiatrie kommen zu diesem Thema erfreulicherweise kritische Stimmen. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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Serotonin, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, SSRI, Depression, Antidepressiva,

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Depression und Suizidalität als unerwünschte Arzneimittelwirkung 2014, 48, 49

Diagnostik und Arzneimitteltherapie unter dem „Gender“-Aspekt 2013, 47, 78

Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Serotonin-Syndrom als additive Wechselwirkung unter Fentanyl 2013, 47, 43

Wissenschaftliche Irreführung durch Publikationsplanung (Ghost management) und Ghostwriting 2012, 46, 59

Potenziell inadäquate Arzneimittel im Alter. Das PRISCUS-Projekt 2012, 46, 25

Vorsicht mit Rote-Hand-Briefen – oder wie Lundbeck versucht, vor den eigenen Warnungen zu warnen 2012, 46, 24DB01

Behandlung älterer Patienten mit Antidepressiva – eine kritischere Beurteilung ist notwendig 2011, 45, 89

Mirtazapin und Sertralin nicht besser als Plazebo bei Demenzkranken mit Depression 2011, 45, 71

Co-trimoxazol erhöht das Blutungsrisiko unter oraler Antikoagulation 2010, 44, 55

Neuere Befunde zur Pharmakotherapie schwerer Depressionen 2010, 44, 33

Gleichzeitige Gabe von Paroxetin vermindert Wirksamkeit von Tamoxifen 2010, 44, 26

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Wissenschaftliche Irreführung durch Publikationsplanung (Ghost management) und Ghostwriting

Zusammenfassung: Die medizinische Literatur, insbesondere sekundäre Quellen wie Reviews, Metaanalysen und Briefe an Herausgeber werden offensichtlich durch Ghost management und Ghostwriting stark von pharmazeutischen Unternehmen (pU) manipuliert und dadurch als Marketinginstrument verwendet. Professionelle Ghostwriting-Agenturen werden beauftragt, Artikel mit positivem Fazit zum Nutzen neuer Arzneimittel zu verfassen. Als (Gast)-Autoren werden dabei renommierte „Key opinion leaders” genannt. Die finanzielle Abhängigkeit medizinischer Verlage bzw. Zeitschriften von Werbeanzeigen und Sonderdrucken pharmazeutischer Unternehmen sorgen dafür, dass diese Artikel dann häufig auch in führenden medizinischen Fachzeitschriften publiziert werden. Das wahre Ausmaß des Ghost management und Ghostwriting und der daraus resultierenden wissenschaftlichen Irreführung ist nicht klar. Alle an medizinischen Publikationen Beteiligte – Autoren, akademische Institutionen, Herausgeber medizinischer Fachzeitschriften, Verlage und vor allem pharmazeutische Unternehmen – sind deshalb aufgerufen, durch korrektes Verhalten ihren Beitrag zu leisten bei der Beseitigung dieser offensichtlich korrupten Praktiken.

1500 Originaldokumente aus einem Rechtsstreit gegen den Arzneimittelhersteller Wyeth Pharmaceuticals weisen nach, dass die Firma in den 90er Jahren im großen Umfang Ghostwriting-Agenturen angeheuert hat, um ihre Arzneimittel Prempro^® und Premarin^® zur sog. Hormonersatz-Therapie (HRT) zu vermarkten. Adriane Fugh Berman von der Georgetown Universität Washington hat diesen Vorgang in dem frei zugänglichen Online-Journal PLoS Medicine sehr detailliert aufgearbeitet (1). Demnach verdiente Wyeth bis 2002 über 2 Mrd. US-$ mit diesen Arzneimitteln bis bekannt wurde, dass die HRT das Risiko für Brustkrebs und Thrombosen erhöht. In den USA haben daraufhin > 10.000 betroffene Frauen gegen die Hersteller Wyeth und Pfizer geklagt. 8.000 „Fälle” wurden zu einer Sammelklage in Arkansas zusammengefasst. Der verantwortliche Richter ordnete die Veröffentlichung aller Prozessunterlagen an. Hierdurch wurde öffentlich gemacht, dass zwischen 1997 und 2005 mindestens 50 wissenschaftliche Artikel zur HRT primär nicht von den aufgeführten Autoren verfasst wurden, sondern von Ghostwriting-Agenturen im Auftrag von Wyeth. Bei diesen Publikationen (1) handelte es sich überwiegend um Editorials, Briefe an den Herausgeber und Reviews – aber auch um klinische Studien wie die sog. Women’s HOPE-Studie (z.B. 8, 9). Alle diese Artikel bewerteten den Nutzen zu positiv und verharmlosten die Risiken bzw. Schäden der HRT. Sie führten dadurch die Leser der Artikel in die Irre und verstießen gleichzeitig gegen ein Grundprinzip der ärztlichen Berufsethik: Patienten nicht zu schaden („Primum non nocere”).

Laut Prozessunterlagen beauftragte Wyeth im Jahre 1997 die Firma DesignWrite Inc. damit, innerhalb von zwei Jahren über 30 Fachartikel zur HRT zu verfassen. Wie das ablief, zeigt ein gut dokumentierter Fall aus dem Jahre 2003. Die Agentur DesignWrite hatte einen 14-seitigen Artikel über die Therapie von Hitzewallungen an Dr. Gloria Bachman geschickt und sie gebeten, als Autorin zu fungieren („Guest author”). Dr. Bachman von der Robert Wood Johnson Medical School ist eine „Key opinion leader” im Bereich der Gynäkologie. Die Wissenschaftlerin schlug eine kleine Veränderung im Manuskript vor und erklärte sich per E-Mail mit dem Inhalt und ihrer Autorschaft einverstanden. Der Artikel erschien daraufhin 2005 nach „Peer review” im Journal of Reproductive Medicine unter ihrem Namen (2). In diesem Review wird die HRT als Goldstandard der Therapie postmenopausaler Hitzewallungen bezeichnet. DesignWrite erhielt für diesen Artikel 25.000 US-$ von Wyeth. Beim Prozess konnte nachgewiesen werden, dass DesignWrite zwischen 1997 und 2003 für Wyeth weitere 50 Originalartikel, über 50 Abstracts sowie Poster und Journal Supplements verfasst hat. Diese erschienen in renommierten Zeitschriften, darunter The American Journal of Obstetrics and Gynecology oder The International Journal of Cardiology. Die Herausgeber wurden nie über die wahre Urheberschaft der Artikel informiert.

Der Leistungsnachweis von DesignWrite – nicht nur bei den beiden oben genannten Arzneimitteln zur HRT – ist „beeindruckend” und konnte noch 2010 im Internet auf der Website der Firma nachgelesen werden (1). Über einen Zeitraum von 12 Jahren (1997-2009) plante, initiierte und/oder managte DesignWrite unter anderem Hunderte von Beratergremien („Advisory boards”), tausende Abstracts und Poster, etwa 500 Publikationen zu medizinischen Themen, mehr als 200 Satellitensymposien und mehr als 10.000 „Speakers’ bureau”-Programme. Heute gibt sich die Firma weniger auskunftsfreudig, vermutlich als Folge ihrer inzwischen publik gewordenen Aktivitäten und dem daraus resultierenden enormen Ausmaß der wissenschaftlichen Irreführung von Ärzten. Aber das Geschäft mit dem medizinischen Ghostwriting, einem wichtigen Bestandteil der Marketingstrategien von pU (vgl. 15), scheint nach wie vor sehr profitabel zu sein. Es gibt zwei internationale Fachgesellschaften für Publikationsplanungen mit jeweils über 1000 Mitgliedern: die „International Society for Medical Publication Professionals” (ISMPP; 3) und „The International Publication Planning Association” (TIPPA; 4). Sergio Sismondo von der Queens Universität in Ontario/Kanada war zu Gast auf deren Jahrestagungen. Er berichtete auf der diesjährigen Generalversammlung der International Society of Drug Bulletins (ISDB) in Vancouver, Kanada, dass sich die Verleger der großen medizinischen Zeitschriften hier die Klinke in die Hand gaben, um für Veröffentlichungen in ihren Journals zu werben (5, 6). So inserierten die „Annals of Internal Medicine” im Kongressband der ISMPP: „Give your advertising dollar the greatest impact” und das „New England Journal of Medicine”: „Location is everything, no matter what you’re selling”. Anscheinend sind also nicht nur die pU, sondern auch die großen Verlage Nutznießer des Ghostwriting. Diese finanzieren sich zu einem beträchtlichen Anteil mit den Anzeigen und Einnahmen für Sonderdrucke durch pU, profitieren aber auch von einer Steigerung des Impact-Faktors ihrer Zeitschriften durch Publikation großer, von pU gesponserter, häufig auch geschriebener Artikel (10, 11).

Ghostwriting ist generell sehr schwer nachzuweisen. Oft finden sich Hinweise im Kleingedruckten oder in den Aussagen bzw. im Stil der Publikation. Letztlich liefern aber nur Gerichtsprozesse klare Beweise. Mittlerweile wurde Ghostwriting unter anderem für Gabapentin, Rofecoxib und besonders in den Publikationen zu Antidepressiva (z.B. Paroxetin, Sertralin) nachgewiesen (12). Zu Sertralin finden sich 85 Artikel in begutachteten Fachzeitschriften und zu Rofecoxib 96 Artikel. Es besteht der Verdacht, dass viele dieser Artikel nicht von den auf der Publikation angegebenen Autoren ursprünglich verfasst wurden und dass Ghostwriting in der medizinischen Literatur, vor allem bei den von der Industrie initiierten Studien, weit verbreitet ist (7, 13, 14).

Von pU beauftragtes Ghostwriting ist jedoch nur eine Facette eines insgesamt für die Öffentlichkeit undurchsichtigen Publikationsplans – besonders vor und unmittelbar nach Zulassung eines neuen Arzneimittels. Hierunter versteht man den meist streng geheimen, sorgfältig geplanten und gesteuerten Informationsprozess bis zur Markteinführung eines neuen Arzneimittels, der auch als Ghost management bezeichnet wird (16, 17). Dieser Prozess wird von großen Teams, überwiegend mit Experten aus dem Bereich Marketing, bei den pU festgelegt. Die Publikationen zu einem neuen Arzneimittel beginnen in der Regel mit „Pre-Launch”-Veröffentlichungen. Sie verfolgen das Ziel, viele Monate vor der Markteinführung die Aufmerksamkeit auf einen neuen, angeblich „innovativen” Wirkstoff zu lenken und dadurch Bedarf zu entfachen. Angesehene Wissenschaftler mit engen Kontakten zu pU (Key opinion leaders) berichten über ein bestimmtes Problem und deklarieren dringenden Handlungsbedarf (Zitat einer Werbeagentur: „Building your brand before its birth”). Für einige Arzneimittel sollen in der Vergangenheit bis zu 15% aller Werbeaufwendungen in dieser Pre-Launch-Phase ausgegeben worden sein. Im weiteren Verlauf werden dann vorwiegend Ergebnisse der Phase-II/-III-Studien zum neuen Arzneimittel publiziert und nach der Zulassung schließlich Sekundäranalysen, Metaanalysen und Reviews bestellt, die häufig von sehr gut bezahlten „fremden Federn” verfasst werden. Alles in allem entsteht der Eindruck, dass viele medizinische Fachartikel heute mehr den Gesetzen der Werbung als denen der Wissenschaft gehorchen und deshalb auch ärztliche Entscheidungen über die medikamentöse Therapie häufiger auf Marketing- als auf Evidenz-basierter Medizin beruhen (12).

Es wird sicher nicht ausreichen, an pU, Herausgeber medizinischer Fachzeitschriften und Autoren zu appellieren, das weiterhin intensiv praktizierte Ghost management oder Ghostwriting rasch zu beenden. Zwei im Jahr 2011 abgehaltene Workshops haben sich deshalb diesem wichtigen Thema gewidmet und verschiedene Gegenmittel gegen diese Art wissenschaftlicher Irreführung vorgeschlagen (18). Hierzu zählen rechtliche Schritte sowie Sanktionen bei bewusster Täuschung gegen pU, aber auch „Ghost authors” und „Guest authors” – d.h. Autoren, die wesentliche Abschnitte einer Publikation verfassen, ohne genannt zu werden, oder aber ehrenhalber als Autoren auf der Publikation erscheinen, obwohl sie die heute geltenden Anforderungen an eine Autorschaft nicht erfüllen (19). Darüber hinaus wurde eine gründliche Revision der aktuellen Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) diskutiert, die unter anderem vorsehen sollte, dass von pU beauftragte professionelle Verfasser medizinischer Artikel auch als Autoren genannt werden. Wenige medizinische Fachzeitschriften (z.B. Neurology) haben inzwischen begonnen, die Transparenz hinsichtlich der Autorenschaft zu verbessern und dadurch dem Ziel einer größeren Seriosität wissenschaftlicher Publikationen näherzukommen (20).

Literatur

1. Fugh-Berman, A.J.: PLosMed. 2010, 7, e1000335.
2. Bachmann, G.A.: J.Reprod. Med. 2005, 50, 155.
3. http://www.ismpp.org (Zuletztaufgerufen 10.8.2012)
4. http://www.publicationplanningassociation.org(Zuletzt aufgerufen 10.8.2012).
5. Sismondo, S.: ManagingKey Opinion Leaders and their Publications. ISDB General Assembly 2012.24.-27.3.2012; Vancouver, Kanada.
6. Sismondo, S., undNicholson, S.H.: J. Pharm. Pharm.Sci. 2009, 12, 273.
7. Sismondo, S.: PLoS Med. 2007, 4, e286.
8. Lindsay, R., et al.(HOPE = Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen):JAMA 2002, 287, 2668.
9. Utian, W.H., et al.(HOPE = Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen):Fertil. Steril. 2001, 75, 1065.
10. Lundh, A., et al.: PLoSMed. 2010, 7, e1000354.  Vgl. AMB 2010, 44,83.
11. AMB 2011, 45, 36.
12. Spielmans, G.I., undParry, P.I.: J. Bioeth. Inq. 2010, 7, 13. (Zuletzt aufgerufen 10.8.2012)
13. Gøtzsche, P.C., et al.:PLoS Med. 2007, 4, e19.
14. Wislar, J.S., et al.: BMJ2011, 343, d6128.
15. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s18659en/s18659en.pdf(Zuletzt aufgerufen: 10.8.2012).
16. Sismondo, S., undDoucet, M.: Bioethics 2010, 24, 273.
17. Lieb, K., Klemperer, D., Ludwig,W.-D. (Hrsg.): Interessenkonflikte in der Medizin – Hintergründe undLösungsmöglichkeiten. Springer-Verlag, Heidelberg 2011. AMB 2012, 46,16b.
18. PloS Medicine Editors:PloS Med 2011, 8, e1001084.
19. http://www.icmje.org/urm_full.pdf(Zuletzt aufgerufen: 10.8.2012).
20. Baskin, P.K., und Gross, R.A.:BMJ 2011, 343, d6223.

Schlagworte zum Artikel:

Arzneimittel, Autoren, COX-2-Hemmer, Coxibe, DesignWrite, Gabapentin, Ghost management, Ghostmanagement, Ghostwriter, Hormonersatz-Therapie, HRT, Information, International Society for Medical Publication Planning Association, ISMPP, Key Opinion Leaders, Klimakterium, Marketing, Medikamente, Menopause, Paroxetin, Pharmaindustrie, Pharmazeutische Unternehmer, Postmenopause, Pre-Launch, Publikationen, Publikationsplanung, Rofecoxib, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Sertralin, Sonderdrucke, SSRI, Studien, The International Publication Planning Association, TIPPA, Werbung, Zeitschriften, Zyklooxygenase-2-Hemmer,

Alle Artikel zum Schlagwort: Publikationen

Neue Arzneimittel: Richtlinie der EMA zur Publikation klinischer Berichte – ein weiterer wichtiger Schritt zu mehr Transparenz 2014, 48, 79

Boehringer Ingelheim: 250 € für die Teilnahme an einem „Expertenseminar“ 2014, 48, 56DB02

Von Subgruppen und statistischen Assoziationen 2014, 48, 56DB01

Verordnung über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln – ein erster, wichtiger Schritt auf dem Weg zu mehr Transparenz bei klinischen Studien 2014, 48, 32DB01

Dabigatran: Publikation zu Messungen von Blutkonzentrationen manipuliert 2014, 48, 30a

Wem gehört unser Wissen – und was kostet es? 2012, 46, 71

Wissenschaftliche Irreführung durch Publikationsplanung (Ghost management) und Ghostwriting 2012, 46, 59

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Gleichzeitige Gabe von Paroxetin vermindert Wirksamkeit von Tamoxifen

Tamoxifen ist ein selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator, der kompetitiv die Bindung von Östrogenen an zytoplasmatische Hormonrezeptoren hemmt. Dadurch kommt es zu einer Abnahme der Zellteilung in bestimmten östrogenabhängigen Geweben. Tamoxifen wird bei Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen zur adjuvanten, aber auch zur palliativen antihormonellen Therapie eingesetzt. Beim metastasierten Mammakarzinom tritt unter Tamoxifen bei ca. 50-60% der Patientinnen eine vollständige oder teilweise Remission vor allem der Weichteil- und Knochenmetastasen ein. In der adjuvanten Therapie wird durch Tamoxifen das Risiko der Patientinnen, ein Rezidiv zu erleiden und an ihrer Tumorkrankheit zu sterben, signifikant verringert (1-3).

Tamoxifen wird in beträchtlichem Ausmaß metabolisiert, wobei aktive und inaktive Metaboliten entstehen. Der ebenfalls antiöstrogen wirkende Hauptmetabolit im Serum, N-Desmethyltamoxifen (Endoxifen), wird hauptsächlich über Zytochrom CYP2D6 gebildet (1). Bei Patientinnen mit einer genetisch bedingten verminderten Aktivität von CYP2D6 finden sich niedrigere Plasmakonzentrationen von Endoxifen, was möglicherweise mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist (4, 5).

Frauen, die Tamoxifen einnehmen, werden zur Therapie von Hitzewallungen und Depressionen häufig auch mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) wie Paroxetin und Fluoxetin behandelt, die als starke CYP2D6-Hemmer gelten. Schon seit Jahren gibt es Hinweise darauf, dass solche CYP2D6-Hemmer die Wirkung von Tamoxifen abschwächen könnten (4). Nun weist eine aktuell publizierte retrospektive Kohortenstudie aus Kanada auf die klinische Relevanz dieser Interaktionen hin (6). Ausgewertet wurden die Daten von 2430 Frauen, die mindestens 66 Jahre alt waren, zwischen 1993 und 2005 wegen Brustkrebs mit Tamoxifen behandelt wurden und zumindest zeitweise gleichzeitig einen SSRI (einschließlich Venlafaxin) eingenommen hatten. Primärer Endpunkt der Studie war Tod durch Brustkrebs. Am häufigsten war Paroxetin verordnet worden (n = 630), gefolgt von Sertralin (n = 541), Citalopram (n = 467), Venlafaxin (n = 365), Fluoxetin (n = 253) und Fluvoxamin (n = 174). Bei den Patientinnen, die Paroxetin eingenommen hatten, zeigte sich eine erhöhte Letalität an Brustkrebs, die mit der Dauer der Paroxetin-Behandlung zunahm. Dieser Zusammenhang war für die anderen SSRI nicht nachweisbar.

Die Autoren berechneten, dass die Einnahme von Paroxetin während > 41% der Behandlungsdauer mit Tamoxifen innerhalb von fünf Jahren zu einem zusätzlichen Todesfall unter 19,7 Frauen (95%-Konfidenzintervall = CI: 12,5-46,3) führt. Für eine Paroxetin-Einnahme während der gesamten Dauer der Tamoxifen-Behandlung wurde sogar eine Number needed to harm von nur 6,9 (CI: 4,3-18,6) berechnet.

Die gleichzeitige Einnahme von Tamoxifen mit dem starken CYP2D6-Hemmer Fluoxetin war in der Studie nicht mit einer erhöhten Sterblichkeit an Brustkrebs assoziiert. Als Grund dafür vermuten die Autoren, dass nur wenige Frauen in der untersuchten Kohorte Fluoxetin eingenommen haben. In einem begleitenden Editorial wird empfohlen, auch die Gabe von Fluoxetin bei Tamoxifen-Therapie zu vermeiden, bis zusätzliche Daten vorliegen (7). Dies entspricht der Empfehlung einer Leitlinie des National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) (8). Auch in einigen Fachinformationen zu Paroxetin-haltigen Arzneimitteln wird geraten, bei Tamoxifen-Therapie die Verwendung eines anderen Antidepressivums mit minimaler CYP 2D6-Aktivität in Betracht zu ziehen (7, 9).

Fazit: Ergebnisse einer retrospektiven Kohortenstudie zeigen, dass sich die Letalität beim Mammakarzinom erhöht, wenn während einer Tamoxifen-Therapie der SSRI Paroxetin eingenommen wird. Dies ist biologisch plausibel, da Paroxetin als starker Inhibitor von CYP2D6 die Umwandlung von Tamoxifen in einen aktiven Metaboliten hemmt (10). Vorsichtshalber sollte Tamoxifen nicht zusammen mit starken CYP2D6-Hemmern wie Paroxetin, aber auch Fluoxetin verschrieben werden. Wenn bei Tamoxifen-Therapie die Gabe eines SSRI notwendig ist, sollte auf Wirkstoffe mit schwacher CYP2D6-Hemmung, wie z.B. Citalopram oder Venlafaxin, ausgewichen werden.

Literatur

1. Ratiopharm GmbH, Tamoxifen-ratiopharm^® Tabletten, Stand März 2008.
2. AMB 2009, 43, 76 und 2005, 39, 81.
3. AMB 2006, 40, 46 und 2004, 38, 14.
4. Jin, Y., et al.: J. Natl. Cancer Inst. 2005, 97, 30.
5. Schroth, W., et al.: JAMA 2009, 302, 1429.
6. Kelly, C.M., et al.: BMJ 2010, 340, c693.
7. Andersohn, F., und Willich, S.N.: BMJ 2010, 340, c783.
8. http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG80NICEguideline.pdf (Zuletzt geprüft am 27.03.2010).
9. Ratiopharm GmbH, Paroxetin-ratiopharm^® 20 mg Filmtabletten, Stand Februar 2010.
10. Hoskins, J.M., et al.: Nat. Rev. Cancer 2009, 9, 576.

Schlagworte zum Artikel:

Brustkrebs, Mammakarzinom, Paroxetin, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, SSRI, Tamoxifen,

Alle Artikel zum Schlagwort: Tamoxifen

Leserbrief: Hormonrezeptor-positives Mammakarzinom bei Frauen über 75 Jahre. Primäre adjuvante Therapie mit einem Aromatasehemmer? 2012, 46, 32

Gleichzeitige Gabe von Paroxetin vermindert Wirksamkeit von Tamoxifen 2010, 44, 26

Adjuvante Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms in der Postmenopause: Aromatasehemmer versus Tamoxifen – die Debatte geht weiter 2009, 43, 76

Leserbrief: Hitzewallungen unter Tamoxifen 2006, 40, 80b

Tamoxifen-Therapie der nicht-malignen Retroperitonealen Fibrose 2006, 40, 70

Tamoxifen in der adjuvanten Hormontherapie bei HER2/neu-positivem Mammakarzinom 2006, 40, 46

Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom mit Aromatasehemmern nach Tamoxifen 2005, 39, 81

Anastrozol statt Tamoxifen für die initiale adjuvante Therapie des Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen? 2005, 39, 30

Medikamenten-induzierte abnorme QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de Pointes 2004, 38, 49

Fortsetzung der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms mit Letrozol nach 5 Jahren Tamoxifen 2004, 38, 14

Leserbrief: Tamoxifen oder Anastrozol? 2004, 38, 08b

Tamoxifen zur Behandlung der „physiologischen“ und der Pubertäts-Gynäkomastie 2003, 37, 79a

Therapie des Pankreaskarzinoms 1997, 31, 41

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Mirtazapin und Sertralin nicht besser als Plazebo bei Demenzkranken mit Depression

Demenzkranke Patienten leiden häufig zusätzlich an Depressionen und werden oft mit einem Antidepressivum behandelt. Ein Cochrane Review vor zehn Jahren kam allerdings zu dem Ergebnis, dass es für Erfolge dieses Vorgehens nur schwache Evidenz gibt. Kritisiert wurde damals vor allem, dass es nur drei randomisierte kontrollierte Studien zu diesem Thema gab mit wenigen Patienten und mit „alten” Antidepressiva (nur eine Studie mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern = SSRI; 1). Seither hat sich nicht viel getan, weder an dieser Einschätzung noch am therapeutischen Vorgehen.

Eine Gruppe aus Großbritannien hat nun mehr Licht in das Dunkel gebracht. Sie behandelte multizentrisch, doppeltblind und plazebokontrolliert 326 depressive Demenzpatienten in drei Gruppen drei Monate lang mit einem SSRI (Sertralin = Zoloft^®, Generika) oder dem noradrenergen und spezifisch serotonergen Antidepressivum (NASSA) Mirtazapin (Remergil^®, Generika) oder mit Plazebo (2). Diese HTA-SADD-Studie wird in Ermangelung vergleichbarer Studien im Begleitkommentar zu Recht als „landmark study” bezeichnet (3). Erfreulich ist, dass sie unabhängig von der Industrie vom UK National Institute of Health Research finanziert wurde.

In die Studie wurden ältere Patienten mit der klinischen Diagnose Alzheimer-Demenz eingeschlossen. Sie litten zusätzlich seit mindestens vier Wochen an einer Depression. Die Diagnosen und die Indikation zur Behandlung mit einem Antidepressivum mussten von einem Psychiater gestellt worden sein nach den Kriterien des National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke (NINCDS) bzw. der Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA). Der Schweregrad der Depression wurde von einem speziell trainierten Studienarzt mit Hilfe der Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD) bestimmt. Hierbei werden Patient und ein Betreuer („Informant”) zu je 19 Punkten interviewt (Punktzahl 0-2 pro Frage). Ein Gesamtscore > 6 lenkt den Verdacht auf eine Depression, ein Score von 10 weist auf eine „Major Depression” hin und ein Score von ≥ 18 sichert eine Major Depression (4).

Die Patienten wurden während drei Jahren (bis Dezember 2009) aus den gerontopsychiatrischen Ambulatorien des UK National Health Services in neun britischen Regionen rekrutiert. Eingeschlossen werden durften Patienten mit einem CSDD-Wert von mindestens 8 Punkten. Ausschlusskriterien existierten praktisch nicht. Die Studie sollte sehr pragmatisch und praxisnah sein. 85% der dementen Patienten lebten zu Hause, wurden also ambulant behandelt. Sie waren im Mittel 80 Jahre alt, Frauen überwogen. Die Demenz war mäßig ausgeprägt (Mini Mental Score um 18 von maximal 30). Die Depression bestand bei 68% der Patienten schon über ein halbes Jahr. Der mittlere CSDD-Wert betrug zu Studienbeginn 12,9. 56% der Patienten hatten einen Ausgangs-Wert von ≥ 12 Punkten.

Die Maximaldosis von Sertralin lag bei 150 mg täglich (dreimal 50 mg) und von Mirtazapin bei 45 mg (dreimal 15 mg) täglich. Wegen der Verblindung der unterschiedlich geformten Tabletten nahmen alle Studienpatienten sechs Tabletten täglich ein. Davon waren in der ersten Woche eine Tablette Verum, in der zweiten Woche zwei Tabletten Verum. Nach vier Wochen wurde die Dosis des Verum-Anteils weiter auf drei Tabletten (Maximaldosis) gesteigert, wenn der von einem Studienarzt in einem Telefoninterview erfragte CSDD-Score 4 oder mehr Punkte betrug. Lag dieser Wert zu diesem Zeitpunkt < 4, wurde mit zwei Verum-Tabletten weiterbehandelt. Primärer Endpunkt war die Abnahme der Depressionssymptome auf der CSDD-Skala nach 13 Wochen. Sekundäre Endpunkte waren der Verlauf in mehreren anderen Tests, u.a. zur Lebensqualität der Patienten und deren Pflegenden bis zu 39 Wochen.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 326 Patienten eingeschlossen. Nach den ursprünglichen statistischen Berechnungen waren 507 geplant. Diese Zahl wurde im Studienverlauf jedoch in Absprache mit dem Ethikkomitee nach unten korrigiert, weil die Patientenrekrutierung länger als erwartet dauerte und die Studienfinanzierung auslief. Während der 39-wöchigen Nachbeobachtung wurden 29% der Patienten verloren, tendenziell mehr in den beiden Verum-Gruppen. Im Verlauf der Studie sank der Depressionswert in allen drei Gruppen etwa gleich deutlich, am stärksten jedoch mit Plazebo (-5,5 ± 4,7), gefolgt von Mirtazapin (-5 ± 4,9) und Sertralin (-3,9 ± 5,1; s. Tab.1).

Die Antidepressiva besserten die Depressionssymptome also maximal so gut wie das Plazebo. Auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte wie Lebensqualität zeigten die getesteten Antidepressiva keinen Vorteil gegenüber Plazebo, weder bei den Patienten noch bei den Pflegenden. Dagegen hatten die mit Verum Behandelten deutlich mehr, überwiegend neuropsychiatrische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW; s. Tab.1).

Die Autoren folgern aus diesen Ergebnissen, dass die gegenwärtige Praxis, Alzheimer-Demenzpatienten mit Depression ein Antidepressivum zu verschreiben, revidiert werden muss. Sie schlagen alternativ ein stufenweises Vorgehen vor: zunächst drei Monate lang „watchfull waiting”, bei fehlender Besserung intensive psychologische Interventionen, und nur wenn diese nicht ausreichen, sind auch intensivere Maßnahmen, einschließlich Pharmakotherapie indiziert.

Der Kommentator (3) schränkt diese Aussagen dahingehend ein, dass man diese Ergebnisse nicht auf Major Depressionen übertragen darf und auch nicht auf alle anderen Antidepressiva. Empirische Erfolge mit Antidepressiva (Responder) würden durchaus Therapieversuche erlauben, auch bei mittelschweren Depressionen, jedoch nicht als Erstlinientherapie. Aber auch in diesem Kommentar werden die Ärzte aufgerufen, ihr Augenmerk weg von den Antidepressiva und hin zu „kreativeren” Alternativen zu lenken.

Fazit: In der bislang größten randomisierten kontrollierten Studie zur medikamentösen Behandlung mittelschwerer Depressionen bei Patienten mit Alzheimer-Demenz hatten weder Sertralin noch Mirtazapin Vorteile gegenüber Plazebo. In Anbetracht häufigerer UAW sind diese Antidepressiva nicht als primäre Therapie indiziert.

Literatur

1. Bains, J., et al.: Cochrane Database Syst. Rev. 2002;(4):CD00394412519625.
2. Banerjee, S., et al. (HTA-SADD = Health TechnologyAssessment Study of the use ofAntidepressants for Depressionin Dementia): Lancet2011, 378, 403. 
3. Brodaty, H.: Lancet2011, 378, 375. 
4. www.dementia-assessment.com.au/… 

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Jahrgang 48 Nr. 02 Februar 2014

• Pharmakotherapie der Angststörungen
• Edoxaban – noch ein neues orales Antikagulans
• Elektronische Zigaretten hilfreich zur Raucherentwöhnung?
• HPV-Impfung: kein Hinweis auf häufigere Autoimmunerkrankungen, neurologische oder thromboembolische Ereignisse
• Erfolg einer Impfkampagne gegen Meningokokken im Tschad
• Strontiumranelat soll nicht mehr angewendet werden
• Renale Sympathikusdenervierung: teures Plazebo?
• Zulassung neuer Arzneimittel durch die FDA – ist die Evidenz aus den klinischen Studien ausreichend?

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Pharmakotherapie der Angststörungen

Fazit: Die Pharmakotherapie bei Angststörungen ist insgesamt nur ein schmales Segment zwischen Psychotherapie und Hilfe zur Selbsthilfe. Aber praktisch tätige Ärztinnen und Ärzte müssen die Indikationen der wichtigsten Medikamente kennen. Für die akute Intervention stehen Benzodiazepine zur … Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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