Verbessert die Thrombolyse beim ischämischen zerebralen Insult auch bei Patienten über 80 Jahre die Prognose?

Anders als in Nordamerika empfiehlt die EMA für Europa bei über 80-Jährigen mit ischämischem Insult keine i.v. Thrombolyse (1). Die Gründe hierfür sind die Befürchtung häufigerer Einblutungen in den infarzierten Bereich und die Tatsache, dass Patienten > 80 Jahre aus prospektiven Studien zu dieser Therapie bisher oft ausgeschlossen wurden, so dass die Datenlage unzureichend war. Die i.v. Thrombolyse beim Schlaganfall stellt hohe logistische und materielle Anforderungen. Sie soll möglichst innerhalb der ersten drei Stunden nach Auftreten der Symptome begonnen werden, was voraussetzt, dass sofort ein Arzt herbeigerufen und/oder der Patient schnell in ein Krankenhaus transportiert wird, möglichst mit einer Stroke Unit. In diesem Zeitfenster muss auch noch ein CCT oder ein MRT zum Ausschluss einer Hirnblutung als Ursache des Insults durchgeführt werden. Deshalb erhalten – auch in Ländern mit fortschrittlichem Gesundheitssystem – bisher kaum mehr als 2% aller in Frage kommenden Patienten eine i.v. Thrombolyse (2).

N.K. Mishra et al. (3), Autoren aus sechs europäischen Ländern, legten jetzt die Ergebnisse der Auswertung zweier großer Register vor: International Stroke Thrombolysis Registry (SITS-ISTR) und Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA). SITS-ISTR umfasste 23.334 Patienten, die zwischen 2002 und 2009 eine i.v. Thrombolyse (überwiegend mit Alteplase = Actilyse^®) erhielten. Aus VISTA wurden 6166 Patienten evaluiert, darunter viele > 80 Jahre, die zwischen 1998 und 2007 keine i.v. Thrombolyse, aber „Neuroprotektiva” oder Plazebo erhalten hatten, wobei die „Neuroprotektiva” sich im Ergebnis nicht von Plazebo unterschieden. Eine optimale supportive Therapie sollten alle Patienten bekommen. Unter den insgesamt 29.500 Patienten waren 3.472 > 80 Jahre alt (im Mittel 84,6 Jahre).

Ziel der Vergleichsstudie war die Ermittlung des medianen Symptom-Index (Median stroke scale score) 90 Tage nach Eintritt des Insults in Abhängigkeit von der Art der Therapie und dem Alter der Patienten. Vor Beginn der Behandlung war der Symptom-Index mit 12 bei Patienten mit und ohne i.v. Thrombolyse gleich. Nach 90 Tagen war das Gesamtergebnis bei Thrombolyse-Patienten mit einer Odds ratio von 1,6 (95%-Konfidenzintervall = CI: 1,5-1,7) deutlich besser als bei den Kontrollen, wobei eine Odds ratio > 1 eine Abnahme des Symptom-Indexes bedeutet. Bei einem Alter < 80 bzw. > 80 Jahre war die Odds ratio fast gleichermaßen > 1 (1,6; CI: 1,5-1,7 bzw. 1,4; CI: 1,3-1,6). In beiden Altersgruppen war p < 0,001. Auch bei den jüngeren Patienten waren in allen 10-Jahresgruppen > 30 Jahre die Ergebnisse nach i.v. Thrombolyse günstiger als bei den Kontrollen, und im Alter von 41-90 Jahre war der Therapievorteil nach Thrombolyse signifikant.

Erwartungsgemäß war die Prognose nach ischämischem Insult bei sehr alten Patienten ungünstiger als bei jüngeren, aber der Vorteil nach Thrombolyse war weitgehend unabhängig vom Alter. Die Autoren schließen aus ihren Befunden, dass das Alter allein keine Kontraindikation für Thrombolyse nach akutem ischämischem Insult sein sollte. Diese Schlussfolgerung wird von dem Autor eines Kommentars, L. Derex aus Lyon (1), unterstützt. Allerdings hält er es für möglich, dass in den Registern die Auswahl sehr alter Patienten für eine Thrombolysetherapie mit „Selection bias” erfolgte. Er erhofft sich jedoch von noch nicht abgeschlossenen randomisierten prospektiven Therapiestudien, in die auch Patienten > 80 Jahre eingeschlossen werden, weitere Klärung. Nur solche Studien können zeigen, ob auch sehr alte Menschen trotz ihrer häufigen Komorbidität von der nicht risikolosen i.v. Thrombolyse profitieren. Wichtiger noch wäre die häufigere Anwendung der i.v. Thrombolyse bei geeigneten jüngeren Patienten mit ischämischem zerebralem Insult.

Fazit: Die Auswertung zweier großer Register zur Therapie des ischämischen zerebralen Insults ergab, dass auch Patienten im Alter > 80 Jahre von einer i.v. Thrombolyse profitieren können. Da in solchen Registern „Selection bias” nicht ausgeschlossen werden kann, werden die Ergebnisse in randomisierten prospektiven Studien überprüft. Patienten > 80 Jahre müssen jedoch nicht grundsätzlich von der i.v. Thrombolysetherapie ausgeschlosssen werden.

Literatur

1. Derex, L.: BMJ 2010, 341,c5891.
2. Hacke, W., et al.(ECASS III = European Cooperative Acute StrokeStudy III): N. Engl. J. Med. 2008, 359, 1317.
3. Mishra, N.K., et al. (SITS-ISTR = Safe Implementationof Treatments in Stroke-International Stroke ThrombolysisRegistry und VISTA = Virtual International Stroke TrialsArchive): BMJ 2010, 341, c6046.

Schlagworte zum Artikel:

Apoplektischer Insult, ECASS-Studie, Hirninfarkt, Lysetherapie, Schlaganfall, SITS-ISTR-Register, Thrombolysetherapie, VISTA-Studie,

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In einer neueren Analyse der Nurses Health Study (3) ergibt sich, daß unter Östrogenen nicht nur die Manifestation einer koronaren Herzerkrankung seltener, sondern auch die Sterberate geringer ist. Nachdem der Einfluß anderer Risikofaktoren rechnerisch eliminiert wurde, ergab sich, daß das RR zu sterben bei Hormonsubstitutionstherapie 0,63 war im Vergleich zu den Frauen, die niemals Hormone eingenommen hatten. Allerdings nahm der offensichtliche Vorteil mit der Dauer der Hormontherapie ab. Nach zehnjährigem Gebrauch war das RR nur noch 0,8, weil nämlich das Risiko an Brustkrebs zu sterben, mit der Zeit zunahm. Den größten Nutzen hatten Frauen mit weiteren Risikofaktoren für eine koronare Herzerkrankung, den geringsten Nutzen solche Frauen, bei denen Brustkrebs in der Familie vorkam. Daraus ergibt sich, daß die Indikation zur Hormonersatz-Therapie auch unter diesem Gesichtspunkt individuell abgewogen werden sollte.

Das bestätigt auch eine große Metaanalyse, in welcher der Nutzen des Hormonersatzes in Abhängigkeit von zusätzlichen Risikofaktoren untersucht wurde (4): Den größten Nutzen haben Frauen mit der geringsten Wahrscheinlichkeit, an Brustkrebs zu erkranken, und diejenigen mit den meisten koronaren Risikofaktoren.

Es gibt verschiedene Hinweise auf den Wirkungsmechanismus der Östrogen-Gestagen-Kombination. So wurde z.B. in einer randomisierten Studie untersucht, wie sich diese Kombinationstherapie auf den Cholesterinspiegel auswirkt im Vergleich zu Simvastatin (5). Es zeigte sich, daß das Gesamtcholesterin (305 mg/dl) unter der Hormontherapie um 14% und unter Simvastatin um 26% gesenkt wurde. Die Hormontherapie hat also günstige Wirkungen auf diesen Risikofaktor.

In einer anderen Untersuchung (6) wurde der Einfluß der Hormontherapie auf die intravasale Fibrinolyse untersucht, speziell auf den Plasminogen-Aktivator-lnhibitor Typ 1. Es zeigte sich, daß dieser wirksame Thrombolyseblocker signifikant gesenkt wurde, und es gab Hinweise auf eine gesteigerte intravasale Thrombolyse, z.B. Erhöhung der Fibrinogenspaltprodukte.

Die Kombination von Östrogenen und Gestagenen mag auch unter dem Gesichtspunkt sinnvoll sein, daß die Proliferation von glatten Muskelzellen, welche die Entwicklung eines intravasalen Atheroms begleitet, dosisabhängig gebremst wird. Dieser Effekt wurde im Tierversuch von Progesteronrezeptor-Antagonisten aufgehoben (7).

Fazit: Diese Berichte über den günstigen Einfluß von Östrogenen/Gestagenen auf die Manifestation der koronaren Herzerkrankung sind nur Hinweise auf die Wirksamkeit der Hormonersatz-Therapie und die Mechanismen, die ihr möglicherweise zugrunde liegen. Endgültig bewiesen werden kann der Nutzen nur durch eine randomisierte, prospektive Studie, die z.Z. schon durchgeführt wird; ihr Ergebnis ist in einigen Jahren zu erwarten. Aber schon jetzt sollte diese Prophylaxe der koronaren Herzerkrankung ernsthaft abgewogen werden, insbesondere, wenn darüber hinaus in der Familienanamnese Osteoporose und deren Komplikationen vorgekommen sind.

Literatur

1. Grodstein, F., et al. (Nurses Health Study): N. Engl. J. Med. 1996, 335, 453.
2. AMB 1996, 30, 45.
3. Grodstein, F., et al. (Nurses Health Study); N. EngI. J. Med. 1997, 336, 1769.
4. Col, N.F., et al.: JAMA 1997, 227, 1140.
5. Darling, G.M., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 337, 595.
6. Koh, K.K., et al.: N. EngI. J. Med. 1997, 336, 683 und AMB 1997, 31, 63a.
7. Lee, W.S., et al.: Nature Medicine 1997, 3, 1005.

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Eine Arbeitsgruppe unter Beteiligung des National Heart, Lung, and Blood Institute in Bethesda, USA, untersuchte nun den Einfluß der Hormonsubstitution auf das Gerinnungssystem, speziell auf die endogene Fibrinolyse (Koh, K.K., et al.: N. Engl. J. Med. 1997, 336, 683). Die Plasmakonzentration des Plasminogen-Aktivator-lnhibitors Typ 1 (PAI-1 ), einem entscheidenden Hemmstoff der Fibrinolyse, ist bei Frauen in der Menopause erhöht. Das erklärt möglicherweise, warum diese Frauen ein erhöhtes Thromboembolierisiko haben. Der Effekt der Hormonsubstitution auf die Konzentration von PAI-1 sowie auf die Konzentration eines Fibrinspaltproduktes, das die Aktivität der Fibrinolyse erkennen läßt, wurde in einer doppeltblinden, randomisierten Studie untersucht. 30 Frauen erhielten 0,625 mg konjugierte Östrogene/d oral und 20 Frauen 0,1 mg Estradiol transdermal einen Monat mit und einen Monat ohne zusätzliches Medroxyprogesteronazetat (2,5 mg).

Es ergab sich, daß die konjugierten Östrogene sowohl allein als auch in Kombination mit Medroxyprogesteronazetat die erhöhten Konzentrationen von PAI-1 senkten. Als Zeichen, daß sich dadurch die endogene Fibrinolyse verstärkte, stieg die Konzentration der Fibrinspaltprodukte an. Der Effekt war am deutlichsten, wenn PAI-1 vor der Therapie besonders hoch war, und er war fast nicht nachweisbar bei niedrigen Ausgangskonzentrationen des lnhibitors. Die transdermale Applikation von Estradiol verursachte keine signifikante Veränderung von PAI-1.

Fazit: Fibrinolytische Effekte erklären möglicherweise z.T. den protektiven Effekt der Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen auf die lnzidenz des Herzinfarkts. Die Patientinnen steigern ihre endogene Thrombolyse jedoch unterschiedlich stark. Daher ist es durchaus denkbar, daß bei einigen prokoagulatorische Effekte der Hormonsubstitution, die es auch gibt, überwiegen, die dann zur Thrombose führen können.

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