LT4 wird zur Behandlung der verschiedenen Formen der Hypothyreose, zur Kompensation der unzureichenden Sekretion des Schilddrüsenhormons und zur Suppression von Thyreotropin (TSH) bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom eingesetzt. Bei den meisten Patienten handelt es sich um eine primäre Hypothyreose, die durch eine chronische Autoimmun-Thyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) oder – iatrogen – durch einen Mangel an funktionsfähigem Schilddrüsengewebe nach Schilddrüsenresektion oder Radiojod-Therapie verursacht ist. Daneben kommen sekundäre und tertiäre Hypothyreosen in Betracht, die durch hypophysäre oder hypothalamische Erkrankungen bzw. angeborene genetische Defekte bedingt sind.

In Abhängigkeit von Schweregrad und Dauer einer Hypothyreose sind die klinischen Symptome (Müdigkeit, Obstipation, Gewichtszunahme, trockene Haut, Kälteintoleranz, Bradykardie, Heiserkeit, Menstruationsstörungen, Depression und andere neuropsychologische Störungen) unterschiedlich ausgeprägt. Besonders bei alten Patienten wird eine Hypothyreose leicht übersehen, da monosymptomatische Formen vorherrschen, die mit psychiatrischen Krankheitsbildern verwechselt werden können (1).

Die Diagnose primäre Hypothyreose wird gesichert durch einen erhöhten TSH-Spiegel und ein erniedrigtes freies Thyroxin (T4). Der Verdacht auf eine Autoimmun-Thyreoiditis wird gesichert durch Messen von Antikörpern gegen die Schilddrüsen-Peroxydase (Anti-TPO-Antikörper). Ist der TSH-Spiegel erniedrigt oder im Normbereich und gleichzeitig auch das freie T4 erniedrigt, sollte eine zentrale (sekundäre oder tertiäre) Hypothyreose aufgrund einer hypophysären oder hypothalamischen Erkrankung ausgeschlossen werden, bevor mit einer LT4-Therapie begonnen wird. Bei schwerstkranken Patienten ist differentialdiagnostisch ein Niedrig-Trijodthyronin-(T3)/T4-Syndrom auszuschließen.

Behandlung der euthyreoten Struma: Keine Indikation für LT4: Die diffuse Struma ist in der Regel keine Indikation für eine Behandlung mit LT4. Zwar verkleinert die Gabe von LT4 das Volumen der Schilddrüse. Nach Absetzen der Therapie nimmt jedoch das Volumen schnell wieder zu (2). Als kausale Therapie der diffusen Struma ist die Gabe von Jodid indiziert (s.a. AMB 1997, 31, 25). Vertretbar ist eine initiale Therapie mit LT4 bei großen Strumen für einige Monate und die Weiterbehandlung mit Jodid. Eine Kombinationsbehandlung mit LT4 plus Jodid ist nicht sinnvoll.

Auch bei der Knotenstruma ist die Therapie mit LT4 nicht sehr erfolgreich (Übersicht bei 3; s.a. AMB 1998, 32, 52), denn nur bei maximal 30% aller Knoten nimmt das Volumen um mehr als 50% ab. Unter pathophysiologischen Gesichtspunkten ist auch bei der Knotenstruma die Gabe von Jodid sinnvoll, denn es soll verhindert werden, daß neue Knoten entstehen. Ob eine Kombinationstherapie aus Jodid plus LT4 bei Knotenstruma effektiver ist als die alleinige Jodid-Gabe, läßt sich zur Zeit nicht beurteilen, da entsprechende kontrollierte Studien fehlen. Bei einer Autonomie ist die Behandlung der Knotenstruma mit Jodid kontraindiziert (s.a. AMB 1997, 31, 25).

Behandlung der Hypothyreose: Standardtherapie der Hypothyreose ist die Gabe von LT4. Die volle Substitutionsdosis beträgt bei Erwachsenen etwa 1,7 µg/kg Körpergewicht/d; ältere Patienten benötigen häufig < 1 µg/kg Körpergewicht/d (4). Aufgrund der erhaltenen Restsekretion der Schilddrüse sind meist LT4-Dosen zwischen 75 und 100 µg/d ausreichend. Im allgemeinen wird mit 50 µg LT4/d begonnen und die Dosis schrittweise alle 2-4 Wochen gesteigert. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollte mit niedrigeren Dosen (25 µg LT4/d) begonnen werden. Bei jüngeren Patienten (unter 40 Jahren) und bei Patienten, bei denen sich die Hypothyreose in kurzer Zeit entwickelt hat (z.B. nach Thyreoidektomie), kann auch mit Dosen von 75-100 µg LT4/d begonnen werden. Die Kontrolle der LT4-Therapie erfolgt durch Messung von T3 jeweils vor dem Anpassen der Dosis und durch Messung von TSH nach 6-8 Wochen. Ein Messen des TSH vor Ablauf von 6 Wochen ist nicht sinnvoll, da - selbst bei ausreichender LT4-Dosis - erst nach dieser Zeit mit einer Normalisierung des TSH zu rechnen ist. Ist eine stabile Stoffwechsellage erreicht, reicht zur Kontrolle der Einstellung die weitere Messung von TSH nach 8-12 Wochen und danach eine jährliche Kontrolle des TSH-Spiegels aus.

Einige Medikamente (z.B. Colestyramin, Eisensulfat, Sucralfat und Aluminiumhydroxid enthaltende Antazida) können die Resorption von LT4 beeinträchtigen. Daher sollte nach Einnahme dieser Medikamente ein Intervall von 4 Stunden eingehalten werden. Das Tuberkulostatikum Rifampicin sowie die Antiepileptika Phenytoin und Carbamazepin können den Metabolismus von LT4 beschleunigen, so daß LT4 oft höher dosiert werden muß. Die höchste Bioverfügbarkeit hat LT4, wenn es auf nüchternen Magen eingenommen wird (26; s.a. AMB 1997, 31, 89)

Hypothyreose und Schwangerschaft: Werden Frauen mit Hashimoto-Thyreoiditis schwanger, steigt infolge des Östrogen-bedingten Anstiegs des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG) oft der LT4-Bedarf (5). Dies kann dazu führen, daß Frauen mit noch euthyreoter Stoffwechsellage vor der Schwangerschaft eine LT4-Substitution benötigen bzw. die LT4-Dosis bei bereits laufender Behandlung erhöht werden muß. Daher sollte bei diesen Patientinnen zu Beginn der Schwangerschaft und in den folgenden Trimestern das TSH und ggf. unter einer Substitution von LT4 das T3 bestimmt werden. Bei Frauen mit einer Hypothyreose während der Schwangerschaft steigt der LT4-Bedarf im Durchschnitt um 45% (5).

Hypothyreose und Östrogen-Therapie: Auch unter einer Therapie mit Östrogenen steigt bei Frauen mit einer Hypothyreose der LT4-Bedarf (6). Im Gegensatz zu Frauen ohne Schilddrüsen-Erkrankungen, die sich schnell an den Östrogen-induzierten Anstieg der Konzentration des Thyroxin-bindenden Globulins adaptieren, kommt es bei Frauen mit einer Hypothyreose unter Östrogen-Therapie zu einem Abfall des freien T4, was dazu führt, daß der TSH-Spiegel ansteigt. Daher sollte bei postmenopausalen Frauen unter Östrogen-Therapie, die wegen einer Hypothyreose behandelt werden, etwa 12 Wochen nach Beginn der Östrogen-Therapie der TSH-Spiegel kontrolliert werden; dies gilt insbesondere für diejenigen Frauen, die wegen eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (s.u.) mit einer TSH-supprimierenden LT4-Dosis behandelt werden.

Infertilität und Hypothyreose: Bei einigen Patientinnen mit Oligomenorrhö und Infertilität liegt dieser eine latente oder manifeste Hypothyreose zugrunde (7). Ursache ist meist eine unerkannte Hashimoto-Thyreoiditis. Bei diesen Patientinnen kann die Normalisierung des TSH-Spiegels unter einer LT4-Substitution zu einer Normalisierung des Zyklus und zur Fertilität führen.

Schilddrüsenkarzinom und Hypothyreose: Die Gabe von Schilddrüsen-Hormonen beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom nach totaler Thyreoidektomie und Radiojod-Resektion des verbliebenen Schilddrüsengewebes dient zum einen der Behandlung der dadurch entstehenden Hypothyreose und zum anderen der TSH-Suppression. Obwohl TSH nicht der wesentliche Wachstumsfaktor für Schilddrüsenkarzinome ist, verbessert eine TSH-Supression die Prognose und senkt die Rezidivrate (8, 9). Die Suppressionstherapie erfordert höhere LT4-Dosen als die Behandlung der Hypothyreose; im allgemeinen wird eine LT4-Dosis von 2,2-2,8 µg/kg Körpergewicht empfohlen; Kinder benötigen höhere Dosen (10). Ziel der Therapie ist die Senkung des TSH-Spiegels auf mindestens 0,1 µU/ml und ein Spiegel des freien T3 innerhalb des Normbereichs (11).

Werden diese Richtlinien befolgt, ist im allgemeinen nicht mit kardialen Nebenwirkungen und zumindest bei Männern und prämenopausalen Frauen nicht mit einem vermehrten Knochenabbau zu rechnen (10, 12). Bei postmenopausalen Frauen und bei vorbestehender Osteoporose ist eine Osteoporosetherapie bzw. ggf. die Intensivierung der Osteoporosetherapie zu empfehlen.

Subklinische Hypothyreose: Die subklinische Hypothyreose wird rein biochemisch als ein Zustand mit erhöhtem Serum-TSH bei gleichzeitig normalem freien T4 definiert. Verschiedene epidemiologische Studien haben gezeigt, daß die subklinische Hypothyreose weit verbreitet ist (13-15). Bei Erwachsenen beträgt die Prävalenz nahezu 6%; Frauen sind etwa 3-5 mal häufiger betroffen als Männer. Mit zunehmendem Alter steigt die Inzidenz der latenten Hypothyreose an, so daß in der Altersgruppe ab 65 Jahren bis zu 15% eine latente Hypothyreose haben (4). Der Übergang einer latenten in eine manifeste Hypothyreose hängt im wesentlichen vom Vorhandensein von Autoantikörpern gegen die Schilddrüsen-Peroxydase (TPO-AK = Mikrosomale Antikörper) und von der Höhe der Antikörper-Titer ab: Je höher die Antikörper-Titer, um so größer ist die Wahrscheinlichkeit, daß die Hypothyreose manifest wird (12).

Es gibt nur wenige Studien zum Verlauf der latenten Hyperthyreose (14, 16, 17). In Verlaufsstudien über wenige Jahre fanden sich eine spontane Normalisierung erhöhter TSH-Spiegel bei 6%, unveränderte TSH-Spiegel bei 77% und die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose bei 17% der Patienten. In der Whickam-Studie in Großbritannien (14) mit einer Studiendauer bis zu 20 Jahren wurde bei 5% der Patienten/Jahr ein Übergang von einer latenten in eine manifeste Hypothyreose beobachtet. Eine Untergruppen-Analyse ergab auch in dieser Studie, daß Frauen mit erhöhten Schilddrüsen-Autoantikörpern das höchste Risiko für die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose haben.

Wesentlich für die Frage, ob eine latente Hypothyreose behandelt werden sollte, sind die klinischen Auswirkungen. Die häufig von den Patienten angegebenen Symptome wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Antriebslosigkeit und Störungen des Gedächtnisses sind unspezifisch und z.B. auch bei Depressionen vorhanden (18). Besonders bei älteren Patienten werden derartige neuropsychologische Veränderungen dem natürlichen Alterungsprozeß zugeschrieben und daher die manchmal zugrundeliegende Störung der Schilddrüsenfunktion übersehen. Es gibt nur wenige kontrollierte Studien, in denen die Wirksamkeit einer Behandlung mit LT4 bei Patienten mit latenter Hypothyreose geprüft wurde. In einer doppeltblinden, plazebokontrollierten Studie von Cooper und Mitarbeitern besserten sich in der Plazebo-Gruppe bei 19% und in der LT4-Gruppe bei 47% die neuropsychologischen und die körperlichen Beschwerden (19). Zusammenfassend sprechen die verfügbaren Studien dafür, daß etwa ein Drittel der Patienten mit latenter Hypothyreose von einer Behandlung mit LT4 profitiert. Insbesondere bessern sich die emotionalen und die neuropsychologischen Funktionen. Basierend auf diesen Studien wird in den Leitlinien der amerikanischen Schilddrüsen-Gesellschaft (ATA) eine Therapie der latenten Hypothyreose empfohlen bei Patienten, die Symptome haben und sich unter einer Therapie mit LT4 (Therapieversuch) besser fühlen (20). Außerdem wird von der ATA empfohlen, bei Patienten mit hohen Titern von TPO-AK eine Therapie mit LT4 zu beginnen, da bei diesen sehr häufig die Hypothyreose manifest wird.

In der Praxis ist bei Patienten mit latenter Hypothyreose und nicht erhöhten oder nur leicht erhöhten TPO-AK eine abwartende Haltung und eine Kontrolle in jährlichen Abständen gerechtfertigt. Ist ein Zusammenhang zwischen latenter Hypothyreose und klinischen Symptomen eher vage, liegt es im Ermessen des Arztes, einen Therapieversuch über 3-6 Monate mit LT4 durchzuführen.

Hypothyreotes Koma: Das hypothyreote Koma ist eine seltene, lebensbedrohende Erkrankung. Bei gewöhnlich schon lange bestehender Hypothyreose kommt es aufgrund einer längeren Unterbrechung der Substitution und/oder bei schweren interkurrenten Infekten bei den meist älteren Patienten zu einer schwersten Stoffwechselkrise (21). Klinisch unterscheidet man verschiedene Stadien, die charakterisiert sind durch Bewußtseinsstörungen bis hin zum Koma, Hypothermie, Bradykardie, respiratorische Insuffizienz und schwere Herzinsuffizienz. Die Behandlung auf der Intensivstation mit einem entsprechenden Monitoring besteht neben den allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen aus der i.v. Gabe von LT4 (200-300 μg/d) und hohen Dosen von Glukokortikoiden. Später erfolgt eine orale Therapie mit physiologischen Substitutionsdosen von LT4.

Behandlung der Hypothyreose mit LT4 plus Trijodthyronin (T3): Obwohl die Behandlung der Hypothyreose mit LT4 als Standardtherapie galt und gilt, wurde seit Beginn der 80er Jahre immer wieder die Frage einer kombinierten Behandlung mit LT4 plus T3 diskutiert (22). Physiologischerseits synthetisiert die Schilddrüse täglich etwa 100 µg T4. Außerdem werden täglich 30 µg T3 produziert, davon 20% in der Schilddrüse und 80% durch Dejodination von T4 in extrathyreoidalen Geweben.

Tierexperimentelle Ergebnisse über eine unterschiedliche Konversion von T4 zu T3 in verschiedenen Geweben und die klinische Erfahrung, daß bei einzelnen Patienten trotz Substitution der Hypothyreose mit LT4 leichte Beschwerden persistieren, waren der Anlaß für eine Studie zur Wirkung einer kombinierten Gabe von LT4 plus T3 bei Patienten mit Hypothyreose (23; s.a. AMB 1999, 33, 20a). In dieser allerdings sehr kleinen, randomisierten Studie mit 33 hypothyreoten Patienten wurden verschiedene psychologische Tests durchgeführt, mit denen unter Substitution mit LT4 allein oder mit der Kombination LT4 plus T3 die Stimmungslage und verschiedene neurophysiologische Parameter erfaßt wurden. Dabei zeigte sich, daß Patienten mit einer Kombinationstherapie bei den meisten Funktionstests bessere Werte erreichten. Obwohl die verwendeten Tests allgemein als valide akzeptiert sind, wurde die Studie insbesondere wegen der zu geringen Fallzahl, zu hoher und individuell stark varierender Hormondosen und fehlender Erfassung klinischer Nebenwirkungen kritisiert. Unter den Kriterien einer auf Evidenz basierten Medizin kann daher zur Zeit die Kombinationstherapie nicht empfohlen werden. Dagegen steht die klinische Erfahrung, daß einzelne Patienten von dieser Kombinationstherapie profitieren können. Wird ein Therapieversuch mit einem T3-haltigen Kombinationspräparat unternommen (Verhältnis der Dosis von LT4:T3 = 5:1 oder 10:1), sind die kardialen Nebenwirkungen des im Vergleich mit einer ausschließlichen LT4-Therapie höheren T3-Spiegels zu beachten.

Zusätzliche Behandlung von Depressionen mit T3 oder LT4: Schilddrüsen-Hormone werden therapeutisch auch bei psychiatrischen Erkrankungen, besonders bei therapierefraktären Depressionen eingesetzt (Übersicht: 24, 25). Dabei wird T3 (5-50 µg/d) als Verstärker der antidepressiven Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva (Augmentationstherapie) und LT4 als Hochdosis-Therapie (250-500 µg/d) bei bipolaren Erkrankungen mit schnellem Wechsel der einzelnen Phasen gegeben. Viele der Studien mit T3 wurden allerdings nur wenige Wochen lang durchgeführt. Ein anderer Kritikpunkt bezieht sich auf das Fehlen von Studien mit anderen Klassen von Antidepressiva (24). In jedem Fall gehört die Behandlung von Depressionen mit Schilddrüsen-Hormonen in die Hand des erfahrenen Psychiaters bzw. psychiatrischer Kliniken.

Bioverfügbarkeit bzw. Wirkstoffgehalt von LT4-Präparaten: LT4 ist ein chemisch nicht sehr stabiles Hormon. Seine Stabilität ist abhängig von Temperatur, Luft, Licht und Feuchtigkeit. Auch kann die intestinale Resorption durch additive Stoffe in den Präparaten beeinflußt werden. In den USA beschloß die FDA 1997 nach Problemen mit der Bioverfügbarkeit bzw. dem Wirkstoffgehalt verschiedener LT4-Zubereitungen, daß alle LT4-Präparate wie neue Arzneimittel einzustufen seien und daß sie sich daher einer Neuzulassung stellen müssen. Die Beantragung dieser Neuzulassungen ist jetzt im August 2001 abgeschlossen worden (27). Auch die in Deutschland auf dem Markt befindlichen LT4-Präparate (Rote Liste 2001: Berlthyrox, Eferox, Euthyrox, L-Thyroxin Henning, Thevier) können sich in ihrer Bioverfügbarkeit durchaus unterscheiden, wie ältere Arbeiten zu diesem Problem gezeigt haben (z.B. 28). Neuere vergleichende Untersuchungen sind uns nicht bekannt. Es sollte jedoch an eine mögliche unterschiedliche Bioverfügbarkeit gedacht werden, wenn von einem auf ein anderes LT4-Präparat umgestellt wird. Die üblichen TSH-Kontrollen zum Nachweis der Wirksamkeit einer LT4-Therapie müssen in diesem Fall zunächst engmaschiger erfolgen.

Literatur

1. Chiovato, L., et al.: Bailliere’s Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 11, 251.
2. Hintze, G., et al.: Eur. J. Clin. Invest. 1989, 19, 527.
3. Derwahl, M., und Studer, H.: Bailliere’s Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 14, 577.
4. Mandel, S.J., et al.: Ann. Intern. Med. 1993, 119, 492.
5. Mandel, S.J., et al.: N. Engl. J. Med. 1990, 323, 91.
6. Arafah, B.M.: N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1743.
7. Longcope, C.: In: L.E. Braverman und R.D. Utiger (Hrsgb.): Werner and Ingbar’s The Thyroid: A fundamental and clinical text. 6th Edition. J.B. Lippincott Company, Philadelphia 1991, S. 1052.
8. Derwahl, M., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 829.
9. Mazzaferri, E.L., und Jhiang, S.M.: Am. J. Med. 1994, 97, 418.
10. Bartalena, L., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987, 64, 849.
11. Schlumberger, M.J.: N. Engl. J. Med. 1998, 338, 297.
12. Marcocci, C., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994, 78, 818.
13. Nystrom, E., et al.: Acta Med. Scand. 1981, 210, 39.
14. Vanderpump, M.P., et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf) 1995, 43, 55.
15. Weetman, A.P.: Brit. Med. J. 1997, 314, 1175.
16. Gordin, A., und Lamberg, B.A.: Clin. Endocrinol. (Oxf) 1981, 15, 537.
17. Parle, J.V., et al.: Clin. Endocrinol. (Oxf) 1991, 34, 77.
18. Woeber, K.A.: Arch. Intern. Med. 1997, 157, 1065.
19. Cooper, D.S., et al.: Ann. Intern. Med. 1984, 101, 18.
20. Singer, P.A., et al.: JAMA 1995, 273, 808.
21. Gavin, L.A.: Med. Clin. North Am. 1991, 75, 179.
22. Taylor, S., et al.: Brit. Med. J. 1970, 1, 270.
23. Bunevicius, R., et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 340, 424.
24. Joffe, R.T., und Sokolov, S.T.: Int. J. Neuropsychopharmacol. 2000, 3, 143.
25. Nelson, J.C.: J. Clin. Psychiatry 2000, 61 Suppl. 2, 13.
26. Wenzel, K.W., und Kirschsieper, H.E.: Metabolism 1977, 26, 1.
27. The Medical Letter 2001, 43, 57.
28. Wenzel, K.W., und Mehrländer, U.: Dtsch. Med. Wschr. 1988, 113, 53.

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1. Glinoer, D., et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 258.
2. Berghout, A., et al.: Clin. Endocrinol. 1994, 41, 375.
3. Kocak, S., et al.: Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 1995,103 Suppl. 1, 77.
4. Liesenkötter, K.P., et al.: Eur. J. Endocrinol. 1996, 134, 443.
5. Bohnet, H.G., et al.: Geburtsh. u. Frauenheilk. 1995, 55, M134.
6. Grüters, A., et al.: N. Engl. J. Med. 1995, 333,1429.

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Epidemiologie und Pathogenese der Struma: Die wesentliche Ursache der Struma ist der endemische Jodmangel. Die geologischen Ereignisse der letzten Eiszeit erzeugten einen Jodmangel in unserer heutigen Umwelt. Dies hat zur Folge, daß wir mit unserer einheimischen Ernährung den normalen Jodbedarf nicht decken können. Strumahäufigkeit und Schilddrüsenvolumen korrelieren in epidemiologischen Studien negativ mit der Jodausscheidung im Urin. In Deutschland liegt die Jodausscheidung Erwachsener bei nur 48 bis 84 µg/g Kreatinin und in Jodmangelregionen – vor allem bei Schulkindern – sogar noch darunter, während gleichaltrige schwedische Kinder 173 µg Jodid/g Kreatinin ausscheiden (3-4). Mäßiger Jodmangel führt in der Regel lediglich zur Struma und deren Folgekrankheiten. Fast eine Milliarde Menschen lebt weltweit im Jodmangel. 190 Millionen sind erkrankt, davon drei Millionen mit schweren Störungen wie Hypothyreose, körperlicher und/oder geistiger Retardierung, wie sie bei höhergradigem Jodmangel vorkommen (5). Neben einer regionalen Häufung, die vom Ausmaß des lokalen Jodmangels abhängig ist, gibt es ein familiäres Auftreten. Mädchen und Frauen sind häufiger betroffen. Die bei 1397 deutschen Erwachsenen sonographisch gemessenen Schilddrüsenvolumina ergaben bei Frauen 16,5 ± 12,2 ml, bei Männern 26,9 ± 17,0 ml (3). Epidemiologische Daten aus Deutschland und Nicht-Jodmangel-Ländern haben zu den in Tab. 1 aufgeführten oberen Normgrenzen (nicht Mittelwerte oder Medianwerte) der Schilddrüsengröße geführt. Im Vergleich zu gleichaltrigen Kindern in Malmö hatten 79% von 252 deutschen Kindern ein Schilddrüsenvolumen oberhalb vom Mittelwert +2 SD aus der schwedischen Studie, bei 69% war es sogar größer als der MW +3 SD (6). Die Strumaprävalenz bei 569 älteren Menschen (> 60 Jahre) betrug bei Männern 22,5% und bei Frauen 54,2% (7). Neue epidemiologische Untersuchungen konnten trotz höherer Jodzugabe und weiterer Verbreitung des jodierten Speisesalzes die hohe Strumaprävalenz bestätigen. Ein Grund ist die allgemein nur zögerliche Verwendung des jodierten Speisesalzes und das Fehlen anderer effektiver Maßnahmen, wie z.B. das Beimischen jodhaltiger Mineralstoffe zum Viehfutter. Zur Zeit ist eine wirkungsvolle Strumaprophylaxe nur individuell möglich. Dabei ist wichtig, die „Risikogruppen“ zu erreichen: Kinder in der Pubertät, Schwangere, Stillende, Personen mit familiär häufigen Strumen sowie Patienten nach medikamentöser oder operativer Strumatherapie.

In der Pathogenese ist die genetische Komponente bisher nicht genauer definiert. Das Konzept, ein zu geringes Jodangebot in der Nahrung führe zu einer verminderten Synthese des Schilddrüsenhormons, in der Folge zu erhöhtem TSH (TSH = Thyreoidea-stimulierendes Hormon, Thyreotropin) bzw. erhöhter Ansprechbarkeit der Thyreozyten und schließlich zur Hyperplasie, kann als widerlegt gelten. Die TSH-Werte im Serum sind bei Strumaträgern in Jodmangelgebieten signifikant niedriger als bei gesunden Menschen ohne Jodmangel (3). Eher führt Jodmangel mit einer verminderten Jodierung des Thyreoglobulins und bestimmter Jodlipide, z.B. Delta-lodolacton und 2-lodohexadecanal, zu ineffektiver Jodutilisation und Hormonsynthese und zusammen mit lokalen Wachstumsfaktoren (z.B. IGF-1, EGF, FGF, Mangel an TGF-beta) zur Struma (8, 9). Länger bestehender Jodmangel scheint eine wesentliche Ursache für die Entstehung von Knoten, Zysten, regressiven Veränderungen sowie der Schilddrüsenautonomie zu sein (10). Viele (allerdings nicht alle) autonome Adenome zeigen eine somatische Mutation im TSH-Rezeptor-Gen mit der Folge einer konstitutiven TSH-Rezeptor-Aktivierung (11). Je älter ein Strumapatient, desto wahrscheinlicher sind autonom funktionierende Thyreozyten, Follikel und Knoten. Unterschiedliche Grade einer Autonomie sind mit sensitiven Methoden (quantitative Szintigraphie unter Suppressionsbedingungen) bei zwei Drittel älterer Strumaträger nachweisbar. Auch bei normalen TSH-Serum-Werten ist eine Autonomie möglich. Vermutlich läßt sich eine bereits bestehende Schilddrüsenautonomie nicht mehr durch eine medikamentöse Therapie beeinflussen. Daher wird von einer Thyroxin- oder Jodidgabe bei Autonomie üblicherweise abgeraten; allerdings gibt es dazu bisher keine Studien. Eine unerkannte Autonomie der Schilddrüse ist auch die häufigste Ursache einer nach Jodbelastung (Amiodaron, Röntgen-Kontrastmittel) auftretenden Hyperthyreose.

Definition und Diagnose einer Struma: Eine Struma ist die Vergrößerung des Schilddrüsenvolumens, zunächst unabhängig von der Schilddrüsenfunktion. Die Diagnose sollte nicht nur auf der Inspektion und Palpation (durchschnittlicher Fehler bei 34%) beruhen, sondern immer auch auf der Sonographie mit Volumetrie (Länge x Breite x Dicke [in cm] x 0,5 = Volumen [in ml] je Lappen) und Beurteilung des Echomusters. Lebensalter, Gewicht, Größe oder Körperoberfläche korrelieren bei gesunder Schilddrüse mit dem Schilddrüsenvolumen. Für den täglichen Gebrauch reichen aber die in der Tab. 1 genannten Anhaltswerte aus. Die alte Stadieneinteilung der WHO (Ia = tastbare Struma, auch bei rekliniertem Kopf nicht sichtbar; Ib = tastbare, bei rekliniertem Kopf auch sichtbare Struma; II = bei normaler Kopfhaltung bereits sichtbare Struma; III = sehr große, auch aus größerer Entfernung sichtbare Struma) ist sehr subjektiv und sollte durch die Volumenangabe in ml ersetzt werden. In Abhängigkeit von Lebensalter, Geschwindigkeit der Strumaentstehung, Echomuster und klinischer Symptome sollte zusätzlich die Schilddrüsenfunktion geprüft werden. Ein normales Serum-TSH belegt die euthyreote Stoffwechsellage. Besonders bei Kindern vor der Pubertät und bei rascher Schilddrüsenvergrößerung muß an eine Autoimmunthyreoiditis (M. Hashimoto) gedacht werden. Gewöhnlich fällt eine solche Schilddrüse bereits durch ein hyporeflexives Ultraschallmuster auf. Im Zweifelsfall sichern erhöhte Autoantikörper gegen Schilddrüsenperoxidase (TPO) und/oder Thyreoglobulin (Tg) diese Diagnose. Jodid darf bei Autoimmunthyreoiditis nicht verordnet werden, da es die Manifestation einer Hyperthyreose begünstigen kann. Bei erniedrigtem TSH und gar bei Hyperthyreose gelten sowohl Jodid als auch Thyroxin als kontraindiziert. Bei eindeutig erhöhtem TSH sollte nur Thyroxin gegeben werden.

Strumaprophylaxe und Beheben des Jodmangels: Bei frühzeitigem Ausgleich des alimentären Jodmangels können Strumen und deren Folgeerkrankungen meist verhindert werden. Frühzeitig bedeutet bereits intrauterin. Eine Schwangere sollte dem Föten zuliebe ausreichend Jodid aufnehmen (200-300 µg/d). Höhere Dosen (400-500 µg/d), wie sie gelegentlich zur Strumatherapie eingesetzt werden, sollten während der Schwangerschaft vermieden werden. Jodidgabe während der Schwangerschaft (200-300 µg/d) führt zu signifikant kleineren (normalgroßen) Schilddrüsen bei Neugeborenen. Durch die Einführung der Jodprophylaxe in der ehemaligen DDR sank die Häufigkeit der Neugeborenenstrumen von 6 bis 7% in den Jahren 1976 bis 1978 auf 0,15% im Jahr 1987 (12). Auch während der Stillzeit sollte Jodid eingenommen werden. Wird keine kommerzielle Babynahrung gefüttert, ist anschließend eine Jodidgabe von 50-100 µg/d beim Kleinkind sinnvoll. Mit zunehmendem Lebensalter erhöht sich die Tagesdosis weiter bis auf 150-200 µg/d beim Erwachsenen (Tab. 2). Erfolgt der Ausgleich eines Jodmangels nicht rechtzeitig, läuft jede medikamentöse Therapie einer bereits eingetretenen Hyperplasie und Hypertrophie lebenslang hinterher.

Therapie der Struma: Das therapeutische Maximalziel, nämlich die Normalisierung einer vergrößerten und/oder möglicherweise knotig veränderten Schilddrüse, ist oft nicht erreichbar. Als Minimalziel kann das Verhindern eines weiteren Wachstums gelten. Die Gabe von Thyroxin ist die am weitesten verbreitete Strumatherapie. Diese Therapie beruht auf der Vorstellung, die Schilddrüse durch Thyroxinzufuhr von ihrer Hormonproduktion zu entlasten und das TSH zu senken. Allerdings wurde die Rolle des TSH als alleiniger oder führender Wachstumsfaktor für die Schilddrüse deutlich überschätzt. Früher wurde zur effektiven Strumatherapie eine Suppression des TSH unter die Meßgrenze gefordert. Nach Einführung sensitiverer TSH-Assays wird von vielen lediglich ein Senken des TSH in den unteren Normbereich oder leicht darunter angestrebt. Andere Zielparameter sind weniger geeignet. Das Serum-Trijodthyronin bleibt unter Thyroxingabe meist unverändert, das Thyroxin (auch das freie Thyroxin) liegt unter Gabe des Hormons oft oberhalb der Normgrenze. Während der intrathyreoidale Jodgehalt unter Jodidgabe ansteigt, nimmt er unter Thyroxingabe weiter ab. Dies hat besondere pathogenetische Bedeutung für das Rebound-Phänomen, das nach Beendigung einer Thyroxinbehandlung beobachtet wird, wenn keine Prophylaxe mit Jodid angeschlossen wird. Oft ist nach wenigen Wochen wieder das Ausgangsvolumen der Schilddrüse erreicht. Zwar kann mit einer festen Kombination von 100 µg Jodid/d und 100 µg L-Thyroxin/d die weitere Abnahme des intrathyreoidalen Jodgehalts vermieden werden, es kommt aber nicht zur Akkumulation des Jodids (13). Nach den Empfehlungen der Sektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie sollte eine Strumatherapie mit Thyroxin maximal ein oder eineinhalb Jahre lang durchgeführt und dann mit Jodid fortgesetzt werden.

Levothyroxin-Natrium: Levothyroxin-Natrium wird im oberen Dünndarm rasch und (besonders im Nüchtemzustand) fast vollständig resorbiert. Es gilt als Prohormon, aus dem die Leber, die Nieren, aber auch alle Endorgane durch enzymatische Dejodierung bedarfsgerecht Trijodthyronin (T₃) herstellen können. T₃ – das wirksame Hormon – wird an intranukleäre Hormonrezeptoren gebunden und wirkt so als (zumeist Gen-aktivierender) Transkriptionsfaktor. In der thyreotropen Hypophysenzelle wirkt es inhibierend auf die Transkription der b- und a-Ketten des TSH (negativer Feedback-Mechanismus). In Abhängigkeit von der exogenen Thyroxindosis und dem Grad einer möglicherweise vorhandenen Autonomie der Schilddrüse fällt TSH ab. Das Absinken des TSH und die Entlastung der Schilddrüse von der Hormonproduktion bewirkt einen Rückgang der Hypertrophie der Thyreozyten und damit eine Strumaverkleinerung. Es ist wenig wahrscheinlich, daß auch die Hyperplasie zurückgeht; daher kommt es wohl auch zum Rebound-Effekt nach Absetzen des Thyroxins. Zur Therapie wird fast ausschließlich Thyroxin als Monosubstanz verwendet. Mischpräparate mit T₃-Anteil oder reine T₃-Präparate führen zu unerwünscht erhöhten T₃-Serumspiegeln oft mit der Folge kardialer Beschwerden. Nebenwirkungen (Hyperthyreoseymptome) treten nur bei falscher Indikation oder zu hoher Dosierung auf. Die chronische Gabe von Thyroxin in TSH-suppressiver Dosis wurde mit einer Abnahme der Knochendichte bei postmenopausalen Frauen und mit erhöhter lnzidenz tachykarder Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern) in Verbindung gebracht. Wenn auch diese Zusammenhänge nicht eindeutig bewiesen sind, wird heute bei der Therapie mit Schilddrüsenhormon keine vollständige TSH-Suppression (< 0,1 mU/l) angestrebt. Ein vermutetes erhöhtes Mammakarzinom-Risiko durch Thyroxin-Medikation ließ sich nicht bestätigen. Jod: Jod wird als Jodid (100-500 µg/d) eingenommen und gut resorbiert. Erst Dosen von mehr als 10 mg führen beim Gesunden zu einer Blockade der Jodaufnahme und der Sekretion von Schilddrüsenhormon (Wolff-Chaikoff-Effekt). Die wöchentliche Einmalgabe eines Jodid-Depot-Präparates (1,53 mg) führt kurzzeitig (1 bis 3 Tage lang) zu einer deutlicheren Zunahme der Jodurie als eine annähernd gleiche Wochendosis verteilt auf 7mal 200 µg. Anhand der gesteigerten Jodurie kann die Compliance des Patienten überprüft werden. Eine Jodidallergie wird bei diesen Dosierungen gewöhnlich nicht beobachtet. Eine Dosis von 500 µg Jodid/d führt nach wenigen Monaten zu einem intrathyreoidalen Jodgehalt (0,65 mg/g Schilddrüsengewebe), wie er aus Ländern ohne Jodmangel bekannt ist (13). Zur Strumatherapie werden jedoch meist geringere Dosen empfohlen, da höhere Dosen gelegentlich eine Hyperthyreose („Jod-Basedow“) oder lmmunthyreoiditis begünstigen. Auch bei der Therapie mit Jodid gibt es experimentell keinen Beweis für eine numerische Abnahme der Schilddrüsenzellen als Erklärung der Strumaregression. In vitro konnte eine Hemmung der Schilddrüsenzell-Proliferation durch Jodid gezeigt werden (14). Nach Beendigung einer Jodidtherapie kommt es nicht zu einem Rebound-Effekt auf das Schilddrüsenvolumen, wenn anschließend die alimentäre Jodversorgung ausreichend ist. In einer kleinen, nicht randomisierten und nicht plazebokontrollierten Untersuchung wurden 89 Kinder zwischen 6 und 14 Jahren mit leichter Struma (WHO I) ein Jahr lang mit 150 µg/d Jodid behandelt. Bei 54 Kindern mit guter Compliance (gemessen an der Urinjodausscheidung >150 µg/g Kreatinin) war bereits nach vier Monaten das Volumen der Strumen um mehr als 50% zurückgegangen (von 13,5 ± 5,9 ml auf 6,4 ± 2,5 ml); bei schlechter Compliance war dieser Effekt deutlich geringer (8,9 ± 5,9 ml). Letztlich lag das Schilddrüsenvolumen bei 68% der Kinder nach der Jodidbehandlung im altersentsprechenden Normbereich (15). Bei jungen Erwachsenen verkleinerte sich nach sechsmonatiger Behandlung mit 600 µg Jodid/d das Strumavolumen um maximal 31% (16). In einer anderen prospektiven Untersuchung nahm das Schilddrüsenvolumen bei 39 Patienten, die 500 µg Jodid/d bzw. 100 µg Thyroxin/d ein Jahr lang einnahmen, um 22% bzw. 27,5% ab (17). Für eine offene randomisierte Studie im Jodmangelgebiet Graz wurden von insgesamt 62 Patienten mit Struma und niedriger Jodurie (< 100 µg/g Kreatinin) 37 für eine Vergleichsstudie zwischen 100 µg L-Thyroxin/d und 341 µg Diiodtyrosin/d (DIT; entsprechend 200 µg Jodid) ausgewählt (18). Unter Thyroxin nahm bei 11 von 17 Patienten (65%) das Volumen der Struma im Mittel um 32% ab (Minimum 21%, Maximum 51%). Unter DIT reagierten 8 von 17 Patienten (47%); dabei ging das Volumen um 28% (22-30%) zurück. In einer randomisierten, plazebokontrollierten Doppeltblindstudie erhielten 29 Patienten (21 bis 47 Jahre) 125 µg Thyroxin/d und 31 Patienten (19 bis 50 Jahre) 500 µg Jodid/d 6 Monate lang. Hinsichtlich der Abnahme des Schilddrüsenvolumens waren beide Gruppen fast gleich (Abnahme um 42% bzw. 54%), jedoch entwickelten sich unter Jodid bei 19,3% hohe Autoantikörpertiter, bei 2 Patienten eine Hyperthyreose und bei einem eine Hypothyreose (19). In einer anschließenden Doppeltblindstudie wurden 31 jüngere Patienten, die 200 µg Jodid/d ein Jahr lang erhielten, mit 29 Patienten unter Plazebo verglichen. Das Schilddrüsenvolumen nahm nur in der Verum-Gruppe ab; allerdings kam es wiederum bei 2 Patienten zur Hypothyreose, bei einem zur Hyperthyreose, und 3 Patienten entwickelten hohe Autoantikörper (20). Eine solche Häufigkeit unerwünschter Wirkungen wurde jedoch nur von dieser Autorengruppe berichtet. Kombination von L-Thyroxin plus Jodid: Bei der Kombination L-Thyroxin plus Jodid werden beide Komponenten gut resorbiert. Jodid wird je nach Höhe des Serum-TSH oder der thyreoidalen Autonomie in der Schilddrüse aufgenommen. Der Rest wird im Urin ausgeschieden. Ein zu hoher Thyroxin-Anteil bzw. ein unter der Therapie stark supprimiertes TSH machen das gleichzeitig eingenommene Jodid wirkungslos, da es nicht von der Schilddrüse aufgenommen werden kann. Mit einer Kombination läßt sich sowohl das TSH etwas senken als auch der intrathyreoidale Jodgehalt steigern (13). Die optimale Dosierung beider Komponenten wird noch gesucht, dürfte aber bei 75-100 µg Thyroxin plus 150-300 µg Jodid liegen. Die Nebenwirkungen bzw. Risiken entsprechen denen beider Einzelkomponenten. Bei je 30 Jugendlichen (13-15 Jahre) konnte mit 100 µg Thyroxin/d oder 150 µg Jodid/d oder 50 µg Thyroxin/d plus 100 µg Jodid/d bereits nach den ersten 4 Behandlungswochen eine Verkleinerung der Struma um 28%, 34% bzw. 40% gesehen werden, was sich bis zum 6. Monat noch fortsetzte. Ein Rebound fand sich nur in der Thyroxin-Gruppe (21). Bei 74 Patienten einer Multizenterstudie wurde unter 150 µg Thyroxin/d nach 6 Monaten eine Verkleinerung der Struma um 25,2%, bei Kombination von je 100 µg Jodid und Thyroxin/d sogar um 30,3% gefunden (22). An 166 Patienten wurde gezeigt, daß 150 µg Thyroxin/d, 400 µg Jodid/d oder die Kombination von 75 µg Thyroxin/d plus 200 µg Jodid/d etwa gleich stark wirksam waren: 32 bis 39% Größenabnahme (23). Gleichermaßen wirksam erwies sich eine Strumatherapie mit Thyroxin allein (individuell dosiert; im Mittel 1,9 µg/kg Körpergewicht mit dem Ziel einer TSH-Absenkung auf 0,1 bis 0,3 mU/l bzw. Anstieg des TSH nach TRH-Stimulation auf 0,5 bis 3,5 mU/l), bzw. 400 µg Jodid/d oder einer Kombination aus je 100 µg Thyroxin/d plus Jodid (24, 36). In einer Nachfolgestudie wurde die Effizienz einer Rezidivprophylaxe mit Jodid (einmal wöchentlich 1,53 mg) prospektiv untersucht. Bei 13 von 41 Patienten konnte damit ein Rezidiv (erneute Volumenzunahme um > 15%) nicht verhindert werden. Unter Verdoppelung der wöchentlichen Dosis (2mal 1,53 mg) bildeten sich die Rezidive aber zurück (25).

Besonderheiten bei älteren Patienten: Obwohl Thyroxin häufig verordnet wird, ist die Wirksamkeit dieser Strumabehandlung bei alten Menschen nicht durch zuverlässige Studien belegt. In einer retrospektiven Untersuchung an 85 Patienten (> 60 Jahre) konnte zwar eine geringe Verkleinerung durch eine neuaufgenommene Thyroxingabe (100 µg/d) erreicht werden; es fand sich aber auch, daß eine bereits vergrößerte Schilddrüse sowohl ohne Behandlung als auch mit Jodsupplementierung der Nahrung nach Beendigung der Therapie mit Thyroxin nicht oder allenfalls nur sehr langsam an Größe zunahm (26). In einer prospektiven Studie konnte gezeigt werden, daß mit Thyroxin in jedem Lebensalter eine Rückbildung erzielt werden kann. Diffuse Strumen sprachen sogar – abhängig vom Ausgangsvolumen – in 69 bis 88% gut an (27). Bei älteren Patienten oder bei knotigen Veränderungen sanken die Erfolgsaussichten auf ca. 25% bzw. 33 bis 53%. Nach Einführung der Sonographie konnten dieselben Autoren allerdings nur eine Verminderung um im Mittel 29% messen. Da die Nebenwirkungsrate von Thyroxin bei älteren Patienten deutlich höher ist, sollte die Indikation zum Beginn oder zur Fortsetzung einer solchen Therapie im Einzelfall gut überdacht werden. Über die Indikationen einer Behandlung mit Jodid gibt es angesichts der häufigen Schilddrüsen-Autonomien bei älteren Menschen keine Daten. Lediglich eine randomisierte prospektive Studie verglich 300 µg Jodid mit L-Thyroxin (Ziel-TSH 0,4-0,8 mU/l) bei 67 Patienten > 40 Jahre (im Mittel 53,3 Jahre) und erbrachte einen vergleichbaren Erfolg mit einer (nur) 15%igen Volumenabnahme und keine Nebenwirkungen (37).

Struma nodosa: Auch euthyreote Knotenstrumen werden oft mit Thyroxin behandelt. Für diese Indikation sind verläßliche Studien rar, obwohl sich alle Fachleute auf ausführliche Erfahrungen aus Langzeit-Beobachtungen berufen. In einer Studie wurden 141 euthyreote Patienten mit Solitärknoten, die weder großzystisch umgewandelt, malignitätsverdächtig noch autonome Adenome waren, mit L-Thyroxin TSH-suppressiv behandelt. Von 122 Patienten, deren TSH tatsächlich supprimiert war, galten 55,7% als „Responder“ mit einem Rückgang des Knotenvolumens um mindestens 50%. Weitere 19,7% zeigten einen geringeren Rückgang und 24,6% keinen Effekt. Alter, Knotengröße und -lage, mögliche kleinzystische Anteile oder Therapiedauer hatten keinen Einfluß auf das therapeutische Resultat (28). In einer nicht plazebokontrollierten Studie wurden 104 Patienten mit (in > 90% auch palpablen) multiplen Schilddrüsenknoten und Struma untersucht. Ausgeschlossen blieben Patienten mit solitären Knoten, autonomen Adenomen, Zysten, malignitätsverdächtiger Zytologie, großen (auch retrosternalen) Strumen sowie Thyreoiditis. Thyroxin wurde mit dem Ziel der TSH-Suppression (< 0,1 mU/l) dosiert (2,2 µg/kg Körpergewicht). Nach 3 und 6 Monaten waren 72% der Patienten TSH-supprimiert. Bei diesen 75 Patienten fand sich bei 27% ein > 50%iger Rückgang des Knotenvolumens. 18% aller Knoten nahmen an Ausdehnung zu, und bei 37% ergab sich keine oder eine nur geringe Änderung. War das TSH unter Thyroxin nicht supprimiert (29 Patienten), so hatten 83% der Patienten keinen therapeutischen Effekt. Die Autoren schlossen daraus, daß bei Thyroxintherapie der Knotenstruma eine TSH-Suppression anzustreben ist (28). In einer randomisierten Vergleichsstudie war L-Thyroxin etwas wirksamer als Kaliumjodid. Zur Abnahme des Knotenvolumens um > 50% kam es bei 9/23 bzw. 5/25 gegenüber 0/22 unbehandelten Patienten (29).

Postoperative Rezidivprophylaxe: In einer prospektiven, randomisierten, nicht plazebokontrollierten Studie wurden 100 Patienten nach Strumaresektion mit dem Ziel der Rezidivverhinderung medikamentös behandelt. 52 Patienten erhielten 100 µg Thyroxin/d; 9 davon nahmen das Medikament aber nicht ein und wurden (nicht ganz korrekt) zu den 48 Patienten hinzugezählt, die keine prophylaktische Therapie erhielten. Nach 9 Jahren waren bei den 69 ausgewerteten Patienten keine Unterschiede hinsichtlich Strumarezidiven erkennbar: 14,5% unter Thyroxin vs. 21,8% ohne Thyroxin (p = 0,52). Allerdings basieren diese Daten nur auf der Palpation (30). Zu ähnlichen Ergebnissen waren bereits andere Autorengruppen gekommen (31-33). Der in vielen retrospektiven Studien gesehene günstige Effekt einer postoperativen Rezidivprophylaxe mit Thyroxin ließ sich in neueren randomisierten und prospektiven Studien, zumindest für Nichtendemiegebiete, nicht bestätigen (34-35).

Literatur

1. Bruns, P.: Dtsch. Med. Wschr. 1894, 20, 785.
2. Marine, D., und Williams, W. W.: Arch. Intern. Med. 1908, 1, 349.
3. Gutekunst, R., et al.: Acta Endocrinol. 1986, 112, 494.
4. Meng, W.: Z. Ärztl. Fortbild. 1993, 87, 969.
5. Hetzel, B.S., et al.: World Rev. Nutr. Diet 1990, 62, 59.
6. Menken, K.U., et al.: Dtsch. Med. Wschr. 1992, 117, 1047.
7. Hintze, G., und Köbberling, J.: Fortschr. Med. 1992, 110, 163.
8. Pereira, A., et al.: J. Biol. Chem. 1990, 265, 17018.
9. Dugrillon, A., et al.: Endocrinology 1990, 127, 337.
10. Studer, H., und Derwahl, M.: Endocr. Rev. 1995, 16, 411.
11. Derwahl, M.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 2783.
12. Hesse, V., et al.: Kinderärztl. Praxis 1988, 56, 233.
13. Saller, B., et al.: Acta Endocrinol. 1991, 125, 662.
14. Smerdely, P., et al.: Endocrinology 1993, 133, 2881.
15. Stubbe, P., et al.: Therapiewoche 1990, 40, 2080.
16. Leisner, B., et al. In: Scriba, P.C., Rudorff, K.-H., Weinheimer, B. (Hrsg.): Schilddrüse 1981. Georg Thieme, Stuttgart, New York 1982, S. 292.
17. Olbricht, T., et al.: Dtsch. Med. Wschr. 1985, 110, 863.
18. Wilders-Truschnig, M.M., et al.: Clin. Endocrinol. 1993, 39, 281.
19. Stover, C., und Kahaly, G. In: Röher, H.-D., Weinheimer, B. (Hrsg.): Schilddrüse 1991. Walter de Gruyter, Berlin, New York 1992, S. 94.
20. Kahaly, G., et al.: Exp. Clin. Endocrinol. 1995, 103 Suppl. 1, 76 (Abstr. P76).
21. Einenkel, D., et al.: Acta Endocrinol. 1992,127, 301.
22. Pfannenstiel, P.: Nuc. Compact 1988, 20, 166.
23. Hintze, G., et al.: Eur. J. Clin. Invest. 1989, 19, 527.
24. Peters, H., et al.: Klin. Wschr. 1992, 109 Suppl. 27, 29.
25. Peters, H., et al.: Dtsch. Med. Wschr. 1996, 121, 752.
26. Köbberling, J., und Hintze, G.: Med. Welt 1992, 43, 786.
27. Meng, W.: Z. Ges. lnn. Med. 1982, 37, 540.
28. Celani, M.F., et al.: Acta Endocrinol. 1990, 123, 603.
29. Celani, M.F., et al.: Exp. Clin. Endocrinol. 1993, 101, 326.
30. Bistrup, C., et al.: Clin. Endocrinol. 1994, 40, 323.
31. Geerdsen, J.P., und Frølund, L.: Clin. Endocrinol. 1984, 21, 529.
32. Hegedüs, L., et al.: Brit. Med. J. 1987, 294, 801.
33. Reverter, J.L., et al.: Clin. Endocrinol. 1992, 36, 25.
34. Hegedüs, L., et al.: Thyroid 1991,1 Suppl.1, Abstr.2.
35. Persson, C.P., et al.: World J. Surg. 1982, 6, 391.
36. Peters, H., et al.: Med. Klin. 1997, 92, 63.
37. Feldkamp, J., et al.: Dtsch. Med. Wschr. 1996, 121, 1587.

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