AMB 2014, 48, 49

Zusammenfassung: Ganz unterschiedliche Arzneimittel können als unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) depressive Störungen sowie Suizidideen und suizidale Handlungen auslösen, wobei depressive Störungen häufiger sind als Suizidideen und diese wiederum häufiger als suizidale Handlungen. Bei manchen Arzneimitteln ist dies eine zwar schwere, aber sehr seltene UAW, bei anderen kommt sie, wie z.B. bei Interferonen, relativ häufig vor. Der genaue Wirkmechanismus ist meist nicht bekannt, weil die Pathogenese von Depression und Suizidalität auf der biologischen Ebene nicht geklärt ist. Kenntnisse zu diesen speziellen UAW sind wichtig, um entsprechende Symptome und Verhaltensweisen rechtzeitig zu erkennen, einzuordnen und zu handeln, aber auch, um Patienten und Angehörige bei Beginn der Therapie angemessen aufzuklären. 

Psychische Nebenwirkungen von Arzneimitteln, wie z.B. Müdigkeit unter Antihistaminika oder Unruhe bei der Dosisfindung von L-Thyroxin, sind seit langem und allgemein bekannt. In den Fachinformationen und Packungsbeilagen bezieht sich der Hinweis zur Teilnahme am Straßenverkehr häufig auf dieses spezielle Risiko (1, 2). Nicht so bekannt ist – auch in Fachkreisen – dass mehr als 10% aller UAW-Meldungen Berichte über psychische Reaktionen sind. Dazu gehören auch Depressionen mit und ohne Suizidalität. 

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Behandlung älterer Patienten mit Antidepressiva – eine kritischere Beurteilung ist notwendig

Zusammenfassung: Bei Analyse einer großen britischen Hausärzte-Datenbank mit mehr als 60.000 älteren Patienten mit Depression fand sich unter der Behandlung mit Antidepressiva (AD) statistisch eine deutliche Assoziation mit erhöhter Sterblichkeit sowie vermehrt Suizidversuchen, Stürzen, Frakturen und Hyponatriämie. Dabei schnitten die bei älteren Menschen als sicherer geltenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und neueren anderen Antidepressiva (AAD) zum Teil erheblich schlechter ab als die im Alter als inadäquat geltenden nichtselektiven Monoamino-Wiederaufnahme-Hemmer (NSMRI; früher: trizyklische Antidepressiva), möglicherweise weil diese im Mittel relativ niedrig dosiert wurden. Die Ergebnisse dieser retrospektiven Kohortenstudie beweisen zwar keine Kausalität, sollten jedoch mahnen, AD speziell bei älteren Patienten immer kritisch und von gutem Monitoring begleitet zu verordnen, zumal ihre Wirkung bei leichten und mittelschweren Depressionen nicht größer ist als die von Plazebo. Primum nil nocere!

Die Prävalenz von Depressionen im höheren Lebensalter wird auf 8-10% geschätzt. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Komorbiditäten wie Schmerzen, Demenz, Schlaganfall und bestimmte soziale Umstände, wie z.B. Vereinsamung, erhöhen das Risiko für Depressionen. Bei Menschen in Pflegeheimen sollen depressive Symptome bei bis zu 50% und schwere Depressionen bei 15-20% vorkommen (1). Vor diesem Hintergrund gehören AD mittlerweile zu den am häufigsten verschriebenen Arzneimitteln bei älteren Menschen überhaupt. Neben depressiven Störungen werden AD aber auch bei Angst- und Zwangsstörungen, chronischen Schmerzen, Essstörungen und zur Raucherentwöhnung eingesetzt. Sie sind offenbar das Allheilmittel der letzten 20 Jahre mit massiven jährlichen Verordnungssteigerungen. Die Verordnungen in Deutschland betrugen in Tagesdosen (DDD) 2001/2010: SSRI: 256/530 Mio. DDD, NSMRI: 256/294 Mio. DDD, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SNRI): 16/149 Mio. DDD (3). Die Autoren des diesjährigen Arzneiverordnungs-Reports fordern deshalb auch, dass geklärt werden muss, wer diese steigenden Antidepressiva-Mengen an wen und wofür verordnet (3).

Die „Responderquote” der AD-Therapie liegt zwischen 50% und 70% – je stärker die Depression, desto größer der Effekt. Aber auch durch Plazebo kann bei 30% bis 40% der Patienten eine Besserung erzielt werden. Klinisch relevante Unterschiede zwischen AD und Plazebo sind praktisch nur bei den schweren Formen der Depressionen nachgewiesen (2, 3, 8).

Nach Zahlen der oberösterreichischen Gebietskrankenkasse erfolgten 20% aller Neuverordnungen von AD im Jahre 2009 bei Menschen über 70 Jahren (4). Dabei wurden zu 61% SSRI, zu 5% NSMRI und zu 34% AAD verordnet, z.B. Mianserin, Trazodon, Mirtazapin, Venlafaxin, Milnacipran, Duloxetin. Über zwei Drittel der Erstverschreibungen stammen von Hausärzten und nicht von Psychiatern (5). Patienten, die wegen einer Depression in der Hausarztpraxis behandelt werden, leiden jedoch ganz überwiegend an leichteren Formen, bei denen in Studien kein Vorteil gegenüber Plazebo nachgewiesen ist (2, 3, 8).

Da keine gravierenden Wirkunterschiede zwischen den über 50 zugelassenen AD nachgewiesen sind und wegen des hohen Plazebo-Effekts auch kaum nachweisbar sein dürften, sollte die Wahl eines AD, gerade bei älteren Patienten, vorzugsweise nach dem Nebenwirkungsprofil erfolgen. Über die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) von AD bei älteren Menschen ist aber leider wenig bekannt. In den so genannten PIM-Listen (Potenziell inadäquate Medikamente; z.B. PRISCUS-Liste), in denen Arzneimittel benannt werden, die im höheren Lebensalter mehr Gefahren als Nutzen haben, werden von Experten die NSMRI („trizyklischen Antidepressiva”) wegen ihrer peripheren und zentral anticholinergen Eigenschaften als gefährlich eingeordnet und eher SSRI oder AAD empfohlen (6). Diese Empfehlungen basieren jedoch nur auf geringer Evidenz, da in den klinischen Studien zu AD ältere Patienten erheblich unterrepräsentiert oder gar nicht einbezogen sind. Zudem beträgt in Studien zu AD die Behandlung oft nur wenige Wochen, dagegen findet im realen Leben bei Älteren oft eine jahrelange Dauertherapie statt, die im Sinne einer Erhaltungstherapie bzw. Stabilisierung der Remission bei vielen Patienten auch durchaus leitliniengerecht sein kann.

Etwas Licht in diese Finsternis bringt nun eine große retrospektive Kohortenstudie aus Großbritannien. Die Arbeit wurde aus öffentlichen Geldern im Rahmen des „United Kingdom’s National Institute of Research Health Technology Assessment Program” finanziert (7).

Bei dieser Studie wurden aus der „QResearch primary care research database”, einer großen Hausärzte-Datenbank, mehr als 88.000 Patienten über 65 Jahre identifiziert, bei denen zwischen 1996 und 2007 die Diagnose „Depression” gestellt wurde (Indexdiagnose). 27.900 Patienten wurden ausgeschlossen, weil sie weitere psychiatrische Diagnosen hatten (Psychosen, Schizophrenie) oder weil sie schon lange an einer depressiven Erkrankung litten und mit AD vorbehandelt waren.

60.746 Patienten aus 570 Arztpraxen wurden so bis Ende 2008 über eine mediane Zeit von fünf Jahren ab Diagnosestellung in den Krankenakten (305.188 Personenjahre) retrospektiv verfolgt. Das mittlere Alter betrug 75 Jahre und 66,7% waren Frauen. Der Schweregrad der Depression war leider aus der Datenbank nicht ersichtlich, jedoch Komorbiditäten und Komedikation.

Nach Diagnosestellung erhielten 89% der Patienten mindestens einmalig eine AD-Verordnung, nur 11% wurden nicht medikamentös behandelt. 11% erhielten einmalig ein AD und 11% mehr als 60 Verschreibungen. Die mediane AD-Exposition betrug 364 Tage. 55% erhielten einen SSRI, 32% einen NSMRI und 13% ein neueres AD. Die 11 am häufigsten verordneten Medikamente waren: Citalopram, Fluoxetin, Amitriptylin, Dosulepin, Paroxetin, Venlafaxin, Sertralin, Mirtazapin, Lofepramin, Escitalopram und Trazodon. Diese AD machten 96% aller Verordnungen aus.

Auffallend war, dass die AD, insbesondere die NSMRI, sehr häufig in niedrigerer Dosis als es den üblichen Empfehlungen für Erwachsene entspricht, verordnet wurden. 70% der NSMRI-Verordnungen unterschritten die empfohlene Tagesdosis um 50% und mehr. Eine relativ niedrige Dosierung fand sich auch bei 13,8% der SSRI und bei 19,2% der anders klassifizierten AD. Im Hinblick auf die oft reduzierte Leberfunktion bei älteren Patienten mag dies sinnvoll sein, jedoch könnte nur das regelmäßige Messen der Arzneimittelspiegel (Therapeutic Drug Monitoring = TDM) hier weitere Klarheit schaffen (9).

Beim Vergleich der UAW (s. Tab. 1) mit und ohne AD-Exposition innerhalb der Kohorte zeigte sich, dass die Raten erheblich differierten. In den Behandlungsphasen nahmen die UAW teilweise erheblich zu. So stieg die Jahresletalität von 7% ohne AD auf teilweise über 11% mit AD an. Die Suizidrate vervierfachte sich, das Risiko für Schlaganfall, Sturz, Fraktur und Hyponatriämie erhöhte sich um 20-50%. Die meisten UAW traten innerhalb der ersten vier Wochen nach Beginn und in den ersten vier Wochen nach Ende der Behandlung auf.

Zwischen den verschiedenen AD-Gruppen gab es teilweise erhebliche Unterschiede bei den UAW. So hatten Patienten unter NSMRI wesentlich weniger klinische Ereignisse als die Patienten, die mit einem SSRI oder einem AAD behandelt wurden. Auch wurde bei den SSRI und den NSMRI eine positive Korrelation zwischen der gewählten Dosis und dem Auftreten einer UAW (Tod, Stürze, Krampfanfälle) gefunden.

Es liegt der Verdacht nahe, dass der bessere bzw. schlechtere klinische Verlauf etwas mit den gewählten AD zu tun hat. Unter SSRI war das Risiko für Stürze und Hyponatriämie, bei den AAD das Risiko für Tod, Suizid, Myokardinfarkt, Frakturen und Krampfanfälle am höchsten. Die drei AD, unter denen es am häufigsten zu UAW kam, waren Trazodon, Mirtazapin und Venlafaxin.

Besonders überrascht hat der Befund, dass NSMRI scheinbar verträglicher waren als die anderen, neueren AD. Dass 70% der Patienten weniger als 50% der empfohlenen NSMRI-Tagesdosis erhielten, könnte hier das günstigere Abschneiden erklären.

Es ist zu bedenken, dass es sich bei diesen Register-Ergebnissen lediglich um eine Assoziation zwischen dem Gebrauch bestimmter AD und klinischen Ereignissen handelt. Eine Kausalität ist damit nicht bewiesen. Andererseits sind randomisierte kontrollierte Studien, die verlässlich auch seltene UAW erfassen, praktisch nicht durchführbar. Es wäre z.B. denkbar, dass SSRI oder AAD besonders häufig solchen Patienten verordnet wurden, die bereits ein höheres Komplikationsrisiko hatten. Solch ein Behandlungsbias lässt sich nur im Rahmen einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie ausschalten. Die Risikoadjustierung in dieser Studie beseitigt diesen Bias nicht ganz. Auch könnte der leider nicht dokumentierte und daher auch nicht bekannte Schweregrad der Depressionen bei Behandlungsbeginn die unterschiedlichen Komplikationsraten bestimmter AD erklären. Möglicherweise sind Patienten mit schweren Depressionen bevorzugt und höher dosiert mit SSRI oder den AAD behandelt worden. Auch ist die Gruppe von Patienten, die keine AD verordnet bekommen hat, und als Kontrolle diente, vergleichsweise klein. Trotz dieser methodischen Bedenken ist aber festzuhalten, dass der Einsatz von AD im höheren Lebensalter wohlüberlegt sein muss, insbesondere bei leichten und mittelschweren Depressionen. Gerade bei älteren Menschen kommt dem regelmäßigen, sorgfältigen Monitoring der Therapie (inkl. TDM), die sich auf gute pharmakologische und klinische Kenntnisse stützen sollte, eine große Bedeutung zu. Auch die Beherzigung der alten Empfehlung, generell nur wenige und nur solche Arzneimittel zu verordnen, mit deren Eigenschaften man gut vertraut ist, trägt sicher zur Sicherheit der Therapie bei.

Literatur

1. Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2009: 
2. AMB 2010, 44,33. 
3. Lohse, M.J., undMüller-Oerlinghausen, B., in Schwabe, U., und Paffrath, D. (Hrsg.):Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2011. S.813.
4. vertragspartner.ooegkk.at/mediaDB/753696_Antidepressiva.pdf 
5. http://www.hauptverband.at/…  
6. Holt, S., et al.:Dtsch. Arztebl. Int. 2010, 107,543. 
7. Coupland, C., et al.: BMJ2011, 343, d4551. 
8. http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/AVP/Archiv/20113.pdf 
9. Hiemke, C., et al.:Pharmacopsychiatry 2011, 44, 195. 

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Alter, Amitriptylin, Antidepressiva, Citalopram, Depression, Dosulepin,Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Frakturen, Geriatrie, Geriatrische Patienten, Hyponatrieämie, Lofepramin, Mianserin, Milnacipran, Mirtazapin, Nichtselektive Monoamino-Wiederaufnahme-Hemmer, Paroxetin, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, Sertralin, SSRI, Stürze, Suizidalität, Suizidversuche, Trazodon, Trizyklische Antidepressiva, Venlafaxin,

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Behandlung älterer Patienten mit Antidepressiva

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In den letzten Monaten wurden einige deutsche Psychiater bzw. psychiatrische Fachgesellschaften im Hinblick auf die Entscheidung des Ersten Senats des Bundessozialgerichts vom 19.3.2002 aktiv: Sie haben eine große Fülle von Medikamenten als angeblich unverzichtbar für die moderne, d.h. Off-label-Behandlung bipolarer Störungen dem Ministerium gegenüber aufgelistet. Darunter finden sich zahlreiche alte und neue Antikonvulsiva – teilweise in bizarren und durch keine Studien als wirksam belegten freien Kombinationen – die alle als Alternative zu den angeblich toxischen, altmodischen und angeblich in vielen Fällen nicht wirksamen Lithiumsalzen angepriesen und eingesetzt werden. Hier reflektiert sich eine Situation, die grell beleuchtet, welche Kräfte derzeit die Verordnung von Medikamenten bestimmen. Schon in den 70er und 80er Jahren wurde in Frankreich, Japan, Deutschland und später in den USA beobachtet, daß bestimmte Antikonvulsiva, wie etwa Carbamazepin (Tegretal u.v.a.) oder Valproinsäure (Orfiril u.v.a.), antimanische Effekte ähnlich den Lithiumsalzen (Quilonum u.a.) haben. Dies wiederum stimulierte eine Fülle von biochemischen Arbeiten und biologisch-psychiatrischen Konzepten bei der Suche nach einem gemeinsamen Wirkungsnenner von Lithium und Antiepileptika (3, 5, 12). Gleichzeitig erschienen in den 80er und 90er Jahren zunehmend Berichte über die angebliche Unwirksamkeit einer Lithium-Langzeittherapie (z.B. 10). Es dauerte längere Zeit bis zumindest einigen Experten deutlich wurde, daß es einen Zusammenhang gab zwischen einer unklaren oder zweifelhaften Diagnose „bipolare Störung“ und dem fehlenden Ansprechen auf eine Prophylaxe mit Lithium. Das sprunghafte Ansteigen der Diagnose „bipolare Störung“, insbesondere in den USA, hatte etwas zu tun mit der Einführung standardisierter diagnostischer Manuale in die Psychiatrie, z.B. des nordamerikanischen „DSM“. Sie führten zu einem Verlust an psychopathologischem Wissen und Verständnis besonders bei US-amerikanischen Psychiatern zugunsten einer „Kochbuchdiagnostik“. Dies war der Grund, warum nunmehr viele auf diese Weise klassifizierter Patienten Lithiumsalze erhielten. Solche Patienten wären früher niemals – zumindest nicht in Europa – als klassische bipolare Patienten diagnostiziert worden und sind damals auch nicht in die klinischen Studien eingegangen, welche die Wirksamkeit der Lithiumprophylaxe wissenschaftlich belegt haben (7).

Lithiumsalze haben bekanntlich eine geringe therapeutische Breite und müssen wie andere Medikamente, z.B. Methotrexat oder Digoxin, auch exakt kontrolliert werden, um UAW zu vermeiden und Patienten nicht zu gefährden. Unter dem Druck der Patientenanwälte war es ein Leichtes, in den USA ein Klima der Angst vor den übertrieben dargestellten Risiken der Lithiumprophylaxe zu schaffen. Dies begann sich auch ökonomisch gut zu rechnen, denn Lithiumsalze sind billig und Werbung und Forschung hierzu sind für die Industrie nicht lukrativ. Auch moderne Antidepressiva, z.B. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, haben gefährliche UAW. Vor allem ein Anstieg der Suizidalität wird gefürchtet (15). Speziell wenn die Behandlung plötzlich unterbrochen wird, können Unruhe, Panikattacken und Suizidversuche drohen (16). Unterbrechungen kommen bei diesen Patienten aber nicht selten vor. Für Paroxetin wurde diese Sequenz in einer großen Patientenbefragung neuerlich nachgewiesen, die von C. Medawar, A. Herxheimer und einem großen Rundfunksender gemeinsam organisiert worden war (16). Sehr viel mehr läßt sich verdienen, wenn Ärzte noch patentgeschützte oder soeben erst auf den Markt gekommene Antikonvulsiva, wie Lamotrigin (Lamictal) oder Gabapentin (Neurontin) bzw. Topiramat (Topamax) verordnen, obwohl ihre Langzeit-Wirksamkeit, ebenso wie die von Valproinsäure, wissenschaftlich nicht belegt ist. Eine Ausnahme ist Carbamazepin, das deshalb als Mittel zweiter Wahl für diese Indikation in Deutschland auch zugelassen ist. Kenner der nordamerikanischen Psychiatrie-Szene sind der Ansicht, daß bipolare Patienten dort im Durchschnitt heute schlechter behandelt werden als vor 20-30 Jahren, d.h. als die Kenntnisse über die Anwendung von Lithiumsalzen noch Allgemeingut in der Psychiatrie waren (8). An dieser Situation, die seit längerer Zeit auch auf Deutschland abfärbt, scheinen auch große, internationale, unabhängige (d.h. von keinem Hersteller gesponserte) Studien bislang wenig geändert zu haben. Solche Studien, z.B. der International Group for the Study of Lithium Treated Patients (IGSLI; 13) oder des Stockholmer Karolinska-Instituts (9) oder die vom deutschen Bundesforschungsministerium geförderte MAP-Studie (6, 14) haben übereinstimmend gezeigt, daß eine adäquate Lithium-Langzeittherapie das üblicherweise 30-50fach erhöhte Suizidrisiko bzw. die 2-3fach erhöhte allgemeine Sterblichkeit deutlich reduzieren, ja auf das Niveau der Normalbevölkerung bringen kann. Es ist zudem berechnet bzw. geschätzt worden, daß in Deutschland (wo vermutlich eine erhebliche Unterverordnung von Lithiumsalzen innerhalb der GKV besteht) durch eine adäquate Lithiumtherapie mit daraus resultierenden selteneren Krankenhausaufnahmen, Krankschreibungen etc. ca. 110 Mio. EUR am Bruttosozialprodukt jährlich eingespart und zudem 200 Leben gerettet werden könnten (11).

In letzter Zeit sind auch international die Stimmen wieder lauter geworden, die sich für eine rationale Therapie einsetzen und die Meinung vertreten, daß nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand und den Kriterien der evidenzbasierten Medizin Lithiumsalze das Mittel der ersten Wahl zumindest bei der Behandlung typischer bipolarer Störungen sein sollten. Auch das renommierte British Journal of Psychiatry hat sich letztes Jahr in einem Editorial in diesem Sinn geäußert (4). In die gleiche Richtung gehen auch die Ausführungen in einem Weißbuch der Deutschen Gesellschaft für Bipolare Störungen (3). Die neue Leitlinie der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) hat klar gemacht, daß auch bei der Langzeitbehandlung der unipolaren Depression Lithiumsalze eine den Antidepressiva vergleichbare Rolle spielen (1). Lithiumsalze sollten nach Meinung einer Reihe deutscher Autoren insbesondere dann bei unipolaren Depressionen zur Langzeitprävention primär eingesetzt werden, wenn sich aus der Vorgeschichte ein Suizidrisiko ergibt. Weder für irgendein Antidepressivum noch für irgendein Antikonvulsivum konnte ein suizidpräventiver Effekt so wie für Lithiumsalze bisher gezeigt werden. Aus den gut gesicherten klinischen Erkenntnissen können heute Algorithmen konstruiert werden, die eine rationale Therapieentscheidung für die adäquate Langzeitprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen erleichtern (s. Abb. 1).

Zwei große, nicht von Firmen gesponserte Studien sind inzwischen angelaufen, um auf diesem Gebiet zu besser belegten Aussagen zu kommen: Die BALANCE-Studie in England, die von der amerikanischen Stanley-Stiftung unterstützt wird, untersucht unabhängig von der pharmazeutischen Industrie vergleichend die phasenpräventive Wirksamkeit von Valproinsäure, Lithiumsalzen und der Kombination Valproinsäure plus Lithium. Die deutsche Lithium-Interventionsstudie im Rahmen des öffentlich geförderten Kompetenznetzes Depression/Suizidalität untersucht prospektiv, plazebokontrolliert den Effekt einer einjährigen Lithiummedikation auf suizidale Handlungen bei suizidgefährdeten Patienten, die nicht im strengen Sinne eine klare Indikation für die Phasenprophylaxe mit Lithiumsalzen besitzen. Andernfalls wäre aus ethischen Gründen eine Plazebo-Kontrollgruppe nicht zu rechtfertigen. Die Ergebnisse der letztgenannten Studie werden in einigen Jahren hoffentlich eine Aussage darüber erlauben, ob Lithiumsalze auch bei anderen Patienten als solchen mit affektiven Störungen ein vorhandenes Suizidrisiko reduzieren können, z.B. bei Patienten mit Anpassungsstörungen.

In der Zwischenzeit jedoch spricht die derzeit vorhandene beste Evidenz dafür, suizidgefährdeten Patienten mit affektiven Störungen primär eine Langzeitprophylaxe mit Lithiumsalzen zu empfehlen. Bei unzureichendem Ansprechen im Sinne der Phasenprophylaxe (und der Abwesenheit zwischenzeitlicher suizidaler Handlungen) erscheint es sinnvoll, Lithium nicht gegen ein Antikonvulsivum auszutauschen, sondern es mit einem solchen, z.B. Carbamazepin, zu kombinieren. Der Grund hierfür ist, daß zumindest Hinweise existieren, die für eine spezifische, d.h. nicht an die Phasenprophylaxe gekoppelte antisuizidale Wirkung von Lithiumsalzen sprechen.

Literatur

1. Bauer, M., et al.: World J. Biol. Psychiatry 2002, 3, 5.
2. Berghöfer, A., Bauer, M., Müller-Oerlinghausen, B.: The Antisuicidal effect of lithium as a criterion for the selection of appropriate long-term medication in bipolar patients. Kaschka, W.P. (Hrsg.): Perspectives in Affective Disorders. Advanced Biological Psychiatry. Karger, Basel 2002, Vol. 21, S. 1.
3. Berghöfer, A., Adli, M., Baethge, C., Bauer, M., Bschor, T., Müller-Oerlinghausen, B., Schäfer, M., Schmitz, B., Willich, S.: Phasenprophylaxe. In: Deutsche Gesellschaft für Bipolare Störungen e.V. (Hrsg.): Weißbuch Bipolare Störungen in Deutschland. ConferencePoint Verlag, Hamburg 2003, S. 131.
4. Dinan, T.G.: Brit. Med. J. 2002, 324, 989.
5. Emrich, H.M., und Dietrich, D.E.: Langzeitprophylaxe mit Antikonvulsiva. In: Müller-Oerlinghausen, B., Greil, W., Berghöfer, A. (Hrsg.): Die Lithiumtherapie. Springer, Berlin, Heidelberg, New York 1997, 2. Aufl., S. 484.
6. Greil, W., et al.: J. Affect. Disord. 1997, 43, 151.
7. Grof, P.: Neuropsychopharmacology 1998, 19, 183.
8. Himmelhoch, J.M.: Bipolar Disord. 2003, 5, 69.
9. Kallner, G., et al.: Pharmacopsychiatry 2000, 33, 8.
10. Keller, M.B., et al.: J. Nerv. Ment. Dis. 1993, 181, 238.
11. Lehmann, K., Ahrens, B., Müller-Oerlinghausen, B.: Pharmakoökonomie der Lithiumprophylaxe. In: Müller-Oerlinghausen, B., Greil, W., Berghöfer, A. (Hrsg.): Die Lithiumtherapie. Springer, Berlin, Heidelberg, New York 1997, 2. Aufl., S. 457.
12. Müller-Oerlinghausen, B., et al.: Lancet 2002, 359, 241.
13. Schou, M.: J. Affect. Disord. 1998, 50, 253.
14. Thies-Flechtner, K., et al.: Pharmacopsychiatry 1996, 29, 103.
15. Müller-Oerlinghausen, B., und Berghöfer, A.: J. Clin. Psychiatry 1999, 60 Suppl. 2, 94.
16. Medawar, C., et al.: Int. J. Risk & Safety in Medicine 2002, 15, 161.

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