Tenofovir-basierte HIV-Prophylaxe war unter Alltagsbedingungen bei Frauen in Afrika wirkungslos

Fazit: In der alltäglichen Situation in afrikanischen Ländern mit hoher HIV-Inzidenz war die bisher zugelassene HIV-Chemoprophylaxe mit Tenofovir bzw. Tenofovir/Emtricitabin bei Frauen in der VOICE-Studie nicht wirksam. Einer der Gründe hierfür war die angeblich mangelnde Akzeptanz der täglich anzuwendenden Prophylaxe und somit eine geringe Adhärenz. Daneben muss aber auch eine mangelnde Wirksamkeit der Tenofovir-basierten HIV-Prophylaxe diskutiert werden. Bitte abonnieren oder Kennlernartikel anfordern –>

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HIV-Präexpositionsprophylaxe mit antiretroviralen Substanzen – ist das sinnvoll?

Drei Arbeiten und ein Kommentar im N. Engl. J. Med. beschäftigen sich mit dieser wichtigen Frage (1-5). Es geht um die Verhinderung von HIV-Infektionen bei Personen, die HIV-negativ sind, sich aber meist ungeschützt dem Risiko einer solchen Infektion aussetzen. Hinweise, dass eine medikamentöse Prophylaxe wirksam sein könnte, kommen aus Mutter-Kind-Studien. In ihnen wurde gezeigt, dass durch die Behandlung der infizierten schwangeren Mutter die Infektion des Kindes verhindert werden kann (6). Ähnlich waren die Ergebnisse experimenteller Infektionsversuche bei Affen mit einem dem HIV ähnlichen Retrovirus (SHIV; 7).

In der ersten Studie im N. Engl. J. Med. (1) wurden heterosexuelle Partner aus Kenia und Uganda eingeschlossen, von denen ein Partner HIV-positiv war und der andere negativ. Ethisch nicht nachvollziehbar wurde jeweils der HIV-negative, nicht aber der HIV-positive Partner behandelt. Von 4747 Paaren erhielten 1584 Tenofovir (TDF; Viread^®), 1579 Tenofovir + Emtricitabin (TDF-FTC; Truvada^®) und 1584 Plazebo. Bei den meisten Paaren war die Frau HIV-positiv (62%). Insgesamt traten in der Beobachtungsphase von 36 Monaten 82 HIV-Infektionen bei den ursprünglich seronegativen Partnern auf. Diese verteilten sich wie folgt: 52 in der Plazebo-, 17 in der TDF- und 13 in der TDF-FTC-Gruppe. Diese Ergebnisse zeigen eine signifikante Wirksamkeit der Prophylaxe, wobei es keinen Unterschied zwischen den beiden Verum-Gruppen gab.

In der zweiten Studie (2) wurden 2120 HIV-negative Frauen aus Kenia, Südafrika und Tansania (Alter 18-35 Jahre), die mehr als einen Sexualpartner im vorangegangen Monat und deshalb nach Einschätzung der Autoren ein erhöhtes Risiko für eine HIV-Infektion hatten, 1:1 randomisiert. Die eine Gruppe erhielt TDF-FTC, die andere Plazebo. In dieser Studie kam es zu 33 Serokonversionen in der TDF-FTC-Gruppe (Inzidenz: 4,7/100 Patientenjahre) und zu 35 in der Plazebo-Gruppe (Inzidenz: 5/100 Patientenjahre). Die Ergebnisse sind statistisch nicht signifikant unterschiedlich.

In der dritten Studie (3) wurden 611 heterosexuelle Männer und 608 heterosexuelle Frauen in Botswana untersucht. Bei einer „Post-hoc intention to treat”-Analyse ergab sich eine niedrigere Infektionsrate in der Verum-Gruppe (TDF-FTC). Viele Teilnehmer brachen die Studie vorzeitig ab, so dass das Studiendesign angepasst werden musste. In der Verum-Gruppe traten deutlich häufiger Übelkeit, Erbrechen und Schwindel auf. Darüber hinaus fand sich in der TDF-FTC-Gruppe eine Abnahme der Knochendichte verglichen mit Plazebo.

In einem Kommentar im selben Heft des N. Engl. J. Med. werden die Pro- und Kontra-Positionen hinsichtlich dieser Prophylaxe gegenübergestellt (4-5). Dabei bleiben viele Fragen zum Studiendesign und zu den unterschiedlichen Ergebnissen offen.

Natürlich sehen pharmazeutische Unternehmen, die bei den genannten Studien stark involviert waren, ein potenziell großes Geschäft. Am 16. Juli 2012 wurde TDF-FTC (Truvada^®) zur HIV-Präexpositionsprophylaxe von der FDA in den USA zugelassen. Am 11. Juni hatte die Zulassungsbehörde noch gemeldet, sich zu dieser Frage viel Zeit lassen zu wollen. Man muss vermuten, dass der Hersteller Gilead Druck auf die FDA ausgeübt hat, damit das Medikament in der neuen Indikation noch vor dem Welt-Aids-Kongress (22.-27. Juli 2012 in Washington) zugelassen wird. Niemand – auch nicht die FDA – kann zurzeit sicher beurteilen, in welchem Ausmaß dieser Wirkstoff tatsächlich vor einer HIV-Infektion schützt. Einen 100%igen Schutz vor Infektion bietet er aber auf keinen Fall. Durch die Zulassung wird eine gefährliche Schleuse geöffnet. Es entsteht nämlich der Eindruck, sich mit einer Tablette gut vor einer HIV-Infektion schützen zu können. Die sicheren, verträglicheren und kostengünstigeren Prophylaxemaßnahmen werden vermutlich vernachlässigt werden. Kondome, die darüber hinaus vor einer ganzen Reihe anderer sexuell übertragbarer Erkrankungen schützen, könnten aus der Mode kommen. Die Jahreskosten für Truvada^® belaufen sich auf ca. 12.000 €. Außerdem setzt man nicht-infizierte Personen den unerwünschten Wirkungen eines Arzneimittels aus, das in der Therapie bei HIV-Infizierten einen zentralen Stellenwert hat (vgl. 8). Welche Auswirkungen diese Zulassung und die vermutlich breite prophylaktische Anwendung auf die Resistenzentwicklung bei HIV haben, ist nicht vorauszusehen. In den oben erwähnten Studien sind jedenfalls Resistenzen aufgetreten, wenn sich auch später herausstellte, dass diese Studienteilnehmer bereits beim Eintritt in die Studie infiziert waren. Das spricht nicht gerade für die Sorgfalt dieser Studien. Die Aktien von Gilead steigen. Wir halten die Verknüpfung von „Public Health” und Wirtschaftsinteressen, wie sie an diesem Beispiel in den USA zu Tage getreten ist, für sehr bedenklich.

Fazit: Die hier vorgestellten Studien zur HIV-Präexpositionsprophylaxe mit anti-retroviralen Wirkstoffen bei seronegativen Sexualpartnern zeigen keine einheitlichen Ergebnisse. Unseres Erachtens macht es keinen Sinn, einen nicht mit dem HIV infizierten Menschen wegen eines möglichen Schutzes jahrelang mit einer potenziell toxischen Substanz zu behandeln, zumal es weitaus effektivere, ungefährlichere und kostengünstigere Methoden gibt, sich vor der Infektion zu schützen. Außerdem besteht bei breiter prophylaktischer Anwendung die Gefahr, dass sich gegen diese in der Therapie benötigten Wirkstoffe häufiger Resistenzen bilden.

Literatur

1. Baeten, J.M., et al.: N. Engl. J. Med. 2012, 367, 399.
2. Van Damme, L., et al. (FEM-PrEP): N. Engl. J. Med. 2012, 367, 411.
3. Thigpen, M.C., et al.(TDF2 study group): N. Engl.J. Med. 2012, 367, 423.
4. Adool Karim, S.S.: N. Engl. J. Med. 2012, 367, 462.
5. Gray, G.E. undMartinson, N.: N. Engl. J. Med. 2012, 367, 463.
6. Kumwenda, N.I., et al.:N. Engl. J. Med. 2008, 359, 119.
7. García-Lerma, J.G., etal.: PloS Med 2008, 5, e28.
8. AMB 2012, 46, 60.

Schlagworte zum Artikel:

AIDS, Emtricitabin, FEM-PrEP-Studie, HIV-Infektion, TDF2-Studie, Tenofovir,

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HIV-Infektion – neue Vierfach-Therapie in einer Tablette täglich

Die antiretrovirale Therapie hat Morbidität und Letalität bei HIV-Infektion dramatisch verringert (1, 2). In den letzten Jahren wurde auch die „Tablettenlast” geringer (3) und die Therapie insgesamt verträglicher. Die internationalen Leitlinien zur Therapie der unbehandelten HIV-Infektion empfehlen die Kombination aus Nukleotid- bzw. nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NtRTI bzw. NRTI) mit einem Proteaseinhibitor (PI) oder einem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI). Im Rahmen dieser Vorgaben gibt es zurzeit nur eine Wirkstoff-Kombination, die in einer täglich einzunehmenden Tablette zusammengefasst ist: Atripla^®, bestehend aus Efavirenz (NNRTI) + Tenofovir (NtRTI) + Emtricitabin (NRTI). Es ist einleuchtend und für einige Wirkstoffe belegt, dass einfachere Therapien besser umgesetzt werden (bessere Adhärenz) und sich dadurch bei antiinfektiven Therapien auch weniger Resistenzen entwickeln. Nun wurden im Lancet zwei Studien mit einer neuen antiretroviralen Wirkstoff-Kombination in einer täglich nur einmal einzunehmenden Tablette vorgestellt und gegen herkömmliche Therapieregime auf Nicht-Unterlegenheit geprüft (4, 5). Diese neue Kombination enthält auch einen Integraseinhibitor. Dies sind Substanzen, die die Integration des retroviralen Provirus in das Genom der Wirtszelle über das retrovirale Enzym Integrase blockieren (6). Bisher wurden sie für unbehandelte HIV-Patienten nicht generell empfohlen. Die noch nicht zugelassene Tablette enthält vier Wirkstoffe: Elvitegravir (Integraseinhibitor) + Cobicistat (CYP3A-Inhibitor; hat keine anti-HIV-Wirkung, verstärkt aber die Wirkung der anderen Wirkstoffe) + Tenofovir + Emtricitabin. Diese Kombination wurde in zwei randomisierten doppeltblinden Phase-III-Studien (Sponsor Gilead Sciences) geprüft, einmal gegen ein Regime mit Efavirenz (+ Emtricitabin + Tenofovir + Plazebo; 4) und einmal gegen ein Regime mit dem PI Atazanavir (5).

In der ersten Studie (4) wurden 700 Patienten mit unbehandelter HIV-Infektion (> 5000 HIV-RNS-Kopien/ml), die keine Resistenz gegen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir hatten, 1:1 in die Gruppe mit der neuen Kombination (n = 348) bzw. in die Vergleichsgruppe randomisiert (n = 352).

Beide Regime waren gleichwertig im Erreichen einer HIV-RNA im Blut < 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (296 von 352 = 84,1% vs. 305 von 348 = 87,6%). Auch der Anteil der Patienten, die die Therapie wegen UAW abbrechen mussten, war in beiden Gruppen nicht unterschiedlich (18 von 352 vs. 13 von 348). Übelkeit und vorübergehender Anstieg des Serumkreatinins traten unter der neuen Kombinationstherapie häufiger auf. Abnorme Träume und Schlaflosigkeit waren in der Vergleichsgruppe etwas häufiger.

In der zweiten Studie (5) wurde die neue Kombination gegen eine Vergleichstherapie getestet, die aus Ritonavir + Atazanavir + Emtricitabin + Tenofovir + Plazebo (= PI-Gruppe) bestand. Der PI Ritonavir wurde hier in niedriger Dosierung als „Booster” für den PI Atazanavir eingesetzt (vgl. 3). Dazu wurden 708 unbehandelte HIV-Patienten 1:1 randomisiert. Auch in dieser Studie war das Erreichen von < 50 HIV-RNS-Kopien/ml nach 48 Wochen der primäre Endpunkt. In der Wirksamkeit war die neue Kombination ebenfalls nicht unterlegen (308 von 355 = 86,8% vs. 316 von 353 = 89,5%). Beide Regime wurden gut vertragen, 18 vs. 13 Patienten brachen die Therapie ab. Auch in dieser Studie traten unter der neuen Kombination die schon beschriebenen UAW auf. In der PI-Gruppe fanden sich häufiger Anstiege der Leberwerte und der Triglyzeride.

Fazit: Eine neue Kombination antiretroviraler Wirkstoffe in einer Tablette, die nur einmal täglich eingenommen werden muss, scheint eine weitere Alternative in der HIV-Therapie zu sein. Der Einsatz in der täglichen Praxis muss zeigen, ob mit schwerwiegenden UAW gerechnet werden muss.

Literatur

1. Palella, F.J., et al.(HOPS = HIV OutPatient Study): N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853.
2. Palella, F.J., et al.(HOPS = HIV OutPatient Study): Ann. Intern. Med.2009, 151, 73.
3. AMB 2006, 40,24b.
4. Sax, P.E., et al.: Lancet2012, 379, 2439.
5. DeJesus, E., et al.:Lancet 2012, 379, 2429.
6. AMB 2009, 43, 22.

Schlagworte zum Artikel:

AIDS, Atazavir, Cobicistat, Elvitegravir, Emtricitabin, HIV-Infektion, Ritonavir, Tenofovir,

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